Aldol kondensation

Aldolkondensation ( aldol-crotonisk kondensation , aldolreaktion ) er en kemisk reaktion mellem to molekyler af et aldehyd eller keton i nærværelse af en syre eller base for at danne en aldol (β-hydroxyaldehyd eller β-hydroxyketon), og i nogle tilfælde, et dehydreringsprodukt af aldolen (α,β-umættet aldehyd eller keton) [1] .

Reaktionen blev opdaget uafhængigt af Charles Adolph Wurtz og Alexander Borodin i 1872, og i 1880 foreslog Schmidt en slags aldolkondensation - Claisen-Schmidt-reaktionen  - og udførte for første gang aldolkondensation under betingelser med basisk katalyse [ K 1] [2] [3] .

Aldolreaktionen er en af ​​de vigtigste metoder i organisk syntese . Metoder til den rettede ledning af denne reaktion, dens regioselektive og stereoselektive analoger, er blevet udviklet. Reaktionen er af stor værdi i syntesen af ​​naturlige forbindelser. Aldolkondensering forekommer også i biologiske systemer.

Nogle gange anvendes udtrykket aldolkondensation på en række reaktioner, der har en lignende mekanisme, men forskellige reaktanter og produkter ( Claisen , Knoevenagel , Döbner , Perkin , Stobbe og Reformatsky- reaktioner ) [2] .

Interagerende reagenser

For at gøre det lettere at beskrive reaktionerne, er de stoffer, der interagerer i aldolkondensationen, opdelt afhængigt af deres rolle. Et aldehyd eller keton, der reagerer med en carbonylgruppe, kaldes en carbonylkomponent , og et stof, der deltager i reaktionen med en α-methylengruppe og bliver til en enolat-ion eller enol under påvirkning af en katalysator , kaldes en methylenkomponent [ 4] . Det er klart, at et hvilket som helst aldehyd eller keton teoretisk kan være carbonylkomponenten, og kun en, der har mindst ét ​​a-hydrogenatom, kan være methylenkomponenten. For eksempel kan methylenkomponenten ikke være formaldehyd , benzaldehyd eller pivalaldehyd [5] .

Carbonyl komponenter

Carbonylkomponenter er forskellige i reaktivitet, som bestemmes af størrelsen af ​​den partielle positive ladning på carbonylgruppens carbonatom. I denne henseende observeres et fald i aktiviteten af ​​carbonylforbindelser i følgende serier: formaldehyd  - aldehyder  - ketoner [6] .

Formaldehyd overgår alle andre aldehyder i reaktivitet, derfor bruges det ofte som en carbonylkomponent i reaktioner med andre aldehyder uden frygt for, at sidstnævnte vil kondensere med sig selv. Hvis formaldehyd anvendes i overskud, stopper reaktionen ikke på stadiet med aldoldannelse, men fortsætter videre med deltagelse af andre a-hydrogenatomer i methylenkomponenten. Dette fænomen bruges i syntesen af ​​pentaerythritol , som er baseret på aldolreaktionen mellem formaldehyd og acetaldehyd [7] .

Methylenkomponenter

Som methylenkomponenter i reaktionen kan ikke kun carbonylforbindelser (aldehyder og ketoner) virke, men også alle andre med CH-surhed, det vil sige dem, fra hvis carbonatom en proton kan spaltes af med en base (f.eks. derivater) af carboxylsyrer ) [8] . Tilstedeværelsen af ​​acceptorgrupper i strukturen af ​​et aldehyd eller keton øger dets surhedsgrad og letter elimineringen af ​​en proton fra α-positionen [9] .

Hvis methylenkomponentens rolle spilles af en usymmetrisk keton, så kan elimineringen af ​​α-methylenprotonen ske fra to ulige α-stillinger, hvilket fører til dannelsen af ​​to forskellige kondensationsprodukter. Foretrukken er eliminering af en proton fra et mere substitueret carbonatom, da dette danner et mere stabilt enolat , hvor dobbeltbindingen indeholder flere substituenter (se Zaitsevs regel ) [10] . Der er imidlertid metoder til at opnå enolater med en mindre substitueret dobbeltbinding baseret på anvendelsen af ​​sterisk hindrede baser. I dette tilfælde bestemmes retningen af ​​enoliseringsreaktionen ikke af stabiliteten af ​​enolatet, men af ​​rumlige effekter .

Reagenskombinationer

Når man tager i betragtning, at to carbonylforbindelser deltager i aldolreaktionen, er der flere fundamentale kombinationer af reagenser, hvor reaktionen forløber på forskellig måde [11] .

