Biosimilar

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 9. juni 2022; checks kræver 3 redigeringer .

Biosimilar ( engelsk  biosimilar ; også kaldet et lignende biologisk lægemiddel , biosimilært lægemiddel , biosimilært eller biosimilært lægemiddel ) er et biologisk produkt , der er en næsten identisk kopi (version) af det originale lægemiddel og produceres af et andet firma. [1] . Biosimilars er officielt godkendte versioner af de originale "innovative" lægemidler, og deres produktion og frigivelse til markedet er mulig, efter at patentet på det originale lægemiddel er udløbet. [2] . Bekræftelse af ækvivalensen af ​​en biosimilær inden for rammerne af et sæt af sammenlignende undersøgelser med det originale lægemiddel med hensyn til fysiske og kemiske egenskaber, biologisk aktivitet, farmakodynamik og farmakokinetik, immunogenicitet samt klinisk sikkerhed og effekt er obligatorisk for at opnå tilladelse til marked; en biosimilar bør oprettes baseret på profilen af ​​de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber af det oprindelige molekyle.

I modsætning til generiske lægemidler , der indeholder forbindelser med lille molekylvægt , er biologiske lægemidler normalt karakteriseret ved høj molekylær kompleksitet og høj følsomhed over for modifikationer og ændringer i deres produktionsprocesser. På trods af en sådan heterogenitet i det aktive stofs molekylære struktur skal alle biologiske produkter , inklusive biosimilarer, have en sådan kvalitet og kliniske egenskaber, som ville være stabile gennem hele deres livscyklus. [3] Biosimilar-producenter har ikke adgang til den oprindelige udviklers molekylære klon og den originale cellebank, nøjagtige data om fermenterings- og oprensningsprocessen eller det aktive lægemiddelstof, men de har adgang til det innovative produkt, der markedsføres. Af denne grund er det meget vanskeligere at reverse engineering (det vil sige at skabe hele kæden af ​​produktionsprocesser, der kun kender egenskaberne af det endelige produkt) og opnå udskiftelighed mellem "generiske" og innovative biologiske produkter, end hvis de var lægemidler baseret på fuldsyntetiske eller semisyntetiske stoffer. Det er grunden til, at ordet "biosimilær" blev opfundet for at skelne mellem sådanne "generiske" biologiske lægemidler og generiske lægemidler med lille molekylvægt. En simpel analogi, der ofte bruges til at forklare forskellen, er at sammenligne vin og sodavand. Det er objektivt set sværere at genkende "tilstrækkelig udskiftelighed" mellem to flasker vin fra to destillerier på grund af forskelle i surdejsstamme , vejrforhold og årgangsår, end det er at anerkende "tilstrækkelig udskiftelighed" af to flasker sodavand med samme smag produceret på to forskellige destillerier, fordi de indeholder den samme smag, hvis egenskaber er identiske på begge anlæg.

Lægemiddelagenturer såsom European Medicines Agency (EMA) i Den Europæiske Union, US Food and Drug Administration (FDA) og Department of Health Products and Food Canada har udviklet deres egne retningslinjer, der indeholder krav til påvisning af ligheden mellem to biologiske produkter i med hensyn til sikkerhed og effektivitet. I overensstemmelse med disse retningslinjer er det biologiske produkt biosimilært med referenceproduktet, baseret på data opnået fra resultaterne af (a) analytiske undersøgelser, der bekræfter, at det biologiske produkt er meget lig referenceproduktet, på trods af ingen mindre forskelle i klinisk inaktive komponenter , (b) dyreforsøg (herunder vurdering af toksicitet) og (c) kliniske undersøgelser (herunder vurdering af immunogenicitet og farmakokinetik eller farmakodynamik). Sættet af data bør være tilstrækkeligt til at påvise, at der ikke er nogen klinisk signifikante forskelle mellem det biologiske produkt og referenceproduktet med hensyn til deres sikkerhed, renhed og styrke i en eller flere af de relevante indikationer, for hvilke anvendelsen af ​​referenceproduktet er godkendt, og som der er planlagt registrering for. biosimilært lægemiddel.

