| Cyclooxygenase-1 | |
|---|---|
| Krystallografisk struktur af enzymet i kompleks med flurbiprofen . [en] | |
| Notation | |
| Symboler | COX-1, ( eng. COX-1 ) |
| Entrez Gene | 5742 |
| OMIM | 176805 |
| FBF | 1CQE |
| RefSeq | NM_080591 |
| UniProt | P23219 |
| Andre data | |
| Kode KF | 1.14.99.1 |
| Locus | 9. ch. , 9q32 -q33,3 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
Cyclooxygenaser , COX ( engelsk cyclooxygenases , COX ) er en gruppe enzymer involveret i syntesen af prostanoider , såsom prostaglandiner , prostacycliner og thromboxaner . Farmakologisk hæmning af cyclooxygenaser reducerer symptomerne på inflammation og smerte, eksempler på sådanne hæmmere er aspirin og ibuprofen . Nogle gange bruges udtrykkene "prostaglandinsyntase", "prostaglandinsynthetase" til at henvise til cyclooxygenaser.
I en detaljeret undersøgelse af COX blev det fundet, at disse enzymer findes i forskellige væv, udviser et andet spektrum af følsomhed over for aspirinlignende lægemidler, hvilket gjorde det muligt at foretage en antagelse om eksistensen af enzymisoformer. To gener, der koder for COX, er blevet beskrevet hos mennesker: COX-1 og COX-2. Alternativ splejsning af det første genprodukt genererer to former af enzymet.
Cyclooxygenaser katalyserer omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandin H2 (PGH 2 , forløberen for andre prostaglandiner, prostacyclin og thromboxan A2).
Enzymet indeholder to aktive steder:
Der er også enzymet lipoxygenase , som styrer syntesen af arachidonsyre langs leukotrien-vejen. Lipoxygenase spiller en stor rolle i tilblivelsen af uønskede symptomer observeret med inhibering af cyclooxygenase.
COX-1 er konstitutiv , det vil sige, at den virker næsten konstant og udfører fysiologisk vigtige funktioner. COX-1 hæmmes af ikke-selektive NSAID'er , og dette giver anledning til mange bivirkninger: bronkospasme , ulcerogenese , øresmerter, væskeophobning i kroppen.
Ovenstående bivirkninger skyldes det faktum, at når cyclooxygenase-1 hæmmes, er der for det første en ledig overvægt af leukotriener , og for det andet en stigning i syntesen af leukotriener (leukotriener C4, D4, E4 er et langsomt reagerende stof af anafylaksi, MRSA, der forårsager bronkospasme; prostaglandiner spiller en beskyttende rolle i maveslimhinden, derfor giver et fald i deres syntese anledning til ulcerogenese).
Den ledige overvægt af leukotriener skyldes det faktum, at leukotriener på baggrund af en reduceret syntese af prostaglandiner bliver de fremherskende stoffer. En stigning i syntesen af leukotriener skyldes, at når cyclooxygenase blokeres, bliver en uændret mængde arachidonsyre næsten fuldstændig brugt på syntesen af leukotriener (mens arachidonsyre i [2] er jævnt fordelt mellem syntesen af prostaglandiner og leukotriener).
Manglen på prostaglandiner i nyrevævet, observeret når COX-1 er blokeret, forstyrrer lokale autoregulatoriske mekanismer.
COX-2 er inducerbar , det vil sige, at den begynder at fungere i visse situationer, for eksempel under betændelse. COX-2 udtrykkes af makrofager , synoviocytter, fibroblaster, glatte vaskulære muskler, chondrocytter og endotelceller efter at være blevet induceret af cytokiner eller vækstfaktorer. Sandsynligvis kan prostaglandiner dannet under påvirkning af COX-2 direkte eller indirekte øge produktionen af selve enzymet gennem en positiv feedback-mekanisme. En lignende sammenhæng er blevet fundet i nethinden i en rottemodel af concanavalin -induceret inflammation [3] .
Hæmning af COX-2 betragtes som en af hovedmekanismerne for den antiinflammatoriske aktivitet af NSAID'er , da selektiv hæmning af denne cyclooxygenase kan minimere mange af de bivirkninger, der observeres ved hæmning af cyclooxygenase 1.
COX 1 og COX 2 har næsten samme molekylvægt - henholdsvis 70 og 72 kDa, aminosyresekvenserne matcher med næsten 65 %, og de katalytiske steder er også næsten fuldstændig identiske. En vigtig forskel fra et farmakologisk synspunkt er, at COX 1 i position 523 indeholder en mere hydrofob aminosyre - isoleucin (COX 2 i en lignende position indeholder valin ).
Som andre enzymer fra COX-gruppen er COX-3 også involveret i syntesen af prostaglandiner og spiller en rolle i udviklingen af smerter og feber, men i modsætning til COX-1 og COX-2 er COX-3 ikke involveret i udviklingen af betændelse. COX-3-aktivitet hæmmes af paracetamol , som har ringe effekt på COX-1 og COX-2. [fire]
Sandt nok er det værd at bemærke, at COX-3 blev fundet i forsøgsdyrs væv, og eksistensen af denne COX isoform i menneskekroppen kræver bevis såvel som yderligere undersøgelse og bevis for virkningsmekanismen af paracetamol forbundet med hæmning af COX-3 .
Nogle forfattere henviser COX-3 til COX-1 og kalder det COX-1b eller en variant af COX-1 - COX-1v. [5]
Små molekyle cyclooxygenase -hæmmere er meget udbredt som anti-inflammatoriske lægemidler .
Der er også fundet naturlige inhibitorer: den kulinariske svamp Curly Grifola (Maitaca) er i stand til delvist at hæmme enzymets funktion. [6] [7] Nogle forfattere mener, at flavonoider , især dihydroquercetin , har denne evne. [otte]