Niemann-Pick sygdom, type C

Niemann-Pick sygdom type C  er en af ​​de tre former for Niemann-Pick sygdom forårsaget af mutationer i NPC1 og NPC2 generne . Omkring 95% af tilfældene er NPC1-mutationer (C1-undertype), omkring 5% er NPC2-mutationer (C2-undertype). De kliniske manifestationer af sygdommen ligner hinanden, fordi produkterne af begge gener er involveret i clearance af lipider, især kolesterol, fra endosomer og lysosomer .

Historie

Sygdommen blev første gang beskrevet i slutningen af ​​1920'erne af den tyske læge Albert Niemann, som beskrev de kliniske manifestationer, og Ludwig Pick, som beskrev sygdommens patomorfologiske træk. I 1958 identificerede Crocker og Ferber 4 kliniske former for sygdommen, og i 1966 beskrev Brady et al. fraværet af en enzymdefekt i type C og D. I 1994 blev den genetiske uafhængighed af Niemann-Pick type C sygdom fastslået. [1] .

Epidemiologi

Incidensen anslås til at være mellem 0,66 og 0,83 pr. 100.000 levendefødte mellem 1988 og 2002. Den reelle forekomst af Niemann-Pick type C sygdom er højst sandsynligt undervurderet på grund af polymorfien af ​​manifestationer og kompleksiteten af ​​diagnosen.

Ætiologi og patogenese

Niemann-Picks sygdom type C er en recessiv arvelig lidelse . Som et resultat af mutationer afbrydes intralysosomal lipidtransport og kolesterolesterificering , hvilket resulterer i intracellulær ophobning af lipider og forstyrrelse af glycosphingolipidmetabolismen i forskellige organer og væv.

I leveren og milten er der en ophobning af ikke-esterificeret kolesterol og sphingomyelin , fosfater , glykolipider , fri sphingosin og sphinganin. Hjernen akkumulerer overvejende glycosphingolipider, især GM2 og GM3. Som et resultat af ophobningen af ​​disse stoffer i cellen, stiger og dør, hvilket bestemmer det kliniske billede.

Klassifikation

Afhængigt af sygdommens begyndelsesalder er der flere former:

• neonatal (manifestation op til 3 måneder);
• tidligt spædbarn (fra 3 måneder til 2 år);
• sen infantil (fra 2 til 6 år);
• ungdom (fra 6 til 15 år);
• voksen form (over 15 år) [1] .

Klinisk billede

De kliniske manifestationer af sygdommen varierer betydeligt og afhænger af manifestationsalderen. I det klassiske tilfælde udvikler barnet sig normalt i løbet af det første eller andet år af livet, og først i det tredje eller fjerde år opstår symptomer, første neurologisk - ataksi , grand mal-anfald, tab af erhvervede talefærdigheder.

Senere former for sygdommen er også beskrevet, herunder dem med langsom udvikling, i sjældne tilfælde debuterer med psykoser og andre psykepatologier , hvilket nogle gange fører til diagnostiske fejl. [2] [3] Men sene, "voksne" former er sjældne, med kun et par dusin tilfælde beskrevet i litteraturen.

Viscerale manifestationer af Niemann-Pick type C sygdom:

• isoleret uforklarlig splenomegali med eller uden hepatomegali forekommer hos størstedelen af ​​patienterne, varierende fra mild til mere alvorlig (typisk debut i en tidlig alder). Fraværet af splenomegali er ikke en grund til at udelukke diagnosen Niemann-Pick type C sygdom fra de foreslåede;
• langvarig kolestatisk gulsot hos nyfødte; tilstedeværelsen af ​​sådan gulsot i historien er en stærk prognostisk parameter;
• føtal vatter eller føtal ascites ;
• lungelæsioner ses normalt i alvorlige former, hvor spiralcomputertomografi viser tegn på interstitiel lungevævsskade [1] .