For eksempel, i tilfælde af et lægemiddel indeholdende monoklonale antistoffer som Remzyma , blev der udført omfattende karakterisering af de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber af det udviklede monoklonale antistof og dets referencelægemiddel (Remicade) for at bekræfte den høje lighed mellem deres egenskaber. Høj strukturel lighed (op til niveauet af "fingeraftryk" match) giver os mulighed for at håbe, at den funktionelle aktivitet af det reproducerbare antistof vil være den samme som for referencepræparatet. På samme tid, da den nuværende viden ikke tillader os fuldt ud at forudsige, hvilke forskelle i strukturelle egenskaber (og der vil altid være, da selv det originale lægemiddel fra batch til batch adskiller sig lidt i dets strukturelle og funktionelle egenskaber) vil føre til til klinisk signifikante forskelle mellem to lægemidler, lægemidler, og der udføres et kompleks af biologiske forsøg, dyreforsøg og kliniske undersøgelser. Sådanne in vitro ("in vitro") eller in vivo (levende dyr eller mennesker) undersøgelser har til formål at vurdere den kliniske betydning af forskelle identificeret fra omfattende analytiske fysisk-kemiske tests. Det er vigtigt at huske på, at kliniske forsøg med biosimilære lægemidler ikke har til formål at bekræfte effektiviteten og sikkerheden af ​​et biosimilært lægemiddel i en bestemt sygdom. Hovedformålet med sådanne undersøgelser er at bekræfte, at biosimilaren er lige så effektiv og sikker som det biologiske referencelægemiddel. [fire]

Af denne grund er udviklingen og godkendelsen af ​​biosimilarer meget langsommere. Sammenlignet med generiske lægemidler har kun et lille antal biosimilære lægemidler siden 2006, hvor den nye biosimilære lovgivning trådte i kraft, fået markedsføringstilladelse i EU. I maj 2019 er 54 biosimilarer blevet godkendt i EU. I USA er der i maj 2019 blevet godkendt 19 biosimilarer. [5] Den første godkendelse i USA fandt dog først sted den 6. marts 2015, hvor FDA gav Sandoz godkendelse til et biosimilært filgrastim kaldet filgrastim-sndz (handelsnavn Zarxio ) .

Godkendelsesprocesser

EU-tilsynsmyndigheder har oprettet en særlig godkendelsesprocedure for udstedelse af godkendelser for efterfølgende versioner af tidligere godkendte biologiske lægemidler, og kalder dem "lignende biologiske produkter" eller biosimilarer. Proceduren er baseret på streng bekræftelse af "sammenligneligheden" af et "lignende" lægemiddel med et eksisterende godkendt lægemiddel. [6] I USA har Food and Drug Administration (FDA) anerkendt behovet for ny lovgivning for at tillade godkendelse af biosimilarer af biologiske lægemidler, der oprindeligt er godkendt i henhold til Health Services Act. [7] Yderligere kongreshøringer blev afholdt. [8] Den 17. marts 2009 indførte Repræsentanternes Hus et initiativ til at vedtage Biosimilars Act. [2] Se Library of Congress hjemmeside , søg efter "HR 1548" i Kongressens 111. session. Siden 2004 har FDA afholdt en række offentlige møder om biosimilars. [9] [10]

FDA fik autoritet til at godkende biosimilarer (herunder udskiftelige biologiske lægemidler, der har tilladelse til at erstatte det tilsvarende referencelægemiddel) i henhold til Patient Protection and Affordable Care Act , som blev underskrevet af den amerikanske præsident Barack Obama den 23. marts 2010.

FDA har tidligere godkendt biologiske lægemidler baseret på sammenlignelighed, for eksempel blev Omnitrope godkendt i maj 2006 , men ligesom enoxaparinnatrium var det referencelægemidlet Genotropin , oprindeligt godkendt som et biologisk lægemiddel under Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. [elleve]

Den 6. marts 2015 blev Zarxio det første biosimilar, der blev godkendt af FDA. [12] Sandoz Zarxio er en biosimilar af Amgens Neupogen (filgrastim), som igen oprindeligt blev registreret i 1991. på TsKIB), vedtaget som en del af loven om økonomisk overkommelig sundhedspleje. Men som bemærket af FDA, er Zarxio blevet godkendt som et biosimilært lægemiddel, ikke et udskifteligt lægemiddel. Samtidig er det ifølge TsKIB-loven kun et biologisk produkt, der er godkendt som "udskifteligt", der kan erstatte referencelægemidlet uden indgriben fra en læge, der har ordineret referencelægemidlet. FDA indikerede, at agenturets godkendelse af Zarxio er baseret på beviser, herunder strukturel og funktionel karakterisering, dyredata, humane farmakokinetiske og farmakodynamiske data, kliniske immunogenicitetsdata og andre kliniske sikkerheds- og effektdata, der understøtter Zarxios biosimilaritet med Neupogen.

Referenceinformation

Kloningen af ​​humant genetisk materiale og udviklingen af ​​in vitro biologiske fremstillingssystemer har åbnet muligheden for at opnå næsten ethvert biologisk stof baseret på rekombinant DNA med henblik på efterfølgende udvikling af lægemidler. Monoklonal antistofteknologi kombineret med rekombinant DNA- teknologi har banet vejen for personaliserede og målrettede lægemidler. Gen- og celleterapier dukker op som endnu nyere tilgange.

