Cellulær aldring er et fænomen, der almindeligvis er forbundet med tab af cellens evne til at dele sig ( Hayflick-grænsen ). Denne proces kaldes også replikativ aldring. I den russisksprogede litteratur forstås udtrykket cellulær aldring også som et fald i cellernes funktionelle aktivitet, efterhånden som deres alder stiger.
Celler, der vokser i kultur, kan kun dele sig et vist antal gange, hvorefter de går ind i alderdomsstadiet. Sådanne celler er karakteriseret ved et fald i intensiteten af energiudveksling, en opbremsning i syntesen af RNA og proteiner , et fald i effektiviteten af DNA-reparation og akkumulering af mutationer . Ofte er der en ubalance i cellulær regulering. Tegn på cellulær aldring er akkumulering af et specifikt glycolipoprotein lipofuscin og aktivering af beta-galactosidase . Cellulær senescens er blevet belyst på celler af forskellige typer [1] .
Ældrende celler kan forblive levedygtige i lang tid. Ofte, efter at have stoppet deling og hæmning af cellecyklussen , oplever de ikke programmeret celledød . De ødelægges normalt af immunsystemets celler . Med alderen akkumulerer kroppen gamle celler, sandsynligvis på grund af en forringelse af immunsystemets ydeevne af dets funktioner.
Aldrende celler kan påvirke både naboceller og hele kroppen ved at frigive visse signalmolekyler. Denne indflydelse er forskelligartet, utilstrækkeligt undersøgt og generelt ret negativ [2] . Det ser ud til, at cellulær aldring er en af mekanismerne bag kroppens aldring.
Forkortelsen af telomerer , endestykkerne af DNA i enderne af kromosomerne , er en af hovedårsagerne til at begrænse antallet af celledeling og celleældning. Telomerernes funktion er at beskytte kromosomerne mod nedbrydning og "klæbe" dem til hinanden. Analyse af længden af telomere gentagelser viste, at somatiske celler taber fra 50 til 200 nukleotider ved hver celledeling [3] . Dette skyldes, at DNA-polymerase ikke er i stand til at replikere enderne af DNA-molekyler. I mangel af aktiv telomerase i celler, efter et vist antal delinger, opstår en stærk forkortelse af telomerer, og cellen holder op med at dele sig. Antallet af celledelinger, der har fundet sted indtil dette tidspunkt, kaldes Hayflick-grænsen . For de fleste menneskelige somatiske celler er denne grænse omkring halvtreds delingsfaser.
Selve ideen om at tælle faserne af deling og aldring på grund af underreplikation af DNA i enderne af kromosomerne (telomere regioner) tilhører den russiske videnskabsmand A. M. Olovnikov . Teorien blev fremsat i 1971 for at forklare Leonard Hayflicks eksperimentelle data og blev kaldt marginotomi .
Det menes, at afkortningen af kromosomer til en vis størrelse bestemmer processen med cellulær aldring, og længden af telomerer, ifølge disse ideer, kan tjene som et mål for celledelingspotentialet [4] .
Det skal bemærkes, at i celler fra patienter med Hutchinson-Gilford syndrom ( børnes progeria ) er Hayflick-grænsen betydeligt reduceret. Et lignende billede ses hos patienter med Werners syndrom (voksen progeria). I dette tilfælde lever patienter normalt op til 17-18 år, men begynder at ældes hurtigt efter at have krydset denne grænse. Telomerer hos sådanne patienter er af normal længde, men på grund af mutationer er deres DNA mere modtagelige for ødelæggelse end DNA fra en rask person.
Ifølge en anden model har unge celler stadig lange telomerer i heterochromatin -regionen . Efterhånden som telomerer forkortes, inkluderer heterochromatin-regionen mere og mere subtelomert DNA, hvor der måske er et bestemt suppressorgen, der undertrykker det cellulære ældningsprogram. Inaktivering af dette gen ved at inkludere det i heterochromatin-regionen fører til starten af ældningsprocessen [5] .
Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) kontrollerer celleproliferation og apoptose . Der er data om effekten af PI3K på reguleringen af cellulær aldring.
Age1 - genet af nematoden Caenorhabditis elegans er en pattedyrshomolog af den PI3K-katalytiske underenhed. Mutationer i Age1-genet øger ormens levetid markant [6] .
Hæmning af PI3K i dyrkede humane fibroblaster fører til hæmning af deres proliferation. Cellerne viser tegn, der er karakteristiske for aldrende celler: aktivering af beta-galactosidase , øget ekspression af collagenase -genet og undertrykkelse af ekspressionen af en specifik markør for prolifererende fibroblaster, EPC-1-genet ( tidlig populations fordoblingsniveau cDNA 1 ) [7 ] .
Efterhånden som celler bliver ældre, falder deres evne til at reagere på visse eksterne stimuli. Virkningen af vækstfaktorer , hormoner og andre stimulerende midler på gamle celler er meget lavere end på unge celler, der er i stand til aktiv deling. Toksiner , antibiotika , stråling og varmechok har derimod en stærkere effekt på dem.
