Beta-amyloider ( engelsk amyloid beta , Aβ) er fællesnavnet for adskillige peptider bestående af omkring 40 aminosyrerester og dannet af et transmembranprotein - forløberen for beta-amyloid . De vigtigste varianter er peptidet med 40 aminosyrerester (Aβ40) og peptidet med 42 aminosyrerester (Aβ42) [1] . Deres rolle i normal fysiologi forbliver ukendt, men det er blevet foreslået, at de kan være involveret i antibakterielle og antifungale forsvar [2] . Aβ40-peptidet har ikke patogene egenskaber, men Aβ42-peptidet betragtes som en af hovedfaktorerne, der fremkalder Alzheimers sygdom og kaldes ofte blot beta-amyloid uden at specificere længden af aminosyrekæden. I hjernen på en Alzheimers patient kan dette peptid danne såkaldte amyloide plaques, som består af ophobninger af peptidet foldet til en beta-fold . Aβ42-peptidet kan også danne oligomerer , der udløser kædereaktioner af amyloid plaque og tau -dannelse via prionmekanismen [3] .
I kroppen dannes beta-amyloider ud fra forstadiet til beta-amyloid ( engelsk amyloid precursor protein , APP), et transmembrant glycoprotein med ukendte funktioner, fra 695 til 770 aminosyrerester i længden. APP- proteolyse med frigivelse af beta-amyloid udføres sekventielt af beta-sekretase og gamma-sekretase [4] . Beta-sekretase ( β - site amyloid precursor protein spaltende enzym 1 , BACE1) skærer kæden af APP aminosyrerester nær plasmamembranen indefra. Gamma-sekretase skærer APP-kæden i den transmembrane region med betydelig variabilitet på stedet for bruddet, hvilket resulterer i en hel familie af peptider med en kædelængde på 30 til 51 enheder [5] . De frigivne peptider trænger ind i blodplasmaet , cerebrospinalvæsken eller andre interstitielle væsker. I cerebrospinalvæsken hos mennesker uden Alzheimers sygdom estimeres forholdet mellem større beta-amyloider til at være cirka 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 og 10 % Aβ42 [6] . Funktionerne af de fleste af disse peptider forbliver ukendte. Det bedst undersøgte peptid er Aβ42, som betragtes som en af de vigtigste patogene faktorer i udviklingen af Alzheimers sygdom. Dens aminosyresekvens er som følger [7] :
( N-terminal ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-terminal )
Beta-amyloider nedbrydes af nogle endopeptidaser . I hjernen spilles den vigtigste rolle i at opretholde balancen af amyloid-beta af neprilysin , en zinkafhængig metalloendopeptidase , som i en sund krop ødelægger beta-amyloidmonomerer og -oligomerer og kompenserer for deres dannelse fra APP. Det er dog ikke i stand til at ødelægge amyloide plaques [8] .
Alzheimers sygdom er en af de mest almindelige neurodegenerative sygdomme hos ældre. I øjeblikket findes der ingen medicin, der kan bremse udviklingen af sygdommen, ligesom der ikke er fuldstændig forståelse for årsagerne til sygdommen. Inden for rammerne af den mest almindelige amyloidhypotese menes det, at Aβ42-peptidet spiller en vigtig rolle i at udløse irreversible ændringer i patientens hjerne. Denne form er i stand til at danne oligomerer og uopløselige ophobninger af et betydeligt antal monopeptider i beta-fold strukturen, som kaldes amyloid plaques. I den oprindelige version af amyloidhypotesen, foreslået i begyndelsen af 1990'erne af Hardy og Higgins, blev det antaget, at amyloide plaques forårsager patologiske ændringer i patientens hjerne, som viser sig i dannelsen af neurofibrillære sammenfiltringer , nedsat synaptisk transmission , neuronal død og resulterende demens [9] .
Ifølge moderne koncepter udløser Aβ42 et komplekst sæt af processer på biokemiske og cellulære niveauer, som i sidste ende fører til neurodegenerative ændringer i hjernen [10] . Oligomerer af beta-amyloid, der er placeret uden for cellerne, binder sig til det allosteriske segment af α 2A type adrenoreceptorer og modulerer aktiviteten af receptoren. Receptoren overaktiverer signalvejen, der involverer glykogensyntasekinase ( GSK3β ), som et resultat af hvilket phosphoryleret tau-protein, forløberen for patologisk tau-protein, begynder at akkumulere inde i neuroner. Samtidig er små koncentrationer af beta-amyloider tilstrækkelige til at aktivere receptoren, og derfor viser lægemidler, der sigter mod at bekæmpe beta-amyloider, sig at være ineffektive. Hæmning af GSK3β-signalvejen resulterede i en markant forbedring i kognitiv funktion hos mus [11] .