Rekombinante terapeutiske proteiner har en kompleks struktur: de består af en lang kæde af aminosyrer, modificerede aminosyrer derivatiseret af kulhydratrester, foldet ved hjælp af komplekse mekanismer, hvorved de erhverver komplekse strukturer af høj orden. Sådanne proteiner produceres af levende celler (bakterie-, gær-, dyre-, plante- eller menneskecellelinjer eller insektcellelinjer såvel som transgene planter eller dyr). De endelige egenskaber ved et lægemiddel, der indeholder et rekombinant terapeutisk protein, bestemmes i vid udstrækning af processen med at opnå dem: den udvalgte celletype, udviklingen af ​​en genetisk modificeret celle til biosyntese, oprettelsen af ​​et system af cellebanker fra en genetisk modificeret klon, væksten af ​​celler fra banken for at opnå producentceller, biosynteseprocessen udføres producentceller, processen med oprensning af det akkumulerede protein, formuleringen af ​​et terapeutisk protein til et lægemiddel.

Når først patentet på godkendte rekombinante lægemidler (f.eks. insulin , humant væksthormon , interferoner , erythropoietin , monoklonale antistoffer osv.) er udløbet, kan enhver anden biotekvirksomhed frit udvikle og markedsføre disse biologiske lægemidler (kaldet biosimilarer af den grund). Hvert biologisk stof udviser en vis grad af variabilitet i dets strukturelle karakteristika og urenhedsprofil, selv mellem forskellige batches af den samme formulering, på grund af den iboende variabilitet af det biologiske ekspressionssystem og fremstillingsprocessen. [13] Produktionsprocessen for ethvert referenceprodukt er genstand for talrige ændringer, og sådanne ændringer i produktionsprocessen (lige fra en ændring i leverandøren af ​​cellekulturmedium til nye metoder til oprensning eller organisering af produktionen på nye produktionssteder) er underlagt godkendelse baseret på relevante data og - om nødvendigt - inspektioner på stedet af regulerende myndigheder (f.eks. FDA). I modsætning hertil skal der i tilfælde af biosimilarer udover analytisk testning også udføres prækliniske og kliniske undersøgelser ved hjælp af de mest følsomme eksperimentelle modeller for at påvise forskelle mellem de to lægemidler med hensyn til klinisk farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD). , immunogenicitet , sikkerhed og effektivitet, der ville være medicinsk signifikant. Disse undersøgelser har til formål at bekræfte, at på trods af de strukturelle og funktionelle forskelle fra det originale lægemiddel, er de kliniske karakteristika (med hensyn til effektivitet og sikkerhedsprofil hos patienter) af biosimilæren ret lig det originale lægemiddel. Men kliniske forsøg med biosimilære lægemidler har ikke til formål at bevise effektiviteten og sikkerheden af ​​et biosimilært lægemiddel til en bestemt sygdom. Hovedformålet med sådanne undersøgelser er at bekræfte, at biosimilaren er lige så effektiv og sikker som det biologiske referencelægemiddel. [fire]

Det nuværende koncept for udvikling af biosimilære monoklonale antistoffer er baseret på princippet om omfattende fysisk-kemisk analytisk og funktionel sammenligning af molekyler, som er suppleret med sammenlignende prækliniske og kliniske data, hvilket gør det muligt at etablere tilsvarende effektivitet og sikkerhed i "model"-indikationen for brug , som er den mest følsomme med hensyn til påvisning af eventuelle mindre forskelle (uanset om de eksisterer) mellem et biosimilært og et tilsvarende reference monoklonalt antistof på klinisk niveau.

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) i Den Europæiske Union anerkender dette faktum, som inspirerede agenturet til at skabe begrebet "biosimilar", for at understrege, at selvom biosimilarer ligner det originale lægemiddel, er de stadig ikke en nøjagtig kopi af sidstnævnte . [14] Hvert biologisk stof udviser en vis grad af variabilitet. Men hvis sammenligneligheden af ​​biosimilaren og referenceproduktet med hensyn til struktur og funktion, farmakokinetiske profiler og farmakodynamiske effekter og/eller effekt kan påvises, kan det også forventes, at bivirkninger på grund af overdreven farmakologiske effekter vil have en tilsvarende hyppighed forekomst.

