Cullin 4B

Cullin 4B

PDB -struktur af det samlede CRL4B-DDB2- DNA -kompleks baseret på PDB ID# 4A0L (CUL4B—grå).
Tilgængelige strukturer
FBF Ortholog søgning: PDBe , RCSB
Identifikatorer
SymbolCUL4B  ; CUL-4B; MRXHF2; MRXS15; MRXSC; SFM2
Eksterne ID'erOMIM:  300304 MGI :  1919834 HomoloGene :  2660 GeneCards : CUL4B Gene
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
UdsigtHumanMus
Entrez845072584
EnsembleENSG00000158290ENSMUSG00000031095
UniProtQ13620A2A432
RefSeq (mRNA)NM_001079872NM_001110142
RefSeq (protein)NP_001073341NP_001103612
Locus (UCSC)Chr X:
119,66 – 119,71 Mb		Chr X:
38,53 – 38,58 Mb
Søg i PubMed[en][2]

Cullin 4B ( engelsk  cullin-4B, CUL4B ) er et protein kodet hos mennesker af CUL4B -genet placeret på X-kromosomet [1] [2] . CUL4B har en høj aminosyresekvens- lighed med CUL4A -proteinet , som det deler deltagelse i nogle funktioner af E3 ubiquitin-ligasen med. CUL4B er højt udtrykt i kernen og regulerer adskillige vigtige processer, herunder cellecyklusprogression og neurologisk og placental udvikling hos mus . Hos mennesker har CUL4B været impliceret i udviklingen af ​​X-bundet intellektuelt handicap og er hyppigt muteret i bugspytkirtelkræft og i et lille antal tilfælde i forskellige typer lungekræft . Vira såsom HIV kan bruge værtscelle CUL4B-baserede proteinkomplekser til at udvikle viral patogenese .

Struktur

Human CUL4B er 913 aminosyrer lang og deler en høj sekvensmatch (84%) med CUL4A bortset fra dets unikke N-terminale region [3] . Den distinkte N-terminal af CUL4B er uordnet, og det er i øjeblikket uklart, hvilke strukturelle og funktionelle træk den har. CUL4B binder til beta-propellen af adapterproteinet DDB1 , som interagerer med adskillige DDB1-CUL4-associerede faktorer (DCAF'er ) .  Denne interaktion er kritisk for rekruttering af substrater til ubiquitin-ligasekomplekset. C-terminalen af ​​CUL4B interagerer med RBX1 /ROC1-proteinet via deres RING domæner . RBX1 er en vigtig bestanddel af RING -cullin- ubiquitin ligase (CRL) komplekset og rekrutterer ubiquitin-konjugerende enzymer E2. Således udgør C-terminalen af ​​CUL4B sammen med RBX1 og aktiverede E2 - enzymer den katalytiske kerne af CRL4B-komplekser. CUL4B er ligesom andre medlemmer af cullin -familien modificeret af den kovalente binding af NEDD8 -proteinmolekylet til en meget konserveret C-terminal lysinrest . Denne modifikation ( neddylation ) ser ud til at inducere en konformationel ændring, der øger fleksibiliteten i RING-domænet af cullin og forbedrer ubiquitin-ligaseaktivitet [4] .

Funktioner

Cellecyklusregulering

CUL4B-baserede E3 ubiquitin-ligasekomplekser overlapper ofte i funktion med CUL4A-baserede komplekser. Begge CRL4-komplekser anvender Cdt2 og DNA-polymeraseprocessivitetsfaktoren PCNA til at inducere ubiquitinering og nedbrydning af replikationsopløsningsfaktoren Cdt1 og den cyclinafhængige kinaseinhibitor p21 på en proteasomafhængig måde [5] [6] . Som et resultat er CRL4-komplekser i stand til at kontrollere initieringen af ​​DNA - replikation og cellecyklusprogression .

Embryonal udvikling af pattedyr

Tab af CUIL4B i mus forårsager embryonal død og defekter i placenta udvikling. Ekstraembryonale væv fra disse mus i udvikling viste også øgede hastigheder af apoptose og nedsat celleproliferation . Når CUL4B- fjernelse var begrænset til epiblasten (dvs. kun SOX2-udtrykkende væv ), kunne levende mus fødes [7] .