• Hvis to molekyler af det samme aldehyd deltager i reaktionen, så forskydes ligevægten i en sådan reaktion kraftigt mod dannelsen af ​​produkter, og reaktionen kan bruges til at opnå de tilsvarende aldoler eller deres dehydrerede analoger, crotoner.

• Hvis to molekyler af samme keton indgår i reaktionen, så forskydes ligevægten tværtimod mod udgangsstofferne, det vil sige, at reaktionen forløber ufuldstændigt. Der er måder at flytte ligevægten mod produkter på: ofte kan dette opnås ved hjælp af en Soxhlet-ekstraktor [K 2] .

• Kondensation af to forskellige aldehyder (krydsaldolkondensation) bør i det generelle tilfælde føre til fire aldoler og under hensyntagen til mulig dehydrering og dannelsen af ​​α,β-umættede carbonylforbindelser til otte produkter. Af praktisk nytte er kun de reaktioner, hvor aldolkondensationen forløber selektivt med dannelsen af ​​et produkt. En sådan selektivitet observeres, når en af ​​forbindelserne kun spiller rollen som en nukleofil (methylenkomponent), og den anden kun spiller rollen som en elektrofil (carbonylkomponent). For eksempel kan aromatiske aldehyder eller formaldehyd ikke være methylenkomponenten, da de ikke indeholder protoner ved α-carbonatomet. Krydsaldolkondensation mellem aromatiske aldehyder og alifatiske carbonylforbindelser kaldes Claisen-Schmidt-reaktionen [4] .

• Kondensationer af to forskellige ketoner udføres sjældent på grund af ikke-selektivitet og deres relativt lave aktivitet (undtagelsen er de tilfælde, hvor enolatet er forberedt på forhånd).

• Kondensation mellem et aldehyd og en keton kan være mulig, især hvis aldehydet ikke indeholder α-hydrogenatomer. Selv hvis denne betingelse ikke er opfyldt, forløber reaktionen sædvanligvis med en vis selektivitet: Methylenkomponenten er overvejende en keton, og carbonylkomponenten er et aldehyd. For at øge regioselektiviteten af ​​sådanne reaktioner anvendes metoder baseret på den foreløbige fremstilling af enolater .

Mekanisme

Aldolkondensation kan udføres under betingelser med sur eller basisk katalyse (sidstnævnte bruges oftere) [12] .

Grundlæggende katalyse

Den basekatalyserede reaktion involverer tre trin [4] [13] [14] .

1. I det første trin fjernes en proton fra carbonylforbindelsens a-position, og der dannes en enolat-ion . Hvis en alkali anvendes som base, dannes enolatet i en lille koncentration (normalt 1-3%), da hydroxidionen OH - ikke er stærk nok til at deprotonere alle carbonylforbindelsens molekyler. Denne mængde er imidlertid tilstrækkelig til, at reaktionen kan fortsætte.
2. Dette efterfølges af det andet trin: tilføjelsen af ​​enolat-ionen til carbonylgruppen i et andet molekyle. Den negative ladning i enolatet er fordelt mellem oxygenatomet i carbonylgruppen og α-carbonatomet, hvor hovedparten af ​​elektrondensiteten er koncentreret om oxygenatomet. På trods af dette har carbonatomet en større nukleofil evne; derfor sker der på dette stadium dannelsen af ​​en carbon-carbon i stedet for en carbon-oxygenbinding [15] .
3. Til sidst, i det tredje trin, udtager aldolanionen en proton fra opløsningsmidlet, reaktionsproduktet dannes, og katalysatoren regenereres. Essensen af ​​hovedkatalysen er således aktiveringen af ​​methylenkomponenten ved at øge dens nukleofilicitet.

Ved en høj aldehydkoncentration er reaktionshastigheden begrænset af protonelimineringstrinnet, men efter fortynding opnår reaktionen den anden orden med hensyn til aldehyd. For de fleste reaktioner, der involverer ketoner, er det begrænsende trin trinnet med tilsætning af enolatet til carbonylforbindelsen [16] .

Syrekatalyse

Reaktionen kan også katalyseres af syrer. I dette tilfælde sker aktiveringen af ​​carbonylkomponenten ved protonering af dens carbonylgruppe [13] . Methylenkomponenten omdannes til enol, som har en nukleofil reaktivitet (selvom meget mindre end enolat-ionen) og tilsættes til den aktiverede carbonylkomponent i næste trin [17] . Hastigheden af ​​hele processen bestemmes af hastigheden af ​​det andet trin [4] .

Som regel er de mest almindelige produkter under sure forhold α,β-umættede forbindelser, da dehydreringen efter dannelsen af ​​aldolen forløber ret hurtigt [18] .