Til at begynde med indebar kompleksiteten af ​​biologiske molekyler behovet for at levere omfattende data om sikkerheden og effektiviteten af ​​et biosimilært stof for at kunne godkende det. Efterhånden begyndte de at stole mere og mere på analyser (fra farmaceutiske til kliniske) med analytisk følsomhed tilstrækkelig til at påvise eventuelle signifikante forskelle i dosis. [15] Dette skyldes videnskabens og teknologiens stigende resultater, som forbedrer vores forståelse af forholdet mellem strukturen af ​​makromolekylære komplekser og deres variationer på den ene side og funktionerne bestemt af sådanne strukturer på den anden side. Samtidig er sikker brug af biopræparater afhængig af den informerede og korrekte brug af læger og patienter, da biomolekyler er mere følsomme over for eksterne forhold, for eksempel over for lys, ikke tåler rystelser og er selektive i forhold til systemer. til introduktion i kroppen. Introduktionen af ​​biosimilarer kræver også en specialdesignet lægemiddelovervågningsplan , som giver mulighed for aktiv post-registrering overvågning af sikkerheden ved deres anvendelse under virkelige forhold. Det er teknisk vanskeligt og økonomisk dyrt at genskabe biologiske produkter, da komplekse proteiner syntetiseres af levende organismer, der har gennemgået genetisk modifikation. I modsætning hertil kan lægemidler med små molekyler fremstillet af en kemisk syntetiseret forbindelse let replikeres og replikeres til en meget lavere pris. For at biosimilars kan nå patienter, er det nødvendigt, baseret på et sæt data om kliniske, prækliniske, funktionelle, analytiske og konformationelle karakteristika, at bevise, at de er så identiske som muligt med det originale innovative biologiske lægemiddel. [16] [17]

Som en generel regel, efter at FDA har frigivet et lægemiddel til markedet, skal dets sikkerhed og effektivitet revurderes hver sjette måned i de første to år af salget. Efterfølgende gennemføres en reevaluering på årsbasis, og resultaterne af evalueringen er underlagt videregivelse til tilsynsmyndigheder såsom FDA. I modsætning til generiske lægemidler opfylder lægemiddelovervågningen af ​​biosimilarer, hvad angår dens sværhedsgrad, kravene til lægemiddelovervågning af et referencelægemiddel (dette adskiller lægemiddelovervågningen af ​​biosimilarer markant fra lægemiddelovervågningen af ​​generiske lægemidler, som er ret enkel og generelt fokuserer på situationen med posten -registreringssikkerhed for det originale lavmolekylære lægemiddel). Ansøgningen om registrering af biosimilarer godkendt i EU af EMA under en centraliseret procedure skal således indeholde en risikostyringsplan (RMP), og indehavere af tilladelser til deres salg er forpligtet til at levere regelmæssige opdaterede sikkerhedsrapporter, efter at produktet er placeret. på markedet. [18] RMP indeholder en beskrivelse af lægemiddelsikkerhedsprofilen, foranstaltninger til at minimere risiciene ved dets anvendelse, en plan for de foreslåede lægemiddelovervågningsundersøgelser samt foranstaltninger til at vurdere effektiviteten af ​​de foranstaltninger, der er truffet for at minimere risiciene.

Der har været en række farmakokinetiske undersøgelser, såsom dem, der er organiseret af EMA's komité for lægemidler til human brug (CMPC), under forskellige tilstande: innovatorantistoffer versus biosimilære antistoffer, kombinationsterapi versus monoterapi, forskellige sygdomme osv. for at verificere den farmakokinetiske sammenlignelighed af biosimilaren med hensyn til referencelægemidlet på en tilstrækkelig følsom og homogen population. Navnlig hvis sammenligneligheden af ​​biosimilaren og referenceproduktet med hensyn til struktur og funktion, farmakokinetiske profiler og farmakodynamiske effekter og/eller effekt kan påvises, kan det også forventes, at uønskede lægemidler på grund af overdreven farmakologiske effekter vil have en lignende hyppighed forekomst.

Godkendte biosimilarer i Den Europæiske Union

Fra maj 2019 har Europa-Kommissionen godkendt 54 biosimilarer baseret på EMA-gennemgangen. Godkendte biosimilarer af følgende aktive stoffer: adalimumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab, etanercept; epoetiner alfa og zeta; filgrastim og pegfilgrastim; enoxaparinnatrium; teriparatid; follitropin alfa; insulin lispro og insulin glargin; somatropin. [19]

Amerikas Forenede Stater

Lov om TsKIB

Biologics Price Competition and Innovation Act af 2009 (loven og CBCI) blev oprindeligt sponsoreret og indført den 26. juni 2007 af senator Ted Kennedy (D-Massachusetts). Loven blev formelt vedtaget som en del af Patient Protection and Affordable Care Act , som blev underskrevet af præsident Barack Obama den 23. marts 2010. TsKIB Act ændrede Health Service Act (SZO Act) for at skabe en forkortet vej til godkendelse af biologiske lægemidler som har vist sig at være meget lig (biosimilaritet) med et FDA -godkendt biologisk produkt. Begrebsmæssigt svarer CCB-loven til priskonkurrence- og lægemiddelpatentgendannelsesloven fra 1984 (også kaldet Hatch-Wachsman-loven), som skabte en juridisk mekanisme under Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&CA) for godkendelse af generiske lægemidler. TsKIB-loven er i overensstemmelse med FDA's lange historie med at tillade udvikleren og regulatoren at bygge på viden, der allerede er kendt om et lægemiddel, og derved spare tid og ressourcer og undgå unødvendige overlapninger af menneske- og dyreforsøg. Fra maj 2019 har FDA udsendt i alt 8 vejledningsdokumenter, hvoraf fem er godkendt i den endelige version, og tre er i form af udkast. [tyve]

