Second messengers , eller " second messengers ", er intracellulære signalmolekyler, der frigives som reaktion på receptorstimulering og forårsager aktiveringen af primære effektorproteiner . De fører til gengæld til aktivering af sekundære effektorproteiner. Dette udløser en kaskade af fysiologiske ændringer, der kan være vigtige for at sikre så vigtige fysiologiske processer som cellevækst, udvikling og differentiering, aktivering af celledeling , transkription eller omvendt hæmning af gentranskription , proteinbiosyntese, sekretion af hormoner , neurotransmittere eller cytokiner , afhængigt af celletype. Ændring i cellens bioelektriske aktivitet, cellemigration, sikring af deres overlevelse eller omvendt induktion af apoptose . Second messengers er initierende elementer i en række intracellulære signaleringskaskader. Som et resultat af alt dette spiller sekundære budbringere en meget vigtig rolle i cellens liv, og en grov krænkelse af arbejdet i et af systemerne af sekundære budbringere har en negativ effekt på cellen (det kan f.eks. til dets tumortransformation eller omvendt til apoptose).
Second messengers er typisk små ikke-proteinmolekyler. Vigtige eksempler på second messenger-molekyler (men ikke begrænset til) inkluderer cyklisk AMP , cyklisk GMP , inositoltriphosphat , diacylglycerol , calcium , nitrogenoxid (II) . Cellen frigiver (eller omvendt reducerer frigivelsen af) visse sekundære budbringere som reaktion på virkningen af ekstracellulære signalmolekyler - de såkaldte "primære signalmolekyler" eller "primære budbringere". Primære signaler kan for eksempel være hormoner (peptid, monoamin og andre), neurotransmittere, cytokiner osv. Da primære budbringere normalt er stærkt hydrofile molekyler (som adrenalin eller serotonin ), eller rettere store polypeptidmolekyler (som oxytocin og insulin ), de kan ikke krydse fosfolipid -dobbeltlaget i cellemembranen for direkte at initiere en kaskade af intracellulære fysiologiske ændringer. Denne funktionelle begrænsning tvang cellerne til at erhverve mekanismer for transmembrantransmission af ekstracellulære signaler ind i cellen, baseret på eksistensen af kæden "ekstracellulær signalreceptor -> primær effektor -> sekundær messenger (sekundær messenger) -> sekundær effektor -> yderligere signalering kaskader”. En vigtig egenskab indbygget i dette signaltransmissionssystem er, at på hvert trin af signaltransmission ind i cellen gennemgår det primære signal multipel forstærkning, forstærkning (et molekyle af det primære signal og følgelig aktivering af en primær effektor fører til frigivelse af mange molekyler af den anden budbringer, såsom cAMP, og mange molekyler af multispecifikke og multicykliske sekundære effektorer, såsom proteinkinase A , aktiveret med deltagelse af denne anden budbringer, fører til phosphorylering og følgelig hæmning eller aktivering af en jævn større variation af forskellige proteiner). [1] [2] Et andet eksempel er Ras -signalet . GTP binder til MAP kinase , hvilket resulterer i allosterisk aktivering af en række proliferation og mitotiske induktionsfaktorer såsom Myc og CREB .
Earl Sutherland var den første til at opdage det andet messenger-system, som han modtog Nobelprisen i fysiologi eller medicin for i 1971 . Earl Sutherland bemærkede, at adrenalin stimulerer leveren til at danne glukose fra glykogen (en proces kaldet glycogenolyse ), men dette sker ikke direkte med adrenalins virkning på cellen, men med mediering af cAMP (det vil sige virkningen af adrenalin alene på cellen er ikke nok til at starte processen med glukoneogenese - hertil skal der først ske en række intracellulære hændelser, og for at de kan opstå, skal en række forudsætninger være opfyldt i cellen for at igangsætte signaltransduktionskaskaden Der skal især være tilgængelig, ikke blokeret, adenylatcyclase). Sutherland viste, at adrenalin først forårsager en stigning i koncentrationen af intracellulær cAMP, og først derefter (som et resultat af at udløse en kaskade af intracellulære hændelser) dannelsen af glucose fra glykogen. Han var også i stand til at vise, at hvis adenylatcyclase blokeres og dermed stigningen i intracellulær cAMP-koncentration forårsaget af adrenalin forhindres, så har adrenalin ingen effekt (bevirker ikke dannelsen af glucose fra glykogen). [3] Mekanismen blev senere undersøgt i detaljer [4] [5] af Martin Rodbell og Alfred Gilman, som også modtog 1994 Nobelprisen i medicin og fysiologi for den .
Second messengers kan syntetiseres og aktiveres af forskellige enzymer , såsom cyclaser ( adenylatcyclase , guanylatcyclase ), som syntetiserer de cykliske nukleotider af cAMP og cGMP , eller nitrogenoxidsyntase , som syntetiserer nitrogenoxid (II) lipase, phospho , eller C lipase . syntetiserer diacylglycerol og inositoltriphosphat , eller ved at åbne eller lukke cellens ionkanaler, som tillader disse ioners indtræden eller udgang fra cellen, som det sker, når der signaleres med calciumioner . Disse små molekyler af sekundære budbringere binder sig til sekundære effektorproteiner, aktiverer især proteinkinaser, åbner og lukker ionkanaler osv., hvilket igen udløser en yderligere intracellulær signaleringskaskade op til N. orden effektorer.
Der er tre hovedtyper af second messenger-molekyler:
Intracellulære second messengers har nogle fælles egenskaber for dem alle:
Der er flere sekundære messenger-systemer i hver celle, især det cykliske AMP -system , phosphatidylinositol- systemet (diacylglycerol og inositoltriphosphat), arachidonsyre- systemet, nitrogenoxid - systemet, calcium -systemet, det cykliske GMP -system og andre, men de er alle meget ens. i deres generelle struktur af mekanismen, på trods af at de endogene stoffer involveret i realiseringen af deres virkninger og de generelle virkninger af deres aktivering kan være meget forskellige.