Alle stadier af aldolkondensation er i ligevægt (inklusive dehydreringsstadiet ), så dets produkter, når de behandles med alkali, kan opdeles igen til de originale reagenser. En sådan proces er kendt som en retroaldolreaktion [14] .

Reaktionsbetingelser

De klassiske betingelser for at udføre aldolkondensation omfatter behandling af en carbonylforbindelse med en alkali eller anden base i et vandigt eller vandigt-alkoholisk medium ved 0-5 °C. Under disse forhold dannes en aldol (forkortet til aldehyd og alkohol ) - β-hydroxyaldehyd. Under mere alvorlige forhold (for eksempel ved opvarmning) mister aldolen et vandmolekyle for at danne croton  , et α,β-umættet aldehyd. Når reaktionen udføres i et surt medium, er det vanskeligt at stoppe reaktionen på stadiet af aldoldannelse, og reaktionsproduktet er en α,β-umættet carbonylforbindelse [4] .

Katalysatorer

Mange aldolkondensationer er ikke særlig følsomme over for katalysatorkoncentration, og i de fleste tilfælde er en lille mængde base nok til at give et acceptabelt udbytte. Overskydende base fremmer retroaldolreaktion og dehydrering. Syrekatalyserede reaktioner er også ufølsomme over for syrekoncentration og fører generelt let til α,β-umættede produkter [19] .

Mange stoffer er blevet brugt som katalysatorer, men oftest anvendes kun en begrænset mængde. Hydroxider af alkali- og jordalkalimetaller har fundet den bredeste anvendelse. Natriumhydroxid bruges ofte , men kaliumhydroxid er lige så effektivt. Hvis aldehydet er alkalifølsomt, vælges calciumhydroxid eller bariumhydroxid som katalysator . I tilfælde, hvor natriumhydroxid er ineffektiv, anvendes alkalimetalalkoholater (oftest natriumethoxid i ethanol ). Salte af alkalimetaller og svage syrer ( natriumcarbonat , kaliumcarbonat ) har fundet et vist anvendelsesområde , hvilket gør det muligt at opretholde en konstant pH-værdi i reaktionsmediet. Også ionbytterharpikser , nogle Grignard-reagenser osv. bruges som katalysatorer [19]

Primære og sekundære aminer er værdifulde katalysatorer i kondensationsreaktionerne af alkalifølsomme aldehyder, såvel som carbonylforbindelser med et højt indhold af enolformen (f.eks. 1,3-diketoner). De mest effektive i denne forstand er pyrrolidin og piperidin . Tilsætning af eddikesyre til disse aminer accelererer kondensationen (nogle gange bruges acetaterne af disse aminer direkte) [19] .

Syrekatalysatorer er mindre almindeligt anvendt, fordi de giver lavere udbytter, og produktoprensningsproceduren er mere kompliceret. Ved kondensering af aldehyder med aldehyder dannes harpikser. Hovedkatalysatoren fra syrer er hydrogenchlorid , men med dets deltagelse kan β-halogencarbonylforbindelser opnås som produkter. Også brugt er svovlsyre , para - toluensulfonsyre , sjældnere salpetersyre , bortrifluorid , phosphoroxychlorid , eddikesyreanhydrid og andre syrer [20] .

Opløsningsmidler

Valget af opløsningsmiddel afhænger af reagensernes opløselighed. De mest almindelige er vand, ethanol og vand-alkohol-blandinger. Til reaktive aldehyder er heterogene blandinger velegnede (vandig natriumhydroxid- diethylether ). I tilfælde af stærke baser kræves aprotiske opløsningsmidler , og hydrogenchlorid bruges ofte uden opløsningsmiddel overhovedet [21] .

Temperatur og reaktionstid

Det bedste udbytte opnås ved 5-25°C. Reaktionshastigheden er sædvanligvis tilstrækkelig til at udføre reaktionen på 12 eller 24 timer. Hvis der opnås ustabile produkter i aldolkondensationen, sænkes temperaturen til 0-5 °C. Reaktioner katalyseret af syrer kræver også normalt en lavere temperatur [22] .

Forholdet mellem reagenser

Typisk anvendes støkiometriske mængder af de to carbonylforbindelser til at udføre reaktionen. En vigtig undtagelse er i reaktioner mellem reaktive aldehyder og ketoner, hvor et stort overskud af ketonen bruges til at forhindre aldehydet i at selvkondensere. Selvkondensering af aldehydet kan også undgås ved langsomt at tilsætte aldehydet til overskuddet af ketonen indeholdende katalysatoren [23] .

Et overskud af aldehyd kan være nyttigt, når ketonen ikke er tilstrækkelig aktiv i aldolreaktionen, og aldehydet ikke er i stand til at kondensere med sig selv (som f.eks. benzaldehyd) [23] .