I 2018 udviklede FDA en handlingsplan for biosimilarer for at implementere bestemmelserne i CBMC-loven, herunder begrænsning af misbrug af Risk Assessment and Mitigation Strategies (REMS; en amerikansk betegnelse for lægemiddelovervågning) til "grønne" formål , samt flytning mod regulering af insulin og hormonprodukter, menneskelig vækst som biologiske lægemidler snarere end lægemidler. [21]

Dataeksklusivitet

Eksklusiviteten af ​​eksperimentelle data er et vigtigt element i ændringen foretaget af Patient Protection and Affordable Care Act vedrørende biosimilars. Dette er tiden mellem FDA-godkendelse af det originale lægemiddel og indsendelse af et forkortet biosimilært dossier baseret på den oprindelige udviklers data. Dataeksklusivitet har til formål at beskytte innovation og anerkende den langvarige, dyre og risikable udviklingsproces, der kræves for at opnå FDA-godkendelse til at bringe et lægemiddel på markedet. Begrebet dataeksklusivitet er afgørende for fremtidige biologiske lægemidler. Nogle dataeksklusivitetsforslag i de seneste lovgivningsinitiativer har gået så længe som 14 år, men Patient Protection and Affordable Care Act ender med at give 12 års beskyttelse fra FDA-godkendelse. [22] Denne frist er beregnet til at kompensere for potentielle mangler i patentbeskyttelsen for biologiske lægemidler. Dataeksklusivitet beregnes fra datoen for godkendelse af produktet, hvor beskyttelsesperioden løber parallelt med en eventuel resterende patentbeskyttelsesperiode for det biologiske produkt. Dataeksklusivitet giver således innovatøren yderligere beskyttelse, hvis patentets resterende løbetid er kortere end dataeksklusivitetsperioden på godkendelsestidspunktet (hvilket kan skyldes lange prækliniske og kliniske undersøgelser, der kræves for at opnå FDA-godkendelse), eller hvis vilkårene i patentet er blevet overvundet. biosimilar inden patentet udløber.

Nomenklatur

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og FDA har i flere år arbejdet på at tildele ikke-kommercielle navne til biosimilarer. I januar 2017 udsendte FDA branchevejledning om dette spørgsmål. [23] Sammenfattende giver retningslinjerne mulighed for at tildele et suffiks på fire bogstaver til det ikke-kommercielle navn på innovatorproduktet for at skelne innovative lægemidler fra hinanden og for at skelne dem fra tilsvarende biosimilære lægemidler. Samtidig afviste WHO, som motiverede sin beslutning med sin manglende vilje til at blande sig i konkurrencen, at medtage unikke modifikatorer i ikke-kommercielle navne på biologiske lægemidler, der ville gøre det muligt at skelne mellem biologiske lægemidler fra forskellige producenter. INN-tildelingssystemet for biologiske produkter adskiller sig således ikke fra det for lægemidler baseret på lavmolekylære aktive stoffer.

USA-godkendte biosimilars [24]

FDA godkendelsesdato biosimilar Originalt lægemiddel
marts 2015 filgrastim-sndz/ Zarxio filgrastim /Neupogen
april 2016 infliximab-dyyb/ Inflectra infliximab / Remicade
august 2016 etanercept-szzs/ Erelzi etanercept /Enbrel
september 2016 adalimumab-atto/ Amjevita adalimumab /Humira
maj 2017 infliximab-abda/ Renflexis infliximab / Remicade
august 2017 adalimumab-adbm/ Cyltezo adalimumab /Humira
september 2017 bevacizumab-awwb/ Mvasi bevacizumab /Avastin
december 2017 trastuzumab-dkst/ Ogivri trastuzumab /Herceptin
december 2017 infliximab-qbtx/ Ixifi infliximab / Remicade
maj 2018 epoetin alfa-epbx/ Retacrit epoetin alfa /Procrit
juni 2018 pegfilgrastim-jmdb/ Fulphila pegfilgrastim /Neulasta
juli 2018 filgrastim-aafi/ Nivestym filgrastim /Neupogen
oktober 2018 adalimumab-adaz/ Hyrimoz adalimumab /Humira
november 2018 pegfilgrastim-cbqv/ Udenyca pegfilgrastim /Neulasta
november 2018 rituximab-abbs/Truxima Rituximab /Rituxan
december 2018 trastuzumab-pkrb/ Herzuma trastuzumab /Herceptin
januar 2019 trastuzumab-dttb/ Ontruzant trastuzumab /Herceptin
marts 2019 trastuzumab-qyyp/ Trasimera trastuzumab /Herceptin
april 2019 etanercept-ykro/ Eticovo etanercept /Enbrel
juni 2019 trastuzumab-anns/ Kanjinti trastuzumab /Herceptin

