Pattedyrsmål for rapamycin

Pattedyrmål for  rapamycin ( TOR; pattedyrmål for rapamycin (mTOR); FK506-bindende protein 12-rapamycinassocieret protein 1 (FRAP1) ) er en proteinkinase med serin - threonin - specificitet, som eksisterer i cellen som en underenhed af intracellulær multimolekylær signalering komplekser TORC1 og TORC2 . Som en del af disse komplekser regulerer TOR cellevækst og overlevelse. TORC1 - komplekset er målet for det immunsuppressive rapamycin (dette forklarer navnet på proteinet "målet for rapamycin").

Det blev opdaget af en gruppe videnskabsmænd ledet af Michael Hall fra Biozentrum University of Basel i 1991 [1] .

Funktioner

TOR1 og TOR2 spiller en central rolle i kontrollen af ​​cellevækst. Selvom disse proteiner er strukturelt ens, er deres funktioner ikke de samme. Afbrydelse af TOR1 har næsten ingen effekt på celler, og afbrydelse af TOR2 fører til organisering af actincytoskelettet, sphingolipidsyntese , endocytose og G2 / M- fasestop af cellecyklussen . Overtrædelse af begge proteiner fører til cellecyklusstandsning i G0-fasen. TOR2 har således to funktionsområder: det ene er uafhængigt, det andet er fælles med TOR1, men begge veje fører til cellecykluskontrol i forskellige faser. 

TOR pattedyr

Aktivering

Ud over mTOR inkluderer mTORC1-komplekset yderligere proteiner: raptor ( regulatorisk  associeret protein af TOR ), mLST8 ( pattedyr letal med Sec13  protein 8 ) eller GβL og PRAS40 ( prolinrigt  PKB/AKT-substrat 40 kDa ) [2 ] .

mTORC1 aktiveres af vækstfaktorer eller aminosyrer . Desuden, når mTORC1 aktiveres af aminosyrer, medieres signalet af Rag GTPaser og fører til relokalisering af komplekset. Når mTORC1 aktiveres af vækstfaktorer, tænder signalet TSC1 - TSC2 phosphorylering af AKT1 , hvilket fører til aktiveringen af ​​RHEB GTPase, som direkte aktiverer mTORC1. Aktivering af mTORC1 stimulerer proteinbiosyntese ved phosphorylering af nøgleregulatorer for mRNA - translation . mTORC1 phosphorylerer det hæmmende protein EIF4EBP1 , som som et resultat frigives og ophæver translationsinitieringsfaktor 4E ( eIF4E ). Derudover phosphorylerer og aktiverer aktiveret mTORC1 p70 ribosomal proteinkinase S6 (S6K1), som også stimulerer proteinsyntese [3] . Rapamycin hæmmer mTORC1 og blokerer celleproliferation, som bruges til transplantation for at hæmme leukocytproliferation og undertrykke immunresponset .

mTORC2-komplekset inkluderer sammen med mTOR GβL, rictor ( rapamycin -ufølsom ledsager  af TOR ), mSin1 ( pattedyrsstressaktiveret proteinkinase (SAPK)-interagerende protein 1 ) og protor ( protein observeret med rictor ) [2] .   

mTORC2 aktiveres kun af vækstfaktorer. I signalvejen er mTORC2 opstrøms for Rho GTPaser og regulerer organiseringen af ​​actincytoskelettet , celleoverlevelse og lipidmetabolisme. mTORC2-substrater inkluderer AKT, SGK ( serum glukokortikoid-induceret kinase ) og nogle isoformer af proteinkinase C [ 3] .  mTORC2 er, i modsætning til mTORC1, ikke følsom over for det immunsuppressive middel rapamycin .

Hæmning

Den bedst kendte mTOR-hæmmer er det bakterielle toksin rapamycin . En mere effektiv hæmmer end rapamycin og dets derivat everolimus er PP242, som hæmmer både mTORC1 og mTORC2. [4] [5] Også i kliniske forsøg er sapanisertib , en eksperimentel oral , meget selektiv mTOR-kinasehæmmer (som hæmmer både mTORC1 og mTORC2), der konkurrerer med adenosintrifosfat . [6]