Regioselektive aldolreaktioner

Krydsaldolkondensation (kondensering af to forskellige carbonylforbindelser) har et begrænset omfang. Dette skyldes en række årsager, først og fremmest med dannelsen af ​​flere forventede reaktionsprodukter, samt dannelsen af ​​biprodukter, selvkondensations- og polykondensationsprodukter. Også i tilfælde af anvendelse af usymmetriske ketoner involverer kondensationsreaktionen to isomere enolationer opnået ved deprotonering af alternative a-positioner, hvilket fører til en stigning i antallet af mulige produkter. Anvendelsen af ​​et protisk opløsningsmiddel begunstiger ikke dannelsen af ​​en aldol, men fører til dannelsen af ​​et α,β-umættet produkt. Desuden er reaktionen reversibel og kan ikke bringes til ende, hvis reaktionsproduktet er ustabilt. I denne henseende er der for nylig blevet udviklet metoder til at øge regioselektiviteten af ​​krydskondensation forbundet med anvendelsen af ​​lithium, bor, zink og andre enolater i et aprotisk medium. Essensen af ​​disse tilgange er den foreløbige kvantitative omdannelse af methylenkomponenten til enolatet efterfulgt af tilsætning af en anden carbonylforbindelse, der fungerer som en carbonylkomponent, til reaktionsblandingen [4] [24] .

Lithiumenolater

I denne tilgang bliver en af ​​reaktionsdeltagerne fuldstændigt omdannet til lithiumenolatet ved indvirkning af en stærk base (for eksempel lithiumdiisopropylamid LDA i tetrahydrofuran ) ved -78 °C og derefter det andet substrat, som er carbonylkomponenten , tilføjes. I dette tilfælde sker tilsætningen af ​​enolatet til carbonylgruppen hurtigere end overførslen af ​​en proton mellem komponenterne eller isomeriseringen af ​​enolatet, derfor dannes et produkt, der er specificeret i rækkefølgen af ​​blanding af reaktanterne. Ulempen ved lithiumenolater er deres høje basicitet, hvilket indsnævrer udvalget af anvendte substrater [4] [25] . Også denne tilgang anvendes sjældent til aldehyder, da selvkondensationsreaktionen for dem forløber for hurtigt, hvorfor det ikke er muligt at opnå et stabilt lithiumenolat [26] .

Silylenolater

den japanske kemiker Teruaki Mukayama silylenolater som et alternativ til lithiumenolater. I dens variant udføres aldolkondensation mellem silylenolatet som en enolækvivalent , og en Lewis-syre , såsom bortrifluorid eller titanium(IV)chlorid , tilsættes for at aktivere carbonylkomponenten . Silienolater er nemme at få og nemme at håndtere. Den vigtigste variable parameter i denne reaktion er Lewis-syrens beskaffenhed: ved at reagere med forskellige metalsalte styres reaktionens stereokemi [27] .

Mukayama-reaktionen i denne form er analog med den syrekatalyserede aldol-reaktion. Denne reaktion kan også udføres på en anden måde, analogt med den grundlæggende katalytiske aldolkondensation. I dette tilfælde katalyseres reaktionen af ​​fluoridionen F- ( normalt anvendes tetrabutylammoniumfluorid eller andre mere komplekse kilder til fluorid), og silienolaterne fungerer som ækvivalenter til enolationerne [28] .

Stereoselektive aldolreaktioner

I nogle tilfælde, når der opstår en aldolkondensation, skabes et nyt stereocenter i produktet, og der dannes derfor en blanding af to stereoisomerer . Denne situation observeres i de tilfælde, hvor enolater af methyl-substituerede ketoner reagerer med aldehyder (et par enantiomerer dannes ). I tilfælde af ethylketonenolater optræder to stereocentre i produktet på én gang, derfor er slutproduktet repræsenteret af to diastereomerer med anti- og syn -arrangement af substituenter, og hver af diastereomererne svarer til et par enantiomerer. For at opnå et enkelt, stereoisomerisk rent produkt, skal man således løse problemet med stereoselektivitet [29] .

Det skal bemærkes, at det er meget vanskeligt at differentiere enantiomerer, der tilhører den samme diastereomer, da overgangstilstandene, der fører til disse enantiomerer, også er enantiomere og derfor i et achiralt medium er de nøjagtigt ens i energi. For at differentiering bliver mulig, indføres normalt et chiralt fragment i strukturen af ​​reagenserne for at gøre overgangstilstandene diastereomere og ulige [3] .