Mus, der ikke udtrykker CUL4B i epiblastvæv , viser normal hjernemorfologi , men de er karakteriseret ved et fald i antallet af parvalbumin (PV)-positive GABAerge interneuroner - især i dentate gyrus [8] . I disse mus er flere træk ved hippocampale neuronale dendritter , som kan forklare den observerede stigning i epilepsitilbøjelighed og rumlige indlæringsdefekter, blevet forbundet med tab af CUL4B . Disse fænotyper lignede dem hos patienter med X-bundet intellektuel funktionsnedsættelse ( se nedenfor ).

Klinisk betydning

Nervesystemet

Tab af funktionsmutationer i CUL4B blev først beskrevet hos adskillige patienter med X-bundet intellektuel funktionsnedsættelse , som er karakteriseret ved aggressive udbrud, anfald, relativ makrocefali , fedme , hypogonadisme , cavus og tremor [9] [ 10] [11] . Mutationer i CUL4B er også blevet forbundet med misdannelser af hjernebarken [12] .

Viral patogenese

Efter HIV har inficeret en celle, "opsnapper" virussen enten CUL4B-DDB1-komplekset eller CUL4A-DDB1-komplekset ved den samme mekanisme. HIV-proteiner såsom Vpr og Vpx binder til VPRBP (DDB1-bindende receptor) og inducerer ubiquitinering og nedbrydning af SAMHD1 og UNG2 , hvilket fremmer viral replikation [13] . Disse proteiner nedbrydes ikke af CRL4-komplekser i fravær af virus.

Kræft

Ifølge The Cancer Genome Atlas [14] er CUL4B -genet muteret i 21 % af tilfældene af pancreascarcinom med en gentagen deletion ved aminosyre 143. CUL4B er også muteret i 3-5 % af lungecancerne. Betydningen af ​​disse observerede mutationer er ikke blevet bestemt.

Interaktioner og substrater

Human CUL4B interagerer direkte med:

Det humane CUL4B-DDB1-RBX1-kompleks fremmer ubiquitinering af:

† protein er et substrat for CRL4B, når dette kompleks er kontrolleret af en virus .