Analogt med Orange Book (officielt kaldet "Godkendte lægemidler med vurderinger af deres terapeutiske ækvivalens"), indeholdende en liste over FDA-registrerede lægemidler med en vurdering af deres terapeutiske ækvivalens/udskiftelighed og udgivet af afdelingen årligt siden 1980, startende i 2015 , FDA er blevet kaldt den lilla bog. [25] Den lilla bog, formelt kaldet Lists of Licensed Biologicals with Reference Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Ratings, består af to lister, der vedligeholdes af de to FDA-centre, der er ansvarlige for at regulere biologiske lægemidler: Center for Drug Evaluation and Research (CDER) og Centret for ekspertise og biologisk forskning (CDER). [26] Center for Lægemiddelvurdering og -forsknings liste indeholder hovedsageligt karakteriserede terapeutiske proteinlægemidler under dets jurisdiktion. [27] Listen over Center for Ekspertise og Undersøgelse af Biologiske Produkter indeholder vacciner, toksoider, allergener, plasmaproteiner (for eksempel albumin, blodkoagulationsfaktorer, antitrombin III, C1-esterasehæmmer, fibrinlim, immunoglobuliner), heterologe immunoglobuliner og immunosera, genterapimedicin og medicin celleterapi og nogle andre produkter reguleret af ham. [28]

Udskiftelighed

Den klareste og enkleste definition af biosimilær udskiftelighed findes i U.S. Health Services Act, hvoraf paragraf 351(i)(3) fastslår, at udskiftelighed opstår, når "det biologiske produkt kan erstatte referenceproduktet uden indgriben fra sundhedspersonalet hvem har ordineret referenceproduktet." Samtidig indeholder lovens § 351, litra k, stk. 4, videnskabelige og lovgivningsmæssige udskiftelighedsstandarder og bestemmer, at et biosimilært produkt er udskifteligt med et biologisk referenceprodukt, hvis det biosimilære kan forventes at føre til samme kliniske resultat som referenceprodukt i enhver overvejet patient, og at i tilfælde af et biologisk produkt administreret til en person gentagne gange, risikoen i form af sikkerhed eller reduceret effekt på grund af vekslen mellem brugen af ​​biosimilaren og referenceproduktet eller skift fra det ene til det andet er ikke større end risikoen ved at bruge referenceproduktet uden en sådan veksel eller omskifter. [29] Således giver de amerikanske regler først bekræftelse af biosimilaritet, og først derefter - ved hjælp af et separat sæt undersøgelser - udskifteligheden af ​​biosimilar med referencelægemidlet.

Food and Drug Administration (FDA) har etableret retningslinjer for bekræftelse af udskifteligheden af ​​et biosimilært med dets tilsvarende referencebiologiske lægemidler, der sørger for et skiftestudie (eller flere undersøgelser). Det foreslåede FDA-design er et forsøg med en indledende interventionsperiode for referencelægemidlet efterfulgt af en randomiseret periode i to arme, hvor den ene arm skifter mellem det foreslåede udvekslingslægemiddel og referencelægemidlet (switcharm), og den anden forbliver som en non-switch arm, der kun modtager referencelægemidlet (ikke-skiftende gruppe). [tredive]

European Medicines Regulatory Network (EMRN) [31] , som omfatter Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), de nationale myndigheder i EU's medlemsstater, den relevante afdeling af Europa-Kommissionen, EDQM osv., udskifteligheden af ​​biosimilarer i form af alternerende brug af referencelægemidlet og definerer ikke et biosimilært stof. EMA Basic Guidelines for Biosimilars "Similar Biologicals" siger: "EMA's gennemgang af biosimilars til registreringsformål giver ikke vejledning om, hvorvidt et biosimilar kan udskiftes med dets referencelægemiddel. Substitutionspolitik er EU-medlemsstaternes ansvar." [14] Mens den anerkender biosimilaritet, indebærer EMA implicit udskiftelighed, men uddyber ikke spørgsmålene om alternering og omskiftning. EU-medlemsstaterne har ikke deres egne videnskabelige retningslinjer, der ville indeholde tilgange til definitionen af ​​udskiftelighed i form af omskiftning eller alternering.