Reaktioner af chirale aldehyder

Hvis aldehydet allerede indeholder et stereocenter med en kendt konfiguration , vil aldolkondensationen med dannelsen af ​​det andet stereocenter fortsætte med en eller anden diastereoselektivitet, det vil sige, at det nyoprettede stereocenter overvejende vil være repræsenteret af en overvejende konfiguration. Det stereokemiske resultat af en sådan transformation kan forudsiges og forklares ved hjælp af standardmodeller, der bruges i stereokemi til reaktioner af nukleofil addition til en carbonylgruppe (f.eks. Felkin-Ahn- modeller, modeller med chelation osv.) [30] .

Reaktioner med dannelsen af ​​to stereocentre

For at forudsige det stereokemiske resultat af reaktionen af ​​et achiralt enolat med et achiraldehyd, hvori to stereocentre dannes, bruges to overgangstilstandsmodeller : åben og cyklisk. Den åbne stereokemiske model sørger for en relativt stor mobilitet af molekyler, primært rotation omkring flere enkeltbindinger. Derfor har reaktioner, der forløber ifølge denne model, lav diastereoselektivitet. Tværtimod har den seksleddede overgangstilstand i den cykliske model (Zimmermann-Traxler-modeller) en stiv struktur, mere udtalte rumlige interaktioner og formidler følgelig bedre stereokemisk information, hvilket i sidste ende resulterer i høj selektivitet [31] .

Overgangstilstanden i Zimmerman-Traxler-modellen er et cyklisk seksleddet kompleks af en carbonylforbindelse og et enolat i den mest stabile "stol" -konformation . Af de mulige arrangementer af molekyler i dette tilfælde realiseres den, hvor de rumlige vanskeligheder er minimale. Så for E -enolat realiseres to overgangstilstande, men den ene af dem er mindre stabil, da den indeholder ugunstige 1,3-diaksiale vekselvirkninger mellem substituenterne R og X. Følgelig vil produktet med syn -arrangementet af substituenter, hvortil denne overgangstilstand fører , dannes i en mindre mængde, og den vigtigste er anti -produktet [K 3] . Tilsvarende for Z -enolatet er dannelsen af ​​et syn -produkt mere fordelagtig . I denne type aldolreaktioner er det stereokemiske resultat således bestemt af konfigurationen af ​​dobbeltbindingen af ​​enolatet [31] .

Zimmermann-Traxler-modellen realiseres, når metalatomet i enolatet har evnen til at koordinere med carbonylgruppen i aldehydet. Jo kortere metal-oxygen-bindingen er, jo mere kompakt er overgangstilstanden og jo højere stereoselektivitet. Fra dette synspunkt er det mest fordelagtigt at anvende titanium og borenolater [31] .

Disse overvejelser gælder i tilfælde af kinetisk kontrol, når reaktionen er hurtig og irreversibel. Hvis der imidlertid implementeres termodynamisk kontrol med etablering af ligevægt i processens stadier, dannes der fra enolater af enhver konfiguration en anti -isomer som en mere stabil, da der i overgangstilstanden er et større antal substituenter. i ækvatorial position [32] .

Størrelsen af ​​substituenten R i aldehydet og substituenten X i enolatet påvirker også processens stereokemi. Hvis disse grupper har et stort volumen ( tert -butyl, neopentyl, etc.), så forløber reaktionen med høj stereoselektivitet. På samme tid, ved X af et lille volumen (ethyl, isopropyl, tert -butoxy, diisopropylamino), falder eller forsvinder stereoselektiviteten [33] .

Reaktioner af chirale enolater

Som vist ovenfor opnås diastereoselektiviteten af ​​aldolkondensationsreaktioner ved brug af enolater af en eller anden konfiguration. Foretrukken dannelse af en af ​​enantiomererne (enantioselektivitet) opnås ved at anvende enolater, der indeholder et stereocenter af en bestemt konfiguration. Samtidig bruges seks-term overgangstilstandsmodeller også til at forudsige den absolutte konfiguration af det resulterende produkt. Det antages, at en sådan overgangstilstand er mere gunstig, hvor vekselvirkningen af ​​det aksiale hydrogenatom med den mest voluminøse substituent af det chirale atom (RL ) er minimal (i sidste ende vil et produkt blive dannet med syn - positionen af methylgruppe i forhold til den mindste substituent RS ) [ 34] .

Det er langt fra altid, at strukturen af ​​enolatet har et dirigerende chiralt center, derfor er der blevet udviklet metoder til at introducere chirale hjælpereagenser i enolater . Især er en af ​​de mest succesrige tilgange Evans- metoden . Det består i anvendelsen af ​​carbonylforbindelser indeholdende et chiralt oxazolidinfragment . Sådanne stoffer danner overvejende Z -enolater ( bor- , titanium- og tin -enolater giver de bedste resultater ) og derefter, når de reageres med aldehyd, syn -aldoler, ifølge Zimmermann-Traksler-modellen. Diastereoselektivitet overstiger i nogle tilfælde 99 %. Oxazolidiner kan derefter hydrolyseres til carboxylsyrer eller omdannes til Weinreb-amider [35] .

