Caspase 1 ( engelsk Caspase-1 , forkortelse CASP1 ), også interleukin-1-konverterende enzym (forkortelse ICE fra engelsk. Interleukin-1 converting enzyme ) er et proteolytisk enzym , er det første identificerede enzym af en stor familie af cystein proteaser ( hydrolase- klasse ), er et evolutionært konserveret enzym , der spalter andre proteiner ved proteolyse , såsom forstadier til inflammatoriske cytokiner - interleukin 1β og interleukin 18 , og er også en inducer af pyroptose , ledsaget af gasdermin D-proteaser. modne peptider [1] [2] [3] .
Caspase 1 spiller en central rolle i cellulær immunitet som en initiator af det inflammatoriske respons. Når den først er aktiveret gennem dannelsen af et inflammatorisk kompleks, initierer den en pro-inflammatorisk respons gennem spaltning og dermed aktivering af to inflammatoriske cytokiner, interleukin 1β (IL-1β) og interleukin 18 (IL-18), samt pyroptose, en programmeret lytisk celledødsvej , gennem spaltning af gasdermin D-molekyler. To inflammatoriske cytokiner aktiveret af caspase-1 frigives fra cellen for yderligere at inducere en inflammatorisk respons i naboceller [4] .
Enzymet kodes af CASP1 -genet , som er lokaliseret på den lange arm (q-arm) af det 11. kromosom [5] . Enzymet består af en sekvens på 404 aminosyrerester og har en molekylvægt på 45159 Da [6] .
Caspase 1, på grund af evolutionær konservatisme, er bevaret i mange eukaryoter i dyreriget . På grund af dets rolle i det inflammatoriske immunrespons, er det stærkt udtrykt i væv og organer involveret i immunforsvaret, såsom lever , nyre , milt og blod ( neutrofiler ) [7] [8] . Efter infektion øger det inflammatoriske respons CASP1-ekspression gennem en positiv feedback -mekanisme , der øger responsen [8] .
Caspase 1 produceres som et zymogen (pro-caspase 1), som derefter kan spaltes i 20 kDa (p20) og 10 kDa (p10) underenheder, som derefter bliver en del af det aktive enzym. Aktiv caspase 1 indeholder to heterodimerer p20 og p10. Caspase inkluderer et aktivt site-katalytisk domæne, der spænder over både p20- og p10-underenhederne [9] og et ikke-katalytisk caspase-aktiverings- og rekrutteringsdomæne ( CARD ). Det interagerer med andre CARD-domæne-holdige proteiner, såsom det apoptose-associerede CARD-holdige Speck-like protein ( ASC ) og den Nod-lignende receptor (NLR) NLRC4 , gennem CARD-CARD domæne interaktioner, der medierer inflammatoriske reaktioner i mange sygdomme [3] [10] .
Aktiveret caspase 1 spalter proteolytisk pro-IL-1β og pro-IL-18 til deres aktive former, IL-1β og IL-18. Aktive cytokiner fører til en inflammatorisk reaktion, der opstår næste gang. Caspase 1 spalter også gasdermin D til sin aktive form, hvilket fører til pyroptose [10] .
Efter modning initierer cytokiner efterfølgende signalbegivenheder for at inducere en pro-inflammatorisk respons samt opregulere antiviral genekspression. Hastigheden, specificiteten og responstyperne afhænger af det modtagne signal såvel som af sensorproteinet, der modtog det. Signaler, som inflammasomer kan modtage, inkluderer viralt dobbeltstrenget RNA , urinstof , frie radikaler og andre signaler forbundet med cellulær trussel, selv biprodukter fra andre immunresponsveje [11] .
Modne cytokiner indeholder ikke i sig selv de nødvendige sorteringssekvenser for at komme ind i ER-Golgi-sekretionsvejen og fjernes således ikke fra cellen ved konventionelle metoder. Imidlertid er det teoretisk foreslået, at frigivelsen af disse pro-inflammatoriske cytokiner er uafhængig af celleforstyrrelser ved pyroptose og i virkeligheden er en aktiv proces. Der er beviser både for og imod denne hypotese. Det faktum, at for mange celletyper udskilles cytokiner på trods af, at de absolut ikke viser tegn på pyroptose, understøtter denne hypotese [12] [13] . Nogle eksperimenter viser dog, at gasdermin D ikke-funktionelle mutanter stadig har normal cytokin-spaltning, men mangler evnen til at udskille dem, hvilket indikerer, at pyroptose faktisk kan være påkrævet for sekretion på en eller anden måde [14] .