Noter

  1. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 er påkrævet for cellecyklusudgang i C. elegans og identificerer en ny genfamilie.  (engelsk)  // Cell. - 1996. - Bd. 85, nr. 6 . - s. 829-839. — PMID 8681378 .
  2. ↑ Entrez-gen: CUL4B cullin 4B .
  3. ↑ Fischer ES , Scrima A. , Böhm K. , Matsumoto S. , Lingaraju GM , Faty M. , Yasuda T. , Cavadini S. , Wakasugi M. , Hanaoka F. , Iwai S. , Gut H. , Sugasawa K. , Thomä NH Det molekylære grundlag for CRL4DDB2/CSA ubiquitin-ligasearkitektur, målretning og aktivering.  (engelsk)  // Cell. - 2011. - Bd. 147, nr. 5 . - S. 1024-1039. - doi : 10.1016/j.cell.2011.10.035 . — PMID 22118460 .
  4. ↑ Duda DM , Borg LA , Scott DC , Hunt HW , Hammel M. , Schulman BA Strukturel indsigt i NEDD8-aktivering af cullin-RING-ligaser: konformationel kontrol af konjugation.  (engelsk)  // Cell. - 2008. - Bd. 134, nr. 6 . - S. 995-1006. - doi : 10.1016/j.cell.2008.07.022 . — PMID 18805092 .
  5. ↑ 1 2 Hu J. , Xiong Y. En evolutionært konserveret funktion af prolifererende cellekerneantigen til Cdt1-nedbrydning af Cul4-Ddb1 ubiquitin-ligasen som svar på DNA-skade.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Bd. 281, nr. 7 . - s. 3753-3756. - doi : 10.1074/jbc.C500464200 . — PMID 16407242 .
  6. ↑ 1 2 Nishitani H. , Shiomi Y. , Iida H. , Michishita M. , Takami T. , Tsurimoto T. CDK-hæmmer p21 nedbrydes af en prolifererende cellekerne-antigen-koblet Cul4-DDB1Cdt2-vej under S-fasen og efter UV-irradiation .  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Bd. 283, nr. 43 . - P. 29045-29052. - doi : 10.1074/jbc.M806045200 . — PMID 18703516 .
  7. ↑ Liu L. , Yin Y. , Li Y. , Prevedel L. , Lacy EH , Ma L. , Zhou P. Væsentlig rolle for CUL4B ubiquitin-ligasen i ekstra-embryonisk vævsudvikling under museembryogenese.  (engelsk)  // Celleforskning. - 2012. - Bd. 22, nr. 8 . - S. 1258-1269. - doi : 10.1038/cr.2012.48 . — PMID 22453236 .
  8. ↑ Chen CY , Tsai MS , Lin CY , Yu IS , Chen YT , Lin SR , Juan LW , Chen YT , Hsu HM , Lee LJ , Lin SW Redning af den genetisk manipulerede Cul4b mutant mus som en potentiel model for human X-linked mental retardering.  (engelsk)  // Human molekylær genetik. - 2012. - Bd. 21, nr. 19 . - P. 4270-4285. doi : 10.1093 / hmg/dds261 . — PMID 22763239 .
  9. ↑ Londin ER , Adijanto J. , Philp N. , Novelli A. , Vitale E. , Perria C. , Serra G. , Alesi V. , Surrey S. , Fortina P. Donorsplejsningssted-mutation i CUL4B er sandsynligvis årsag til X-forbundet udviklingshæmning.  (engelsk)  // Amerikansk tidsskrift for medicinsk genetik. Del A. - 2014. - Vol. 164A, nr. 9 . - S. 2294-2299. - doi : 10.1002/ajmg.a.36629 . — PMID 24898194 .
  10. ↑ Zou Y. , Liu Q. , Chen B. , Zhang X. , Guo C. , Zhou H. , Li J. , Gao G. , Guo Y. , Yan C. , Wei J. , Shao C. , Gong Y. Mutation i CUL4B, som koder for et medlem af cullin-RING ubiquitin-ligasekomplekset, forårsager X-bundet mental retardering.  (engelsk)  // American journal of human genetics. - 2007. - Bd. 80, nej. 3 . - S. 561-566. - doi : 10.1086/512489 . — PMID 17273978 .
  11. ↑ Tarpey PS , Raymond FL , O'Meara S. , Edkins S. , Teague J. , Butler A. , ​​Dicks E. , Stevens C. , Tofts C. , Avis T. , Barthorpe S. , Buck G. , Cole J. , Gray K. , Halliday K. , Harrison R. , Hills K. , Jenkinson A. , Jones D. , Menzies A. , Mironenko T. , Perry J. , Raine K. , Richardson D. , Shepherd R. , Small A. , Varian J. , West S. , Widaa S. , Mallya U. , Moon J. , Luo Y. , Holder S. , Smithson SF , Hurst JA , Clayton-Smith J. , Kerr B. , Boyle J. , Shaw M. , Vandeleur L. , Rodriguez J. , Slaugh R. , Easton DF , Wooster R. , Bobrow M. , Srivastava AK , Stevenson RE , Schwartz CE , Turner G. , Gecz J. , Futreal PA , Stratton MR , Partington M. Mutationer i CUL4B, som koder for en ubiquitin E3-ligase-underenhed, forårsager et X-bundet mental retardering syndrom forbundet med aggressive udbrud, anfald, relativ makrocefali, central fedme, hypogonadisme, pes cavus og tremor.  (engelsk)  // American journal of human genetics. - 2007. - Bd. 80, nej. 2 . - S. 345-352. - doi : 10.1086/511134 . — PMID 17236139 .