Anvendelsen af ​​chirale hjælpereagenser har en væsentlig ulempe: yderligere syntesetrin er påkrævet, hvor et chiralt fragment indføres og derefter fjernes, hvilket reducerer det samlede udbytte af produktet. Derudover er selve den chirale induktor nødvendig i en støkiometrisk mængde. I denne henseende udvikles metoder, der omfatter brugen af ​​et organometallisk reagens med en chiral ligand på stadiet med opnåelse af enolat eller chirale katalysatorer [35] [36] .

Chiral katalyse

Den chirale katalysatortilgang er den mest attraktive, fordi stereokontrol udføres ved hjælp af en lille (katalytisk) mængde chiralt materiale, hvilket giver meget større besparelser sammenlignet med metoder, hvor chirale forbindelser anvendes i støkiometriske mængder. Mukayama-reaktionen giver de største muligheder for at søge efter chirale katalysatorer , som kræver et eksternt reagens - en Lewis-syre. Hvis du bruger en chiral Lewis-syre, kan du sikre dig, at chiraliteten i produktet vil blive introduceret fra denne syre. Sådanne syrer er blevet fundet. Den første generelle metode til Mukayamas enantioselektive reaktion var baseret på brugen af ​​et chiralt titaniumkompleks som en Lewis-syre, og dets forbrug var 2-5 molprocent, og enantioselektiviteten nåede 94% (dvs. forholdet mellem enantiomerer var 97:3) ) [37] .

Organokatalyse

På det seneste har der været fokus på reaktioner, der bruger en minimumsmængde af hjælpereagenser (begrebet atomøkonomi ). Aldolkondensation, fra dette synspunkt, bør udføres i overensstemmelse med klassiske metoder, under påvirkning af en syre eller alkali, uden foreløbig generering af enolater, men i en enantioselektiv variant. Sådanne reaktioner kaldes direkte aldol-reaktioner ( engelsk  direct aldol-reaktioner ), i modsætning til rettet aldol-reaktioner ( engelsk  direct ed aldol-reaktioner ) med generering af enolater [38] .

L -prolin er blevet den optimale katalysator, der er blevet brugt i mange stereoselektive aldolkondensationer . Dens virkning er forbundet med den samtidige tilstedeværelse af to funktionelle grupper i dets molekyle: amin og carboxylsyre . Aminen danner en enamin med methylenkomponenten, aktiverer den, og carboxylgruppen aktiverer carbonylkomponenten. Stereokontrol i reaktionen udføres på grund af tilstedeværelsen af ​​et chiralt center i prolinen. Det er klart, at carbonylforbindelser skal afvige markant i reaktivitet, for at krydskondensation kan fortsætte med dannelsen af ​​et enkelt produkt [39] .

Konfiguration af umættede produkter

Med hensyn til reaktionsstereokemi kan de resulterende α,β-umættede carbonylforbindelser have forskellige dobbeltbindingskonfigurationer . De tilgængelige eksempler viser, at trans - isomeren (med trans -positionen af ​​den større β-substituent og carbonylgruppe) er mere fordelagtig og stabil. Cis -isomerer under påvirkning af syrer eller baser isomeriseres til trans -produkter. Den omvendte transformation opnås ved bestråling med ultraviolet stråling [40] .

Aldolkondensation i biologiske systemer

Aldolreaktioner forekommer i mange metaboliske veje, men de er mest almindelige i kulhydratmetabolisme, hvor de katalyseres af aldolaser  , enzymer , der tilhører klassen af ​​lyaser . Fra mekanismens synspunkt sker denne katalyse på to måder. Type I aldolaser findes overvejende i højere planter og dyr. De virker ved en enaminmekanisme, hvorved en lysinrest af enzymet genererer enamin B på det aktive sted. Enaminen angriber derefter aldehydet ( C ) og danner adduktet D. Derefter, efter hydrolyse , dannes en aldol [41] [42] .

Type II aldolaser findes i bakterier og svampe og bruger Zn 2+ ionen som en cofaktor . Denne ion er placeret mellem to underenheder af det homotetramere protein og aktiverer methylenkomponenten på grund af bidentat koordination med to oxygenatomer og dannelsen af ​​det nukleofile endiolat F. Aldolase aktiverer også carbonyldelen gennem hydrogenbinding . Efter enolatets angreb på carbonylkomponenten ødelægges komplekset, og aldolen dannes [41] [42] .