Der lægges stor vægt på overvågning efter registrering af biosimilarer i EU. FDA kritiserer i sit dokument indirekte denne tilgang og angiver, at "vi generelt ikke forventer, at post-marketing data vil give tilstrækkelig information om effekten på klinisk farmakokinetik (PK) og farmakodynamik (PD), når der skiftes eller skiftes brug af det foreslåede et udskifteligt produkt og et referenceprodukt, som vi mener er vigtige undersøgelsesendepunkter at overveje i omskiftningsundersøgelser..." men "i visse situationer, post-marketing overvågningsdata på et licenseret biosimilært produkt, foruden et korrekt designet skiftestudie, kan være forpligtet til at fjerne usikkerheder vedrørende bekræftelsen af ​​udskiftelighed og udfyldelsen af ​​bevismaterialet for at retfærdiggøre bekræftelsen af ​​udskiftelighed. [tredive]

Markedsproblemer

Lovmæssige krav til markedslancering, sammen med dyre fremstillingsprocesser, presser omkostningerne ved at udvikle biosimilars op: omkostningerne pr. molekyle kan være så høje som 75-250 millioner USD. [32] En sådan adgangsbarriere påvirker ikke kun virksomhedernes vilje til at producere dem, men kan også forhindre tilgængeligheden af ​​billige alternativer for sundhedsudbydere, der subsidierer behandlingen af ​​deres patienter. Selvom markedet for biosimilars vokser, vil prisfaldet på biologiske lægemidler med udløbende patenter ikke være så markant som for andre generiske lægemidler; ifølge estimater vil prisen på biosimilarer kun være 15-35 % lavere end de tilsvarende originale lægemidler. [32] Biosimilars får markedsopmærksomhed på grund af en truende patentklippe , der vil bringe omkring 36 % af det biologiske lægemiddelmarked på $140 milliarder (US$) i fare (fra 2011); dette er kun, hvis vi betragter de 10 bedst sælgende lægemidler. [32]

Det globale biosimilar-marked var 1,3 milliarder dollars i 2013 med en forventet vækst til 35 milliarder dollars i 2020 drevet af patentudløbet af 10 flere blockbuster-bios. [33]