I cellen hæmmes mTOR af proteiner fra sestrinfamilien [7] (se SESN1 og SESN2 ). Ved at hæmme TORC1 kan sestriner omprogrammere celler til at tilpasse sig stressende forhold. Den p53 -medierede regulering af mTOR afhænger af dem, hvilket gør det muligt for p53 at undertrykke cellevækst og beskytte mod sygdomme hos ældre . [8] [9]

Hæmning af mTORC1 fremmer en stigning i maksimal levetid . [10] Denne mTOR-hæmning forhindrer dog ikke tegn og symptomer på aldring, men forlænger levetiden ved at undertrykke visse livsbegrænsende patologier hos ældre dyr. [11] [12] Imidlertid ser kostrestriktioner og mTOR-hæmning ud til at forlænge levetiden og forsinke aldring gennem stort set forskellige mekanismer og veje. [12]

TOR gær

Struktur

TOR er meget konserveret i eukaryoter ; i gær er det repræsenteret af to paraloger : TOR1 og TOR2. Begge paraloger har en masse på 282 kDa og er 67 % identiske. FKBP-rapamycin-komplekset kan interagere med hver af dem ( rapamycin er kun aktiv i dette kompleks). Alle TOR'er har en lignende domænestruktur . Tættere på N-terminalen spores HEAT-gentagelser (findes i h ungtingtin, e -longeringsfaktor 3, A -underenheden af ​​PP2A og T OR1-proteiner), som danner α-helixer og er bindingsregionen af ​​TOR-komplekser. Det centrale FAT-domæne og det C-terminale FATC-domæne flankerer kinase- og FRB-domænerne. FRB-domænet er FKBP-rapamycin-bindingsstedet.

Gær TORC1- og TORC2-komplekser

TORC1-komplekset består af proteinerne Kog1, Lst8, Tco89 og kan omfatte enten TOR1 eller TOR2. Dens masse er 2 MDa og formodentlig er dette kompleks en dimer . Det er rapamycin -følsomt og udfører en TOR-delt funktion. I cellen er det koncentreret på vakuolmembranen .

EGO ( flugt fra rapamycin-induceret vækststop ) kompleks er en vigtig regulator af TORC1 . Det består af fire proteiner: det palmittiske og myristiolerede Ego1-protein, Ego3- transmembranproteinet og to GTPaser Gtr1 og Gtr2. Dette kompleks er følsomt over for det ekstracellulære niveau af leucin og det intravakuolære niveau af aminosyrer . Afhængigt af konfigurationen af ​​GTPaserne inkluderet i komplekset, aktiveres eller inaktiveres TORC1. I den aktiverede tilstand stimulerer komplekset cellevækst gennem Sch9- phosphorylering , hvilket øger anabolske processer og reducerer kataboliske processer og stressresponsprogrammer.

TORC1-komplekset fremskynder også aldring, hæmmer det og blokerer Sch9 forlænger levetiden for gær , orme , fluer og mus. En kendt hæmmer er rapamycin . I klinisk biologi bruges det til  transplantation for  at hæmme leukocytproliferation og undertrykke immunresponset .

TORC2-komplekset inkluderer TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (og/eller dets paralog Bit2) og Lst8 (figur 2C). Det er placeret nær plasmamembranen , er ufølsomt over for rapamycin og udfører den anden funktion beskrevet ovenfor. TORC2 phosphorylerer Ypk og SLM, hvilket fører til actin-cytoskeletorganisering , sphingolipidsyntese og endocytose .