I 2015 fandt undersøgelser foretaget af britiske læger, at der er risiko for infektion med amyloid beta iatrogent , det vil sige under medicinske procedurer såsom operation eller injektioner . Ved obduktion blev der fundet beta-amyloid plaques i hjernevævet hos patienter, der døde af Creutzfeldt-Jakobs sygdom . Alderen og den genetiske profil af nogle af disse patienter udelukkede den spontane udvikling af beta-amyloid patologier, så forskerne med en høj grad af sandsynlighed nævnte injektioner af væksthormon afledt af hypofysen hos afdøde mennesker som årsagen til amyloidsygdommen . Disse injektioner blev primært givet for at korrigere væksthæmning hos børn mellem 1958 og 1985, indtil risikoen for at pådrage sig prionsygdomme blev fastslået .
I 2018 blev resultaterne af undersøgelser offentliggjort, der bekræfter muligheden for at pådrage sig Creutzfeldt-Jakobs sygdom, når mus injiceres med humant væksthormon "kontamineret" med beta-amyloid. I den eksperimentelle gruppe af genetisk modificerede mus, hvor forløberen for den humane variant af beta-amyloid blev syntetiseret, blev der dannet plaques i hjernens strukturer, mens dette ikke blev observeret i kontrolgruppen [12] .
Såfremt risikoen for at pådrage sig Alzheimers sygdom gennem medicinske procedurer vurderes at være betydelig, vil det medføre store og potentielt ekstremt omkostningskrævende ændringer af reglerne for dekontaminering af medicinske instrumenter. Beta-amyloider har en tendens til at "klæbe" til metalinstrumenter, og deres pålidelige desinfektion fra prioner vil kræve meget strengere betingelser end fra bakterier og vira [13] .
Ifølge dyreforsøg kan beta-amyloider fungere som en antiviral [14] , antifungal og antibakteriel [15] hjerneforsvarsmekanisme. Når mus inficeres med herpesvirus , begynder nerveceller aktivt at producere beta-amyloider, der binder virussen, hvilket forårsager dannelsen af amyloide plaques, men forhindrer udviklingen af encephalitis [14] .
Opløselige beta-amyloidniveauer stiger i kroppen under vågenhed og falder under søvn . Undersøgelser i mus har vist, at søvnmangel accelererer akkumuleringen af beta-amyloid i mus mutant for beta-amyloid precursor (APP) genet , og akkumuleringen af beta-amyloid i sådanne mus forstyrrer søvnen [16] . Forstyrrelse af søvnrytmen og vågenhed med alderen, hvilket fører til en stigning i koncentrationen af beta-amyloid, korrelerer med en forringelse af søvnkvaliteten og kan være en af de mekanismer, der påvirker hukommelsessvækkelse ved aldring og Alzheimers sygdom [17] .
For at reducere niveauet af Aβ42 er der en søgning i gang efter lægemidler, der forhindrer dets dannelse i hjernen eller fjerner allerede dannede plaques i vævene. Disse undersøgelser udføres på tre hovedområder: hvordan man forhindrer dannelsen af Aβ42, hvordan man fjerner allerede akkumulerede plaques af Aβ42, og hvordan man forhindrer Aβ42-oligomerisering. I 1995 lykkedes det forskerne at udvikle en linje af transgene mus med et mutant humant APP-gen, i hvis hjerne der akkumulerede amyloide plaques [18] . Disse mus klarede sig dårligere på opgaver, der krævede memorering af information, og de blev en model til at studere virkningerne af lovende anti-amyloid-lægemidler. Indtil videre har ingen lægemidler, der er testet i mus, vist sig at være effektive hos mennesker. En mulig årsag til den manglende overførsel af resultater fra museundersøgelser til mennesker kan være forskellen i neurokemi og patofysiologi mellem mus og humane neuroner. I 2014 lykkedes det en gruppe forskere ledet af Tanzi Rudolph og Kim Doo-yong at skabe en tredimensionel kultur af menneskelige celler in vitro , hvor neurodegenerative forandringer forbundet med beta-amyloider, såvel som taupatier , reproduceres med en accelereret tempo [19] . Denne præstation anses for at være en af de mest lovende med hensyn til den hurtige udvikling og afprøvning af lægemidler, der kan forhindre udviklingen af Alzheimers sygdom hos mennesker, og dens forfatter blev inkluderet på Time 100 -listen over de 100 mest indflydelsesrige mennesker i 2015 [20 ] .
Lægemiddeludviklingsstrategier rettet mod at forhindre akkumulering af amyloid plaques i Alzheimers sygdom omfatter reduktion af koncentrationen af amyloidogene proteiner ved at hæmme eller modulere sekretaser , især BACE1 , proteolyse af Aβ af neprilysin eller katalytiske antistoffer og fjerne amyloider ved immunisering [21] .