Efter en inflammatorisk reaktion kan aktiveret caspase-1 inducere pyroptose, en lytisk form for celledød, afhængigt af det modtagne signal, såvel som det specifikke domæne af det inflammasomprotein, der modtog det. Selvom pyroptose måske eller måske ikke er påkrævet for en fuldstændig inflammatorisk reaktion, er den inflammatoriske reaktion fuldt ud påkrævet, før pyroptose opstår. For at inducere pyroptose spalter caspase-1 gasdermin D, som enten direkte eller gennem en signalkaskade fører til pyroptose [12] . Den nøjagtige mekanisme for pyroptose er ukendt [12] .
Caspase-1 har også vist sig at inducere nekrose og kan også fungere på forskellige udviklingsstadier. Undersøgelser af et lignende protein i mus peger på en rolle i patogenesen af Huntingtons sygdom . Alternativ gensplejsning resulterer i fem transkriptionsvarianter, der koder for forskellige isoformer [15] . Nylige undersøgelser har vist involvering af caspase-1 i fremme af CD4 T- celledød fra HIV-infektion , to skelsættende begivenheder, der bidrager til udviklingen af HIV og fører til AIDS [16] [17] .
Caspase-1, som regel i sin fysiologisk inaktive zymogenform, aktiveres, når det samles til et filamentøst inflammatorisk kompleks ( inflammasom ) ved autoproteolyse i p10- og p20-underenhederne [18] [19] . Inflammasomet er et cirkulært kompleks sammensat af trimerer, der er specifikke for protein-protein-signaler, såsom NLR-familien af receptorer og AIM-1-receptorer (fraværende i melanom), adapterproteiner, såsom ASC , og en caspase, i dette tilfælde caspase 1. I nogle tilfælde, hvor signalproteiner indeholder deres egne CARD-domæner, såsom i NLRP1 og NLRC4 , er CARD-CARD-interaktionen direkte, dvs. der er intet adapterprotein i komplekset. Der er forskellige sensoriske og adaptorproteiner, hvoraf forskellige kombinationer giver respons på inflammatoriske responser aktiveret af visse signaler. Dette gør det muligt for cellen at have forskellige koncentrationer af inflammasomer afhængigt af sværhedsgraden af det modtagne signal [12] [20] .
CARD-only domain-containing proteins (COP'er), som deres navn antyder, er proteiner, der kun indeholder ikke-katalytiske CARD-domæner. På grund af vigtigheden af CARD-CARD interaktioner i dannelsen af inflammation, er mange COP'er kendte hæmmere af caspaseaktivering. For caspase-1 findes generne, der er ansvarlige for den specifikke interaktion mellem COP-ICEBERG, COP1(ICE/pseudo-ICE) og INCA (Inhibitory CARD) komplekserne alle i nærheden af locuset og menes at være opstået fra genduplikationshændelser og efterfølgende deletioner af katalytiske domæner. Selvom de alle interagerer med inflammasomet via CARD-CARD interaktionen, adskiller de sig imidlertid i, hvordan de udfører deres hæmmende funktioner såvel som i deres hæmmende effekt [19] [21] [22] .
Eksempelvis inducerer ICEBERG dannelsen af caspase 1-filamenter og indsætter dermed i filamenterne, men har ikke evnen til at hæmme aktiveringen af inflammatoriske sygdomme. I stedet menes det at hæmme caspase-1-aktivering ved at interferere med dets interaktion med andre vigtige proteiner, der indeholder CARD-domænet [19] [21] [22] .
INCA blokerer på den anden side direkte inflammasomsamling gennem association (forstørrelse) af oligomerer af caspase CARD-domæner og blokerer derved yderligere polymerisering af inflammasomfilamenter [10] [21] [22] [23] .
Tilsvarende virker POP-proteiner (pyrin-only proteiner) til at regulere caspase-1-aktivering ved at hæmme aktiveringen af den inflammatoriske proces, der virker på mekanismen for binding og blokering af PYD-interaktioner, som også spiller en rolle i dannelsen af inflammatoriske sygdomme, selvom de nøjagtige mekanismer er stadig ikke installeret [22] [24] .
| Proteaser : Cystein (thiol) proteaser ( EC 3.4.22) | |
|---|---|
| Kalpain |
|
| Caspase |
|
| Cathepsin | |
| Afledt af planter (frugter) | |
| Hvile |
|