Netoz

Netosis [2] ( engelsk  NETosis fra engelsk  Neutrophil extracellular traps ) er en type programmeret celledød , der forekommer i neutrofiler . Det er ledsaget af udstødning af tråde fra døende neutrofiler, der hovedsageligt består af DNA . Gennem netose dræber neutrofiler ekstracellulære patogener , mens de minimerer skade på andre celler [3] .

Mekanisme

Under in vitro -betingelser udløses neutrofil netose af virkningen af ​​phorbolmyristatacetat , interleukin 8 (IL-8) og lipopolysaccharid . Samtidig frigiver neutrofiler granulat af proteiner og kromatin (for det meste består disse granuler af DNA), som danner fibriller (tråde) i det ekstracellulære rum, som vikler patogencellen ind [3] . Netose er ikke altid ledsaget af en neutrofils død: den såkaldte vitale netose er blevet beskrevet, hvor DNA pakkes ind i vesikler , der snøres fra cellekernen [4] . Mekanismen for suicidal netose, hvor neutrofilen dør, vil blive beskrevet nedenfor.

Den molekylære mekanisme til at udløse netose er ikke helt klar, men flere nøgleproteiner i denne proces er kendt. Netose menes at blive udløst af aktiveringen af ​​NADPH-oxidase , som begynder at producere reaktive oxygenarter . Under deres handling lanceres enzymet protein-arginine deiminase 4 (PAD4). PAD4 forårsager histoncitrullinering i neutrofilkernen, hvilket resulterer i dekompakt kromatin . Kernen omfatter myeloperoxidase og neutrofil elastase , som stimulerer yderligere dekomprimering af kromatin og i sidste ende fører til ødelæggelse af kernemembranen . Dekondenseret kromatin kommer ind i cytoplasmaet , hvor yderligere proteiner er knyttet til det, og danner de såkaldte ekstracellulære filamenter af neutrofiler ( eng.  Neutrophil extracellular traps, NETs ) [4] . Dannelsen af ​​NET'er reguleres af lipoxygenase- vejen. På nogle måder at udløse netose (for eksempel ved kontakt med en bakteriecelle ) , interagerer neutrophil-5-lipoxygenase med fosfolipider , og reaktionsprodukterne hæmmer dannelsen af ​​NET [5] . NET'er fjernes fra det ekstracellulære miljø af makrofager , som fagocytiserer og ødelægger dem [6] .

Ved selvmordsnetose er frigivelsen af ​​NET ledsaget af neutrofilers død gennem en mekanisme, der er forskellig fra apoptose og nekrose [7] . I tilfælde af suicidal netose, efter dannelsen af ​​ekstracellulære filamenter, ødelægges den neutrofile cellemembran , som et resultat af hvilken filamenterne er i det ekstracellulære rum. Selvmordsnetose kan udløses ved aktivering af Toll-lignende receptorer (TLR'er), Fc-receptorer og komplementreceptorer forskellige ligander såsom antistoffer eller phorbolmyristatacetat [4] [8] . Det menes, at når disse receptorer aktiveres, frigives calciumioner i sidste ende fra det endoplasmatiske retikulum , hvilket yderligere aktiverer NADPH-oxidase [8] . Processen med suicidal netose kan tage flere timer, selv når den udsættes for høje koncentrationer af phorbolmyritatacetat, mens vital netose opstår inden for få minutter [4] .

Vital netose udløses af lipopolysaccharid og andre antigener af bakteriel oprindelse, TLR4- aktiverede blodplader eller komplementproteiner sammen med TLR2- ligander [4] . Under vital netose opstår blebbing (strenging af vesikler) af kernen, som følge af, at der i cellen opstår vesikler fyldt med DNA, som de udskiller udad ved eksocytose uden at beskadige cellemembranen [4] . Sådanne vesikler dannes og skubber deres indhold ud i det ekstracellulære rum meget hurtigt, og neutrofilen dør ikke, selvom den forbliver uden DNA. Spørgsmålet om, hvorvidt en neutrofil uden DNA kan betragtes som levende, er kontroversielt. Efter vital netose kan neutrofiler fortsætte med at fagocytere og dræbe mikroorganismeceller [8] .