Neurologiske manifestationer af Niemann-Pick type C sygdom:

• vertikal supranuclear gaze palsy , som er karakteriseret ved en opbremsning i saccadiske øjenbevægelser i det lodrette plan som følge af skader på hjernens supranukleære strukturer. I kombination med splenomegali, ataksi og psykose er det et vigtigt prognostisk tegn. På et sent stadium af sygdommen er det muligt at vedhæfte horisontal bliklammelse på grund af progressiv beskadigelse af neuronerne i den retikulære dannelse af broens paramediale region [1] ;
• ataksi er karakteriseret ved langsom progression, udvikles normalt efter dystoni, men i infantile former kan den gå forud. Når ataksi kombineres med en dystrofisk læsion i hænder og ansigt, øges dens prognostiske betydning;
• Gelastisk katalepsi er det pludselige tab af muskeltonus, der fører til fald. Det er ikke ledsaget af tab af bevidsthed og kan variere fra hovednik til et fuldstændigt fald, debuterer normalt ved 2 års alderen og kan fremprovokeres af følelsesmæssige påvirkninger;
• dystoni - opstår normalt i kombination med ataksi, men kan også opstå isoleret. Karakteristisk for voksne og unge former, sjældnere for spædbørn;
• dysartri / dysfagi - med dysartri er der en opbremsning og diskontinuitet i tale, med dysfagi, synkebesvær. Dysfagi er ret almindelig ved Niemann-Pick type C sygdom, udvikler sig i de tidlige stadier og kan i de senere stadier føre til udvikling af aspirationspneumoni og død;
• retardering af psykomotorisk udvikling er et yderligere prognostisk tegn, manifesteret ved en forsinkelse i dannelsen af ​​psykomotoriske færdigheder (gå, holde hovedet, øjensporing). Når det kombineres med splenomegali uden hepatomegali , er det et specifikt symptom på Niemann-Pick type C sygdom;
• kramper , både partielle og generaliserede, myokloniske og tonisk-kloniske;
• sensorineuralt høretab forekommer hos 20 % af patienterne.

Psykiatriske manifestationer:

• kognitiv tilbagegang er progressiv og er specifik for Niemann-Pick type C sygdom, især i kombination med vertikal supranukleær blikparese;
• psykose, karakteriseret ved hallucinationer , vrangforestillinger og svækkede tankeprocesser, er et moderat prognostisk tegn.

Diagnostik

Der er flere skalaer til vurdering af sandsynligheden for Niemann-Pick type C sygdom, men den mest foretrukne metode er DNA-diagnostik. I nogle lande er den filippinske stresstest den vigtigste metode . Yderligere biokemiske markører kan være: et fald i aktiviteten af ​​sphingomyelinase i blodleukocytter, en stigning i aktiviteten af ​​lysosomes markørenzym - chitotriosidase i blodplasma. Til primær screening anvendes testen for Oxyterol/Triol, oxyterol er et produkt af kolesterolmetabolisme, og derfor øges blodplasma hos patienter med Niemann-Pick type C sygdom [1] .

Behandling

Der anvendes en substratreducerende terapi, miglustat, som reversibelt hæmmer syntesen af ​​glucoceramidsyntase, det første enzym involveret i syntesen af ​​glycosphingolipider.

Som symptomatisk terapi anvendes antiepileptika , tricykliske antidepressiva , lægemidler til korrektion af søvnforstyrrelser og andre lægemidler, afhængigt af de eksisterende kliniske manifestationer [1] .

Links

Websted dedikeret til Niemann-Pick type C sygdom  (russisk)

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Niemann-Pick sygdom type C. Retningslinjer // Department of Health i byen Moskva. – 2014.
2. ↑ Walterfang M., Fietz M., Fahey M., Sullivan D., Leane P., Lubman DI, Velakoulis D.  The neuropsychiatry of Niemann-Pick type C disease in adulthood  // J Neuropsychiatry Clin Neurosci : journal. - 2006. - Bd. 18 , nr. 2 . - S. 158-170 . - doi : 10.1176/appi.neuropsych.18.2.158 . — PMID 16720792 .
3. ↑ Josephs KA, Van Gerpen MW, Van Gerpen JA Adult debut Niemann-Pick sygdom type C med psykose  //  J. Neurol. neurokirurgi. Psykiatri. : journal. - 2003. - April ( bd. 74 , nr. 4 ). - S. 528-529 . — PMID 12640083 .