Både aldol- og retroaldolreaktioner er en del af kulhydraternes metaboliske veje: begge reaktioner kan være involveret i dannelsen eller ødelæggelsen af ​​sukkerarter, afhængigt af cellens behov. Således inkluderer sekvensen af ​​stadier af glucosebiosyntese ( gluconeogenese ) reaktionen mellem dihydroxyacetonephosphat , der fungerer som en nukleofil , og glyceraldehyd-3-phosphat ( elektrofil ) for at danne fructose-1,6-diphosphat . Denne reaktion katalyseres også af aldolase og forløber regioselektivt på trods af overfloden af ​​funktionelle grupper i substraterne. Under glykolysen opstår den omvendte reaktion, som i det væsentlige er retroaldol [43] [44] .

Der er en lignende reaktion i Krebs-cyklussen mellem acetylcoenzym A og oxaloacetat i nærvær af enzymet citratsyntase . I dette tilfælde er acetyl-CoA methylenkomponenten, og oxaloacetat er carbonylkomponenten. Enzymet katalyserer også nedbrydningen af ​​thioetheren, på grund af hvilken reaktionsprodukterne er citronsyre og coenzym A [44] .

En række aldolaser, såvel som antistoffer , der efterligner deres virkning, men har større substratspecificitet, bruges til at udføre aldolkondensationer under milde forhold tæt på fysiologiske [42] . Virkningsmekanismen for aldolaser stimulerer også søgningen efter nye lavmolekylære katalysatorer, der virker på et lignende princip, men enolatpræparatet i et separat trin forbliver den fremherskende tilgang [41] [8] .

Ansøgning

Aldolreaktionen er en af ​​de vigtigste reaktioner i syntesen af ​​naturlige forbindelser. Dette skyldes dets evne til at skabe rettet chirale centre. Derudover inkluderer en hel klasse af naturlige forbindelser - polyketider  - 1,3-oxygenholdige fragmenter, så aldolreaktionen spiller en nøglerolle i deres syntese [45] .

Aldolkondensation bruges i industriel syntese af butanol-1 , 2-ethylhexanol og pentaerythritol [1] .

Noter

Kommentarer

1. ↑ Wurtz og Borodin syntetiserede 3-hydroxybutanal ved selvkondensering af acetaldehyd i saltsyre. Schmidt kondenserede furfural med acetaldehyd og acetone , og denne reaktion blev senere udviklet af Claisen.
2. ↑ Syntesen af ​​diacetone alkohol fra acetone er forbundet med brugen af ​​denne enhed . Katalysatoren ( calciumhydroxid ) anbringes i en muffe, hvori det kogende acetonekondensat strømmer. I dette hylster er acetone og katalysator i kontakt, og produktet dannes. Efter fyldning af hylsteret med kondensat returneres alt indholdet til hovedkolben, og en ny portion acetone opsamles i hylsteret. I dette tilfælde koger produktet ikke væk fra hovedkolben (dets kogepunkt er 166 °C) og kommer ikke ind i hylsteret, idet det fjernes fra reaktionssfæren, hvorved ligevægten skifter hen imod dannelsen.
3. ↑ Nogle kilder bruger erythro / threo- nomenklaturen til at angive den relative konfiguration af diastereomerer , som utvetydigt svarer til syn / anti -nomenklaturen.

Brugt litteratur og kilder

1. ↑ 1 2 Chemical Encyclopedia, 1988 .
2. ↑ 1 2 Organic Reactions, 1968 , s. 3-4.
3. ↑ 12 Myers . _
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Reutov, Kurts, Butin, 2010 .
5. ↑ Agronomov, 1990 , s. 198.
6. ↑ Agronomov, 1990 , s. 193-198.
7. ↑ Agronomov, 1990 , s. 200.
8. ↑ 12 Palomo , 2004 , s. 65.
9. ↑ Agronomov, 1990 , s. 194-195.
10. ↑ Agronomov, 1990 , s. 201-202.
11. ↑ marts, 1987 , s. 382-383.
12. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. fire.
13. ↑ 1 2 Smith, Dillman, 2009 , s. 203-205.
14. ↑ 1 2. marts, 1987 , s. 381.
15. ↑ Agronomov, 1990 , s. 189.
16. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 4-7.
17. ↑ Agronomov, 1990 , s. 192.
18. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 9-10.
19. ↑ 1 2 3 Organic Reactions, 1968 , s. 71-75.
20. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 75-76.
21. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 76-77.
22. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 77.
23. ↑ 1 2 Organic Reactions, 1968 , s. 77-78.
24. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 204.
25. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 205.
26. ↑ Clayden, 2000 , s. 698.
27. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 205-207.
28. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 210-212.
29. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 212.
30. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 212-214.
31. ↑ 1 2 3 Smith og Dillman, 2009 , s. 214-217.
32. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 207.
33. ↑ Organic Reactions, 1982 , s. 208-209.
34. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 217-219.
35. ↑ 1 2 Smith, Dillman, 2009 , s. 219-221.
36. ↑ Palomo, 2004 , s. 66.
37. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 222-224.
38. ↑ Palomo, 2004 , s. 71-73.
39. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 224-226.
40. ↑ Organic Reactions, 1968 , s. 12-13.
41. ↑ 1 2 3 Trost, 2010 , s. 1601.
42. ↑ 123 Dickerson , 2002 .
43. ↑ McMurry, 2012 , s. 928-931.
44. ↑ 12 Dewick , 2013 , s. 363.
45. ↑ Smith, Dielman, 2009 , s. 226-230.