Struktur og egenskaber af NET'er

Scanningelektronmikroskopi med høj opløsning viste, at NET'er er sammensat af DNA-strenge forbundet med globulære proteindomæner på henholdsvis 15-17 nm og 25 nm i diameter . Strengene vikles sammen til tykkere fibre med en diameter på 50 nm [3] . Men under visse forhold kan NET danne store aggregater, der når hundredvis af nanometer i længde og bredde [9] .

Immunfluorescensanalyse viste, at NET'er indeholder proteiner fra azurofile granula (neutrofil elastase, cathepsin G og myeloperoxidase), specifikke granula ( lactoferrin ), tertiære granula ( gelatinase ) og cytoplasma. NET'er inkluderer dog ikke mange talrige cytoplasmatiske proteiner, såsom CD63 , actin og tubulin [3] [1] .

Den antimikrobielle effekt af NETs skyldes, at de indeholder proteiner med de tilsvarende egenskaber - neutrofil elastase og cathepsin G, derudover har de histoner, der indgår i NET, en høj affinitet for DNA [10] . NET'er giver en øget lokal koncentration af molekyler med antimikrobielle egenskaber og immobiliserer patogene celler. Derudover danner NET en fysisk barriere, der forhindrer spredning af patogene celler. NET'er virker ikke kun på bakterieceller, men også på patogene svampe såsom gæren Candida albicans . Netose er forårsaget af både individuelle gærceller og Candida albicans hyfer [11] . Der er en rapport om, at NET'er kan interagere med malariaparasitten Plasmodium falciparum [12] .

Selvom det oprindeligt blev antaget, at NET'er udfører deres funktioner direkte i fokus for en bakteriel eller svampeinfektion , har det vist sig, at under sepsis kan NET'er dannes inde i blodkar (nemlig kapillærer i lungerne og sinusoider i leveren ) . Dannelsen af ​​NET inde i karrene er under stram kontrol af blodplader, som modtager signaler om en stærk infektion gennem TLR4-receptorer, binder sig til neutrofiler og aktiverer netose. Dannelsen af ​​NET'er udløst af blodplader sker meget hurtigt (inden for få minutter) og kan være resultatet af både suicidal og vital netose [13] . Bakterier, der cirkulerer i blodbanen, kan sætte sig fast i blodkar på NET [9] .

Negative effekter

Netose kan have en negativ effekt på kroppen, da frigivelsen af ​​histoner til det ekstracellulære miljø kan udløse udviklingen af ​​autoimmune sygdomme , såsom systemisk lupus erythematosus [14] . NET'er kan også være involveret i udviklingen af ​​inflammatoriske sygdomme; for eksempel er NET'er blevet identificeret i præeklampsi , en inflammatorisk lidelse  forbundet med graviditet , hvor neutrofiler aktiveres [15] . NET er fundet i tyktarmsslimhinden hos patienter med colitis ulcerosa [16] . NET'er er blevet forbundet med dannelsen af ​​antistoffer mod nuklear dobbeltstrenget DNA hos børn inficeret med Plasmodium falciparum [12] . NET'er påvises også hos cancerpatienter [17] . Prækliniske undersøgelser tyder på, at NET'er kan spille en rolle i udviklingen af ​​sygdomme som trombose , hjerteanfald [18] [19] [20] , organsvigt og metastaser [21] .

NET'er er involveret i patogenesen af ​​human immundefektvirus og simian immundefekt virus . NET'er fanger HIV -virioner og ødelægger dem [22] . I løbet af HIV-infektion øges dannelsen af ​​NET, men falder under virkningen af ​​antivirale lægemidler . Derudover kan NET overtage mange immunceller såsom CD4 + og CD8 + T-celler , B-celler og monocytter . Denne effekt er blevet observeret i tarme, lunger, lever og blodkar [23] . I 2020 offentliggjorde det medicinske konsortium NETwork en undersøgelse [24] der fastslår, at netose kan spille en vigtig rolle i dødelige tilfælde af sygdommen forårsaget af COVID-19 [25] .

Der er således nogle beviser for, at NET spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​infektionssygdomme, inflammatoriske og trombotiske sygdomme [26] [27] [28] .