Se også

Links

  1. ↑ Blanchard, A., Helene D'Iorio og Robert Ford. "Hvad du behøver at vide for at få succes: Nøgletrends i Canadas bioteknologiske industri" Insights, forår 2010
  2. ↑ 1 2 Nick, C. The US Biosimilars Act: Challenges Facing Regulatory Approval  //  Pharm Med : journal. - 2012. - Bd. 26 , nr. 3 . - S. 145-152 . - doi : 10.1007/bf03262388 . Arkiveret fra originalen den 16. januar 2013.
  3. ↑ Lamanna, William C.; Holzmann, Johann; Cohen, Hillel P.; Guo, Xinghua; Schweigler, Monica; Stangler, Thomas; Seidl, Andreas; Schiestl, Martin. Opretholdelse af ensartet kvalitet og klinisk ydeevne af biofarmaceutika  (engelsk)  // Ekspertudtalelse om biologisk terapi : journal. - 2018. - 10. januar ( bind 18 , nr. 4 ). - S. 369-379 . — ISSN 1744-7682 . doi : 10.1080 / 14712598.2018.1421169 . — PMID 29285958 .
  4. ↑ 1 2 Videnskabelige overvejelser ved demonstration af biosimilaritet med et referenceprodukt . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 13. december 2019.
  5. ↑ Biosimilar-godkendelsesstatus i USA: FDA-indleveringsdatoer og handlinger . Biosimilars Review & Report (26. Arpil 2019). Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 08. juni 2019.
  6. ↑ EMEA Guideline on Similar Biological Medicinal Products, CHMP/437/04 London, 30. oktober 2005 .
  7. ↑ Det amerikanske senats udvalg for retsvæsenet, vidnesbyrd fra Dr. Lester Crawford, fungerende kommissær, FDA 23. juni 2004 (link ikke tilgængeligt) . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 28. december 2016. 
  8. ↑ Høring: Vurdering af virkningen af ​​en sikker og retfærdig biosimilar-politik i USA. Underudvalg om sundhed onsdag den 2. maj 2007 Arkiveret fra originalen den 22. september 2007.
  9. ↑ FDA-side om "Opfølgningsproteinprodukter: Regulatoriske og videnskabelige problemer relateret til udvikling" . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 6. maj 2017.
  10. ↑ FDA-side om "Godkendelsesvej for offentligt møde med biosimilære og udskiftelige biologiske produkter" . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 18. januar 2017.
  11. ↑ FDA-svar på tre borgerandragninger mod biosimilars . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 31. maj 2017.
  12. ↑ FDA-side om "FDA godkender det første biosimilære produkt Zarxio" . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 26. januar 2018.
  13. ↑ Martina Weise. Biosimilars: videnskaben om  ekstrapolation  // Blod. — American Society of Hematology, 2014. - 8. oktober ( bind 124 , nr. 22 ). - S. 3191-3196 . - doi : 10.1182/blood-2014-06-583617 . — PMID 25298038 .  (utilgængeligt link)
  14. ↑ 1 2 EMA-vejledning om lignende biologiske lægemidler . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 5. juli 2019.
  15. ↑ Warren, JB Generics, kemi-similars og biosimilars: er klinisk test egnet til formålet? (engelsk)  // Br J Clin Pharmacol : journal. - 2013. - Bd. 75 , nr. 1 . - S. 7-14 . - doi : 10.1111/j.1365-2125.2012.04323.x . — PMID 22574725 .
  16. ↑ Wang, X. Higher-Order Structure Comparability: Case Studies of Biosimilar Monoclonal Antibodies  //  BioProcess International: tidsskrift. - 2014. - 1. juni ( bind 12 , nr. 6 ). - S. 32-37 .
  17. ↑ Declerck PJ Biosimilære monoklonale antistoffer: en videnskabsbaseret regulatorisk udfordring  // Expert  Opin Biol Ther : journal. - 2013. - Februar ( bind 13 , nr. 2 ). - S. 153-156 . doi : 10.1517 / 14712598.2012.758710 . — PMID 23286777 .
  18. ↑ EMA-vejledning om lignende biologiske lægemidler, der indeholder bioteknologiske afledte proteiner som aktivt stof: ikke-kliniske og kliniske problemer . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 5. juli 2019.
  19. ↑ Biosimilars godkendt i EU . Det Europæiske Lægemiddelagentur. Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 27. juni 2019.
  20. ↑ Alle retningslinjer for narkotika; søg efter 'biosimilars' . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 13. august 2019.
  21. ↑ Meddelelser fra Kommissær , Pressekontoret - Erklæring fra FDA-kommissær Scott Gottlieb, MD, om nye tiltag, der fremmer agenturets politikramme for  biosimilarer . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 6. november 2021.
  22. ↑ 42 US Code § 262 - Regulering af biologiske produkter . LII / Juridisk Informationsinstitut . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 10. april 2019.
  23. ↑ US Food and Drug Administration | Ikke-proprietær navngivning af biologiske produkter; Vejledning til industrien (17. maj 2019). Hentet 17. maj 2019. Arkiveret fra originalen 3. december 2019.
  24. ↑ Biosimilære produktoplysninger - FDA-godkendte biosimilære produkter . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 28. august 2021.
  25. ↑ Baggrundsinformation: Lister over licenserede biologiske produkter med referenceprodukteksklusivitet og biosimilaritet eller udskiftelighedsevalueringer (lilla bog) . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 13. december 2019.
  26. ↑ Lilla bog: Lister over licenserede biologiske produkter med referenceprodukteksklusivitet og biosimilaritet eller udskiftelighedsevalueringer . www.fda.gov .
  27. ↑ CDER Liste over licenserede biologiske produkter: Liste over licenserede biologiske produkter med (1) referenceprodukteksklusivitet og (2) biosimilaritet eller udskiftelighedsevalueringer til dato . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 3. maj 2019.
  28. ↑ CBER Liste over licenserede biologiske produkter: Liste over licenserede biologiske produkter med (1) referenceprodukteksklusivitet og (2) biosimilaritet eller udskiftelighedsevalueringer til dato . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 13. december 2019.
  29. ↑ 42 USC kapitel 6A, underkapitel II: Generelle beføjelser og pligter, del F—Licensering af biologiske produkter og kliniske laboratorier, subpart 1—biologiske produkter, §262. Regulering af biologiske produkter (42 USC §262(k)(4)) . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 15. januar 2021.
  30. ↑ 1 2 Overvejelser ved demonstration af udskiftelighed med et referenceprodukt Vejledning til industrien . www.fda.gov . Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 14. maj 2019.
  31. ↑ Europæisk lægemiddelreguleringsnetværk . www.ema.europa.eu _ Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 8. maj 2019.
  32. ↑ 1 2 3 4 Calo-Fernández B., Martínez-Hurtado J. Biosimilars: Company Strategies to Capture Value from the Biologics Market  //  Pharmaceuticals: journal. - 2012. - December ( bind 5 , nr. 12 ). - S. 1393-1408 . doi : 10.3390 / ph5121393 . — PMID 24281342 .
  33. ↑ Markedet for biosimilarer og opfølgning på biologi vil nå $35 milliarder globalt i 2020 . Farmaceutisk teknologi (28. august 2015). Hentet 19. maj 2019. Arkiveret fra originalen 26. juli 2020.

Yderligere materiale