Se også

• Rapamycin
• PI3K/AKT/mTOR signalvej

Noter

1. ↑ Heitman J., Movva NR, Hall MN Mål for cellecyklusstandsning af det immunsuppressive middel rapamycin i gær  //  Science : journal. - 1991. - August ( bind 253 , nr. 5022 ). - S. 905-909 . - doi : 10.1126/science.1715094 . — PMID 1715094 .
2. ↑ 12 Cellesignalbiologi . _ Dato for adgang: 24. juli 2013. Arkiveret fra originalen 29. august 2013. (ubestemt)
3. ↑ 1 2 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. Ras-ERK- og PI3K-mTOR-vejene: krydstale og kompensation  // Trends Biochem Sci. - 2011. - T. 36 , no. 6 . - S. 320-328 . - doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . — PMID 21531565 .
4. ↑ Feldman, M.E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D., & Shokat, KM (2009). Active-site-hæmmere af mTOR målretter mod rapamycin-resistente output af mTORC1 og mTORC2. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi : 10.1371/journal.pbio.1000038
5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). RICTOR/mTORC2 påvirker tumorgenese og terapeutisk effekt af mTOR-hæmmere i esophageal pladecellecarcinom. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004-1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.010
6. ↑ Voss, MH, Gordon, MS, Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, HA (2020). Fase 1-studie med mTORC1/2-hæmmer sapanisertib (TAK-228) i fremskredne solide tumorer, med en ekspansionsfase i nyre-, endometrie- eller blærekræft. British Journal of cancer, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi : 10.1038/s41416-020-01041-x
7. ↑ Protein vist at være naturlig hæmmer af aldring i frugtfluemodel  . ScienceDaily (5. marts 2010). Hentet 2. maj 2019. Arkiveret fra originalen 2. maj 2019.
8. ↑ Budanov, A.V., & Karin, M. (2008). p53 Målgener Sestrin1 og Sestrin2 forbinder genotoksisk stress og mTOR-signalering. Cell, 134(3), 451-460. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.028
9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K., & Momiyama, Y. (2021). Sestrin2's beskyttende rolle i aterosklerotiske og hjertesygdomme. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi : 10.3390/ijms22031200
10. ↑ Dumas, SN, & Lamming, DW (2020). Næste generations strategier til gerobeskyttelse via mTORC1-hæmning. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi : 10.1093 / gerona / glz056
11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, DP, Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). Rapamycin forlænger murin levetid, men har begrænset effekt på aldring. Journal of clinical study, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi : 10.1172/JCI67674
12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A.B., & Richardson, A. (2020). Er rapamycin en efterligning af diætrestriktioner?. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi : 10.1093/gerona/glz060

Litteratur

• Saxton RA, Sabatini DM (marts 2017). "mTOR-signalering i vækst, stofskifte og sygdom" . celle . 168 (6): 960-976. DOI : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID28283069  . _
• Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J., & Kuca, K. (2022). Moderne mTOR-hæmmer stilladser til sygdomsnedbrydning: En patentanmeldelse (2015-2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114498
• Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, DS, Zhao, P., & Yan, P. (2022). Oversigt over forskning i mTOR-hæmmere . Molecules, 27(16), 5295. doi : 10,3390/molecules27165295
• Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). mTOR-signalering i vækst, stofskifte og sygdom . Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
• Loewith R, Hall MN. 2011. Mål for rapamycin (TOR) i næringsstofsignalering og vækstkontrol. Genetics 189(4):1177-201
• Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. To TOR-komplekser, hvoraf kun det ene er rapamycinfølsomt, har forskellige roller i cellevækstkontrol. Mol Cell 10: 457-468
• Stan, R., MM McLaughlin, R. Cafferkey, RK Johnson, M. Rosenberg et al., 1994 Interaktion mellem FKBP12-rapamycin og TOR involverer en konserveret serinrest. J Biol. Chem. 269: 32027-32030
• Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, NR. Movva et al., 1993 Mål for rapamycin i gær, TOR2, er en essentiel phosphatidylinositol-kinasehomolog, der kræves til G1-progression. Celle 73: 585-596
• Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt og MN Hall, 2000 HEAT gentager medierer plasmamembranlokalisering af Tor2p i gær. J Biol. Chem. 275: 37011-37020
• Barbet, NC, U. Schneider, SB Helliwell, I. Stansfield, MF Tuite et al., 1996 TOR kontrollerer translationsinitiering og tidlig G1-progression i gær. Mol. Biol. Celle 7: 25–42
• Bjedov, I., JM Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson et al., 2010 Mekanismer for forlængelse af levetiden med rapamycin i frugtfluen Drosophila melanogaster. Celle Metab. 11:35–46
• Harrison, DE, R. Strong, ZD Sharp, JF Nelson, CM Astle et al., 2009 Rapamycin fodret sent i livet forlænger levetiden hos genetisk heterogene mus. Nature 460: 392–395
• Kaeberlein, M., RW Powers III. KK Steffen, EA Westman, D. Hu et al., 2005 Regulering af gær replikativ levetid af TOR og Sch9 som svar på næringsstoffer. Science 310: 1193-1196
• Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, AL Kovacs, L. Orosz et al., 2003 Genetik: indflydelse af TOR-kinase på levetiden hos C. elegans. Nature 426: 620

Links

• http://www.TargetmTOR.com
• mTor signalvej