Noter

1. ↑ 1 2 Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. Neutrofile ekstracellulære fælder indeholder calprotectin, et cytosolisk proteinkompleks involveret i værtsforsvar mod Candida albicans.  (engelsk)  // PLoS Patogener. - 2009. - Oktober ( bind 5 , nr. 10 ). - P. e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . — PMID 19876394 .
2. ↑ Pleskova S. N., Gorshkova E. N., Boryakov A. V., Kryukov R. N. Morfologiske træk ved hurtig og klassisk netose  // Tsitol. - 2019. - T. 81 , nr. 9 . - S. 704-712 . - doi : 10.1134/S0041377119090098 .
3. ↑ 1 2 3 4 Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. Neutrofile ekstracellulære fælder dræber bakterier.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2004. - Bd. 303, nr. 5663 . - S. 1532-1535. - doi : 10.1126/science.1092385 . — PMID 15001782 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Jorch SK , Kubes P. En ny rolle for neutrofile ekstracellulære fælder ved ikke-infektiøs sygdom.  (engelsk)  // Nature Medicine. - 2017. - 7. marts ( bind 23 , nr. 3 ). - S. 279-287 . - doi : 10.1038/nm.4294 . — PMID 28267716 .
5. ↑ Clark SR , Guy CJ , Scurr MJ , Taylor PR , Kift-Morgan AP , Hammond VJ , Thomas CP , Coles B. , Roberts GW , Eberl M. , Jones SA , Topley N. , Kotecha S. , O'Donnell VB Esterificerede eicosanoider genereres akut af 5-lipoxygenase i primære humane neutrofiler og i human og murin infektion.  (engelsk)  // Blood. - 2011. - 10. februar ( bind 117 , nr. 6 ). - S. 2033-2043 . - doi : 10.1182/blood-2010-04-278887 . — PMID 21177434 .
6. ↑ Farrera C. , Fadeel B. Makrofagerrydning af neutrofile ekstracellulære fælder er en tavs proces.  (engelsk)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2013. - 1. september ( bd. 191 , nr. 5 ). - P. 2647-2656 . - doi : 10.4049/jimmunol.1300436 . — PMID 23904163 .
7. ↑ Fuchs TA , Abed U. , Goosmann C. , Hurwitz R. , Schulze I. , Wahn V. , Weinrauch Y. , Brinkmann V. , Zychlinsky A. Nyt celledødsprogram fører til neutrofile ekstracellulære fælder.  (engelsk)  // The Journal Of Cell Biology. - 2007. - 15. januar ( bind 176 , nr. 2 ). - S. 231-241 . - doi : 10.1083/jcb.200606027 . — PMID 17210947 .
8. ↑ 1 2 3 Yang H. , Biermann MH , Brauner JM , Liu Y. , Zhao Y. , Herrmann M. Ny indsigt i neutrofile ekstracellulære fælder: dannelsesmekanismer og rolle i inflammation.  (engelsk)  // Frontiers In Immunology. - 2016. - Bd. 7 . - S. 302-302 . - doi : 10.3389/fimmu.2016.00302 . — PMID 27570525 .
9. ↑ 1 2 Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney R. , Doig CJ , Green FH , Kubes P. Blodplade TLR4 aktiverer neutrofile ekstracellulære fælder for at fange bakterier i septisk blod.  (engelsk)  // Nature Medicine. - 2007. - April ( bind 13 , nr. 4 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1038/nm1565 . — PMID 17384648 .
10. ↑ Thomas MP , Whangbo J. , McCrossan G. , Deutsch AJ , Martinod K. , Walch M. , Lieberman J. Leukocytproteasebinding til nukleinsyrer fremmer nuklear lokalisering og spaltning af nukleinsyrebindende proteiner.  (engelsk)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2014. - 1. juni ( bd. 192 , nr. 11 ). - P. 5390-5397 . - doi : 10.4049/jimmunol.1303296 . — PMID 24771851 .