Litteratur

Russisksprogede lærebøger og monografier

• Agronomov A. E. Udvalgte kapitler af organisk kemi. — 2. oplag, revideret og forstørret. - M .: Chemistry, 1990. - S. 183-217. — ISBN 5-7245-0387-5 .
• v.1 A-Darzan // Chemical Encyclopedia / Ed. I. L. Knunyants. - M . : Soviet Encyclopedia, 1988. - T. 1. - S. 113-114. — 100.000 eksemplarer.
• marts J. Organisk kemi. Reaktioner, mekanismer og struktur. I 4 bind. - M .: Mir, 1987. - T. 3. - S. 380-386.
• Reutov O. A. et al. Organisk kemi. I 4 dele. - M . : Binom. Videnlaboratoriet, 2010. - V. 3. - S. 124-134.
• Smith V. A., Dilman A. D. Kapitel 8. Aldol-reaktion // Fundamentals of moderne organisk syntese. - M . : Binom. Videnlaboratoriet, 2009. - S. 203-232. — ISBN 978-5-94774-941-0 .

Engelsksprogede anmeldelser og tutorials

• Clayden J., Greeves N., Warren S., Wothers P. Kapitel 27. Reaktioner af enolater med aldehyder og ketoner: aldolreaktionen // Organisk kemi. - Oxford University Press, 2000. - S. 689-722. — ISBN 9780198503460 .
• Dewick PM Essentials of Organic Chemistry: For studerende i farmaci, medicinsk kemi og biologisk kemi . - John Wiley & Sons, 2013. - 704 s. - ISBN 978-0-470-01665-7 .
• Dickerson TJ, Córdova A., Chen D.-W., Janda KD Aldolreaktion – Biologisk og biomimetisk // Encyclopedia of Catalysis. - Wiley, 2002. - doi : 10.1002/0471227617.eoc010 .
• Heathcock CH 1.5 - Aldol-reaktionen: syre- og generel basekatalyse. - 1991. - S. 133-179. — (Omfattende organisk syntese). - doi : 10.1016/B978-0-08-052349-1.00027-5 .
• McMurry J. Organisk kemi . — 8. udg. — Brooks/Cole, Cengage Learning, 2012. — 1262 s. - ISBN 978-0-8400-5444-9 .
• Mestres R. Et grønt blik på aldol-reaktionen  (engelsk)  // Green Chemistry. - 2004. - Bd. 6 . - s. 583-603 . - doi : 10.1039/B409143B .
• Palomo C., Oiarbide M., García JM Aktuelle fremskridt i den asymmetriske aldoladditionsreaktion   // Chem . soc. Rev. - 2004. - Bd. 33 , nr. 2 . - S. 65-75 . - doi : 10.1039/B202901D . — PMID 14767502 .
• Trost BM, Brindle CS Den direkte katalytiske asymmetriske aldolreaktion   // Chem . soc. Rev. - 2010. - Bd. 39 , nr. 5 . - S. 1600-1632 . - doi : 10.1039/b923537j . — PMID 20419212 .

Eksperimentelle data

• Nielsen AT, Houlihan WJ The Aldol Condensation // Organic Reactions. - 1968. - 438 s. - doi : 10.1002/0471264180.eller016.01 .
• Mukaiyama T. The Directed Aldol Reaction // Organic Reactions. - 1982. - S. 203-331. - doi : 10.1002/0471264180.eller028.03 .

Links

• Myers AG Stereoselektiv, rettet Aldol-reaktion . Hentet 10. august 2013. Arkiveret fra originalen 1. september 2013. (ubestemt)
• Aldol-reaktion på Organisk Kemi-portalen . Hentet 10. august 2013. Arkiveret fra originalen 1. september 2013. (ubestemt)

Ordbøger og encyklopædier	Flot dansk Stor russer Great Soviet (1 udg.) Britannica (online)