I de fleste tilfælde starter det hele med, at en eller anden ekstracellulær agonistligand binder sig til et specifikt sted (ligandbindingsdomæne) på et transmembranreceptorprotein. Binding af liganden til dette sted af receptoren fører til en ændring i dens rumlige konfiguration. Denne ændring i den rumlige konfiguration af receptoren kan føre til en ændring i dens aktivitet og til lanceringen af en eller anden primær effektor. Resultatet af virkningen af den primære effektor er syntesen og frigivelsen (eller omvendt, hæmningen af syntesen) af visse sekundære mediatorer, det vil sige genereringen af et sekundært signal (sekundært budskab, uanset om det er et positivt budskab - syntesen af en sekundær mediator eller et negativt budskab - hæmning af syntesen af en sekundær mediator).
For eksempel, i tilfælde af G-protein-koblede receptorer, forårsager ændringen i konformation af receptorproteinet, der opstår, når en ligand binder til det, det specifikke intracellulære domæne af receptoren til at erhverve evnen til at binde til G-proteinet. G-proteinet er opkaldt efter GDP og GTP , som dette protein er i stand til at binde. G-protein er hydrofobt, så det er forbundet med den indre cellemembran, hvilket letter bindingen af G-protein til transmembrane receptorer. G-protein er en signaltransmitter og transformer fra receptoren ind i cellen; den består af tre underenheder: α, β og γ.
Når et G-protein binder til en aktiveret receptor, opnår det evnen til at udveksle GDP (guanosin-diphosphat), der er bundet til dets α-underenhed, med GTP (guanosintriphosphat). Efter denne udveksling finder sted, erhverver α-underenheden af G-proteinet evnen til at dissociere fra β- og y-underenhederne. Alle tre underenheder forbliver membranbundne. Efter at α-underenheden dissocierer fra β- og γ-underenhederne og opnår evnen til at diffundere langs det indre lag af cellemembranen, kolliderer α-underenheden til sidst under denne bevægelse med et andet membranprotein - den såkaldte "primære effektor". ", hvilket i tilfældet med G-proteinet normalt er adenylatcyclase.
Som et resultat af denne interaktion af α-underenheden af G-proteinet med den primære effektor (f.eks. med adenylatcyklase), ændres den enzymatiske aktivitet af det primære effektorprotein på den ene eller anden måde - afhængigt af typen af α -underenhed (hæmmende eller stimulerende). Som et resultat producerer det primære effektorprotein et sekundært signal, som henholdsvis er et fald eller en stigning i produktionen af et bestemt stof fra substratet af dets enzymatiske aktivitet. For adenylatcyclase er substratet ATP , og slutproduktet af reaktionen er cyklisk AMP . For den primære effektor, phospholipase C , er substratet phosphatidylinositol , og reaktionsprodukterne er diacylglycerol og inositoltriphosphat . For nitrogenoxidsyntase er substratet L - arginin , og reaktionsproduktet er nitrogenoxid (II) . Disse reaktionsprodukter er sekundære budbringere (second messengers), mens agonistliganden af receptoren kaldes det primære signal eller primære budbringer. Yderligere kan den anden budbringer (eller anden budbringer, hvis der er flere af dem) diffundere ind i cellens cytoplasma eller ind i de intermembrane rum (afhængigt af hydrofilicitet eller lipofilicitet), hvorved det effektivt transmitterer det multiplicerede forstærkede signal ind i cellen. I cellen aktiverer disse sekundære budbringere til gengæld forskellige såkaldte "sekundære effektorer" (f.eks. er dette i tilfælde af cAMP primært cAMP-afhængig proteinkinase A , i tilfælde af inositoltriphosphat, primært proteinkinase C ; mål for handling kan være flere eller endda mange). Og sekundære effektorer udløser en yderligere kaskade af faldende effektorreaktioner. De endelige virkninger afhænger både af typen af receptor og G-protein (stimulerende eller hæmmende) og af det specifikke system af sekundære budbringere og sekundære effektorer.
Samtidig er β- og γ-underenheder af G-proteinet i stand til at aktivere eller inhibere (afhængigt af typen af G-protein) yderligere signalveje, for eksempel GIRK (indkommende ensrettede kanaler af kaliumioner) eller phospholipase C eller nitrogenoxidsyntase. Den samme receptor er således i stand til samtidigt at aktivere adskillige second messenger-systemer og producere "krydskommunikation" med signalveje, der anses for at være mere karakteristiske for andre typer receptorer.
Calciumioner er en af de vigtige typer sekundære budbringere, der er ansvarlige for implementeringen af mange vigtige fysiologiske funktioner, såsom muskelsammentrækning, befrugtning og frigivelse af neurotransmittere. Calciumioner er normalt forbundet med specielle proteiner og/eller opbevares i specielle intracellulære rum (især i det glatte endoplasmatiske retikulum), hvorfra de hurtigt kan frigives under signaltransduktion. Enzymet phospholipase C (primær effektor) producerer de sekundære budbringere diacylglycerol og inositoltriphosphat, hvilket fører til en stigning i permeabiliteten af calciumionkanaler. Et aktivt G-protein åbner cellens calciumkanaler, hvilket fører til en indadgående strøm af calciumioner. En anden anden budbringer, også et produkt af phospholipase C, diacylglycerol, aktiverer proteinkinase C, som fremmer aktiveringen af adenylatcyclase og akkumulering af cAMP (en anden messenger).