11. ↑ Urban CF , Reichard U. , Brinkmann V. , Zychlinsky A. Neutrofile ekstracellulære fælder fanger og dræber Candida albicans gær- og hyfeformer.  (engelsk)  // Cellulær mikrobiologi. - 2006. - April ( bind 8 , nr. 4 ). - s. 668-676 . - doi : 10.1111/j.1462-5822.2005.00659.x . — PMID 16548892 .
12. ↑ 1 2 Baker VS , Imade GE , Molta NB , Tawde P. , Pam SD , ​​Obadofin MO , Sagay SA , Egah DZ , Iya D. , Afolabi BB , Baker M. , Ford K. , Ford R. , Roux KH , Keller TC 3rd. Cytokin-associerede neutrofile ekstracellulære fælder og antinukleære antistoffer i Plasmodium falciparum inficerede børn under seks år.  (engelsk)  // Malaria Journal. - 2008. - 29. februar ( bind 7 ). - S. 41-41 . - doi : 10.1186/1475-2875-7-41 . — PMID 18312656 .
13. ↑ Caudrillier A. , ​​Kessenbrock K. , Gilliss BM , Nguyen JX , Marques MB , Monestier M. , Toy P. , Werb Z. , Looney MR Blodplader inducerer neutrofile ekstracellulære fælder ved transfusionsrelateret akut lungeskade.  (engelsk)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2012. - Juli ( bd. 122 , nr. 7 ). - P. 2661-2671 . - doi : 10.1172/JCI61303 . — PMID 22684106 .
14. ↑ Hakkim A. , Fürnrohr BG , Amann K. , Laube B. , Abed UA , Brinkmann V. , Herrmann M. , Voll RE , Zychlinsky A. Nedbrydning af neutrofil ekstracellulær fældenedbrydning er forbundet med lupus nefritis.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2010. - 25. maj ( bind 107 , nr. 21 ). - P. 9813-9818 . - doi : 10.1073/pnas.0909927107 . — PMID 20439745 .
15. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Gebhardt S. , Hahn S. Induktion af neutrofile ekstracellulære DNA-gitre af placentale mikropartikler og IL-8 og deres tilstedeværelse i præeklampsi.  (engelsk)  // Human Immunology. - 2005. - November ( bind 66 , nr. 11 ). - S. 1146-1154 . - doi : 10.1016/j.humimm.2005.11.003 . — PMID 16571415 .
16. ↑ Bennike TB , Carlsen TG , Ellingsen T. , Bonderup OK , Glerup H. , Bøgsted M. , Christiansen G. , Birkelund S. , Stensballe A. , Andersen V. Neutrophil Extracellular Traps in Ulcerative Colitis: A Proteome Analysis of Intestinal Biopsies .  (engelsk)  // Inflammatoriske tarmsygdomme. - 2015. - September ( bind 21 , nr. 9 ). - S. 2052-2067 . - doi : 10.1097/MIB.00000000000000460 . — PMID 25993694 .
17. ↑ Rayes RF , Mouhanna JG , Nicolau I. , Bourdeau F. , Giannias B. , Rousseau S. , Quail D. , Walsh L. , Sangwan V. , Bertos N. , Cools-Lartigue J. , Ferri LE , Spicer JD Primære tumorer inducerer neutrofile ekstracellulære fælder med målrettede metastasefremmende effekter.  (engelsk)  // JCI Insight. - 2019. - 25. juli ( bind 5 ). - doi : 10.1172/jci.insight.128008 . — PMID 31343990 .
18. ↑ Laridan E. , Denorme F. , Desender L. , François O. , Andersson T. , Deckmyn H. , Vanhoorelbeke K. , De Meyer SF Neutrofile ekstracellulære fælder i iskæmiske slagtilfælde-tromber.  (engelsk)  // Annals Of Neurology. - 2017. - August ( bind 82 , nr. 2 ). - S. 223-232 . doi : 10.1002 / ana.24993 . — PMID 28696508 .
19. ↑ Ducroux C. , Di Meglio L. , Loyau S. , Delbosc S. , Boisseau W. , Deschildre C. , Ben Maacha M. , Blanc R. , Redjem H. , Ciccio G. , Smajda S. , Fahed R. , Michel JB , Piotin M. , Salomon L. , Mazighi M. , Ho-Tin-Noe B. , Desilles JP Thrombus Neutrophil Extracellular Traps Indhold hæmmer tPA-induceret trombolyse ved akut iskæmisk slagtilfælde.  (engelsk)  // Stroke. - 2018. - Marts ( bd. 49 , nr. 3 ). - s. 754-757 . - doi : 10.1161/STROKEAHA.117.019896 . — PMID 29438080 .