Det er kendt, at cellekulturen af patienter, der lider af for tidlig aldringssyndrom, såsom progeria og Werners syndrom, giver en signifikant lavere respons på stimulering med insulin , serum og andre faktorer end cellerne hos raske mennesker [8] .
Cellernes receptorsystem ændres ikke væsentligt med aldring. Et fald i det cellulære respons på vækstfaktorer er således ikke forbundet med et fald i antallet af deres receptorer.
Med celleældning observeres en irreversibel blokering af cellecyklussen. Den nøjagtige mekanisme, der forhindrer cellen i at gå ind i S-fasen, er stadig ukendt. Det bemærkes dog, at der under proliferativ celleældning ikke er nogen ekspression af nogle gener, der sikrer strømmen af cellecyklussen. I senescerende celler undertrykkes ekspressionen af cycliner , Cdk2 [9] , insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1) [10] og nogle andre faktorer. Samtidig kan ingen eksogene faktorer, herunder IGF-1, bringe den "gamle" celle ud af tilstanden af manglende evne til at dele sig.
Der er en opfattelse af, at apoptose og overgangen af celler til hvilestadiet er en alternativ beskyttende reaktion på virkningen af skadelige midler og er nødvendige for at forhindre onkogen celletransformation . Hvis en beskadiget celle af en eller anden grund ikke gennemgår apoptose eller cellulær senescens, kan den blive ondartet [11] .
Sygdomme forbundet med alderdom falder i to brede kategorier. Den første gruppe består af sygdomme forbundet med tab af funktion, hovedsageligt degenerative sygdomme (for eksempel Alzheimers sygdom , Parkinsons sygdom , sarkopeni , makuladegeneration osv.). Den anden gruppe består af sygdomme forbundet med øget funktion ( prostata adenom , åreforkalkning og andre). Den mest berømte og dødelige af disse er kræft . Risikofaktoren for dannelsen af en ondartet tumor er påvirkningen af genetiske faktorer og miljøet, men den mest betydningsfulde af dem er faktoren moden alder . Sandsynligheden for tumordannelse stiger næsten eksponentielt efter 50 års alderen . For det første skyldes dette, at mutationer , der bidrager til onkogenese, akkumuleres med alderen. Bevis for dette er for eksempel, at hos mennesker med mutationer i gener, der forårsager kræft , sker tumordannelse i en tidlig alder. Også genetisk ustabilitet (destabilisering af kromosomer, søsterkromatidudveksling, aneuploidi , genmutationer og amplifikationer , klonal heterogenitet, neoplastisk transformation) kan påvirke onkogenese . For det andet skaber akkumuleringen af senescerende celler et miljø, der er gunstigt for tumordannelse. Det normale vævsmikromiljø kan hæmme muterede cancercellers evne til at formere sig og overleve, så tumorceller skal ofte være i stand til at modificere vævsmiljøet. Imidlertid kan selve vævsmikromiljøet være pro-kræftfremkaldende uanset tilstedeværelsen af kræftceller. Alder kan bidrage til forekomsten af denne tilstand . Den mekanisme, hvorved alder inducerer en tilstand, der befordrer onkogenese, er multifaktoriel og ikke fuldt ud forstået. En af disse faktorer er cellulær aldring. For eksempel forårsager skade eller stress, der udsætter en prolifererende celle for risikoen for malign transformation, cellulær alderdom, hvilket beskytter celler mod kræft . Dette skyldes arbejdet med p53 og p16INK4a/pRB, som er den mest betydningsfulde antitumormekanisme. Derfor kræver onkogenese genetisk (mutagen) eller epigenetisk inaktivering af denne effektive mekanisme [12] .
En tumor kan dannes både fra celler, der udtrykker telomerase (såsom stamceller ) og fra celler, der ikke gør det. I celler, der mangler telomerase , kan telomerafkortning inducere replikativ senescens, som er designet til at forhindre udvikling af kræft . Omvendt kan korte telomerer føre til en stigning i genetisk ustabilitet og følgelig til dannelsen af en tumor. Og i celler, der udtrykker telomerase , kan dets nedlukning forårsage genetisk ustabilitet [13] .
Imidlertid kan cellulær aldring også forårsage udvikling af kræft . I første omgang virker denne idé paradoksal, men den evolutionære teori om antagonistisk pleiotropi giver, at en biologisk proces kan være både gavnlig og skadelig afhængig af alder . De fleste dyr udvikler sig under forhold, der bugner af dødelig ydre fare ( rovdyr , infektioner , sult osv.). Under disse forhold er det aldrede individ en sjældenhed, og derfor er selektionen mod de processer, der i de senere stadier af livet bidrager til sygdommens opståen, svag. Det vil sige, at de undslipper indflydelsen fra processen med naturlig udvælgelse . Således kan den biologiske proces, der var nødvendig for udviklingen af udholdenhed i en ung organisme (for eksempel undertrykkelse af tumordannelse) være skadelig for en moden organisme (forårsage sygdomme i sen alder, herunder kræft ) [14] .