  12. ↑ Vulto-van Silfhout AT , Nakagawa T. , Bahi-Buisson N. , Haas SA , Hu H. , Bienek M. , Vissers LE , Gilissen C. , Tzschach A. , Busche A. , Müsebeck J. , Rump P. , Mathijssen IB , Avela K. , Somer M. , Doagu F. , Philips AK , Rauch A. , Baumer A. , ​​Voesenek K. , Poirier K. , Vigneron J. , Amram D. , Odent S. , Nawara M. , Obersztyn E. , Lenart J. , Charzewska A. , Lebrun N. , Fischer U. , Nillesen WM , Yntema HG , Järvelä I. , Ropers HH , de Vries BB , Brunner HG , van Bokhoven H. , Raymond FL , Willemsen MA , Chelly J. , Xiong Y. , Barkovich AJ , Kalscheuer VM , Kleefstra T. , de Brouwer AP Varianter i CUL4B er forbundet med cerebrale misdannelser.  (engelsk)  // Human mutation. - 2015. - Bd. 36, nr. 1 . - S. 106-117. - doi : 10.1002/humu.22718 . — PMID 25385192 .
  13. ↑ 1 2 3 Sharifi HJ , Furuya AK , Jellinger RM , Nekorchuk MD , de Noronha CM Cullin4A og cullin4B er udskiftelige for HIV Vpr- og Vpx-virkning gennem CRL4 ubiquitin-ligasekomplekset.  (engelsk)  // Journal of virology. - 2014. - Bd. 88, nr. 12 . - P. 6944-6958. - doi : 10.1128/JVI.00241-14 . — PMID 24719410 .
  14. ↑ The Cancer Genome Atlas (utilgængeligt link) . Hentet 21. maj 2015. Arkiveret fra originalen 21. maj 2015. 
  15. ↑ Ohta T. , Michel JJ , Schottelius AJ , Xiong Y. ROC1, en homolog af APC11, repræsenterer en familie af cullin-partnere med en associeret ubiquitin-ligaseaktivitet.  (engelsk)  // Molecular cell. - 1999. - Bd. 3, nr. 4 . - S. 535-541. — PMID 10230407 .
  16. ↑ Min KW , Hwang JW , Lee JS , Park Y. , Tamura TA , Yoon JB TIP120A associerer med cullins og modulerer ubiquitin-ligaseaktivitet.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2003. - Bd. 278, nr. 18 . - P. 15905-15910. - doi : 10.1074/jbc.M213070200 . — PMID 12609982 .
  17. ↑ Guerrero-Santoro J. , Kapetanaki MG , Hsieh CL , Gorbachinsky I. , Levine AS , Rapić-Otrin V. Den cullin 4B-baserede UV-beskadigede DNA-bindende proteinligase binder til UV-beskadiget kromatin og ubiquitinerer Hhiston H2A.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2008. - Bd. 68, nr. 13 . - P. 5014-5022. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6162 . — PMID 18593899 .
  18. ↑ Chew EH , Hagen T. Substrat-medieret regulering af kullinneddylering.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2007. - Bd. 282, nr. 23 . - P. 17032-17040. - doi : 10.1074/jbc.M701153200 . — PMID 17439941 .
  19. ↑ Nishitani H. , Sugimoto N. , Roukos V. , Nakanishi Y. , Saijo M. , Obuse C. , Tsurimoto T. , Nakayama KI , Nakayama K. , Fujita M. , Lygerou Z. , Nishimoto T. Two E3 ubiquitin ligaser, SCF-Skp2 og DDB1-Cul4, målretter human Cdt1 til proteolyse.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2006. - Bd. 25, nr. 5 . - S. 1126-1136. - doi : 10.1038/sj.emboj.7601002 . — PMID 16482215 .
  20. ↑ Abbas T. , Sivaprasad U. , Terai K. , Amador V. , Pagano M. , Dutta A. PCNA-afhængig regulering af p21 ubiquitylering og nedbrydning via CRL4Cdt2 ubiquitin-ligasekomplekset.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2008. - Bd. 22, nr. 18 . - P. 2496-2506. - doi : 10.1101/gad.1676108 . — PMID 18794347 .

Litteratur