20. ↑ Vallés J. , Lago A. , Santos MT , Latorre AM , Tembl JI , Salom JB , Nieves C. , Moscardó A. Neutrofile ekstracellulære fælder øges hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde: prognostisk betydning.  (engelsk)  // Trombose og hæmostase. - 2017. - 5. oktober ( bind 117 , nr. 10 ). - S. 1919-1929 . - doi : 10.1160/TH17-02-0130 . — PMID 28837206 .
21. ↑ Cedervall J. , Zhang Y. , Olsson A.K. Tumor-induceret NETosis som en risikofaktor for metastase og organsvigt.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2016. - 1. august ( bind 76 , nr. 15 ). - P. 4311-4315 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-15-3051 . — PMID 27402078 .
22. ↑ Saitoh T. , Komano J. , Saitoh Y. , Misawa T. , Takahama M. , Kozaki T. , Uehata T. , Iwasaki H. , Omori H. , Yamaoka S. , Yamamoto N. , Akira S. Neutrophil extracellular fælder medierer et værtsforsvarsrespons på human immundefektvirus-1.  (engelsk)  // Cell Host & Microbe. - 2012. - 19. juli ( bind 12 , nr. 1 ). - S. 109-116 . - doi : 10.1016/j.chom.2012.05.015 . — PMID 22817992 .
23. ↑ Sivanandham R. , Brocca-Cofano E. , Krampe N. , Falwell E. , Venkatraman SMK , Ribeiro RM , Apetrei C. , Pandrea I. Neutrofil ekstracellulær fældeproduktion bidrager til patogenese i SIV-inficerede ikke-menneskelige primater.  (engelsk)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2018. - 1. november ( bind 128 , nr. 11 ). - P. 5178-5183 . doi : 10.1172 / JCI99420 . — PMID 30204591 .
24. ↑ Barnes Betsy J. , Adrover Jose M. , Baxter-Stoltzfus Amelia , Borczuk Alain , Cools-Lartigue Jonathan , Crawford James M. , Daßler-Plenker Juliane , Guerci Philippe , Huynh Caroline , Knight Jason S. , Looneyimo Mark R. , McAllister Florencia , Rayes Roni , Renaud Stephane , Rousseau Simon , Salvatore Steven , Schwartz Robert E. , Spicer Jonathan D. , Yost Christian C. , Weber Andrew , Zuo Yu , Egeblad Mikala. Målretning af potentielle drivkræfter bag COVID-19: Neutrofile ekstracellulære fælder  (engelsk)  // Journal of Experimental Medicine. - 2020. - 16. april ( bind 217 , nr. 6 ). — ISSN 0022-1007 . - doi : 10.1084/jem.20200652 .
25. ↑ Overaktive immunceller kan være årsagen til døden fra COVID-19 . indicator.ru. Hentet 18. april 2020. Arkiveret fra originalen 12. august 2020. (Russisk)
26. ↑ Fuchs T.A. , Brill A. , Duerschmied D. , Schatzberg D. , Monestier M. , Myers Jr. DD , Wrobleski SK , Wakefield TW , Hartwig JH , Wagner DD Ekstracellulære DNA-fælder fremmer trombose.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2010. - 7. september ( bind 107 , nr. 36 ). - P. 15880-15885 . - doi : 10.1073/pnas.1005743107 . — PMID 20798043 .
27. ↑ Brill A. , Fuchs TA , Savchenko AS , Thomas GM , Martinod K. , De Meyer SF , Bhandari AA , Wagner DD Neutrofile ekstracellulære fælder fremmer dyb venetrombose hos mus.  (engelsk)  // Journal Of Thrombosis And Haemostasis : JTH. - 2012. - Januar ( bind 10 , nr. 1 ). - S. 136-144 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x . — PMID 22044575 .
28. ↑ Borissoff JI , ten Cate H. Fra frigivelse af neutrofile ekstracellulære fælder til trombose: en overskydende værtsforsvarsmekanisme?  (engelsk)  // Journal Of Thrombosis And Haemostasis : JTH. - 2011. - September ( bind 9 , nr. 9 ). - S. 1791-1794 . - doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04425.x . — PMID 21718435 .