| Apolipoprotein E | |
|---|---|
| protein struktur | |
| Notation | |
| Symboler | ApoE ; AD2 |
| Entrez Gene | 348 |
| HGNC | 613 |
| OMIM | 107741 |
| RefSeq | NM_000041 |
| UniProt | P02649 |
| Andre data | |
| Locus | 19. ch. , 19q13.31 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
Apolipoprotein E (ApoE, engelsk apolipoprotein E, APOE ) er et protein involveret i lipidmetabolisme i kroppen. Det er impliceret i udviklingen af Alzheimers sygdom og hjerte-kar-sygdomme . [1] ApoE's hovedfunktion er at transportere lipider mellem forskellige celler og væv i kroppen.
ApoE tilhører apolipoprotein- familien , proteiner, der specifikt binder til deres respektive lipider. Det er en ligand for flere typer receptorer, herunder low-density lipoprotein -receptoren ( LDL-receptor ), som er nødvendig for normal katabolisme af triglycerid - rige lipoproteiner . [2]
Der er tre hovedproteinisoformer , ɛ2 , ɛ3 og ɛ4, der forekommer i populationer med frekvenser på henholdsvis 6,4, 78,3 og 14,5%. [3] ɛ4-isoformen er en væsentlig genetisk risikofaktor for Alzheimers sygdom , mens ɛ2-isoformen er beskyttende mod sygdommen. [fire]
Det humane apoE-gen er placeret på kromosom 19 og er samlet med andre apolipoproteiner apoC1 og apoC2 . Genet består af 4 exoner , 3 introner , 3597 basepar . Genet er karakteriseret ved et højt niveau af polymorfismer .
ApoE- glycoproteinet består af 299 aminosyrerester med en molekylvægt på ~34 kDa. Det omfatter to domæner forbundet med et hængselområde. [5] Det N-terminale domæne (1-167 a.a.) er en 4 alfa helix med en region mættet med positivt ladet a.a. – Arg og Lys (135-150), som danner bindingsregionen af LDL-receptoren (ladede sidekæder vendes udad). Det C-terminale domæne (206-299 a.a.) omfatter 3 alfa-helixer, der danner en stor hydrofob overflade, der interagerer med den af det N-terminale domæne via hydrogenbindinger og saltbroer. Det C-terminale domæne inkluderer også et lipidbindingssted (244-272 a.a.). [6]
De tre eksisterende isoformer ɛ2, ɛ3 og ɛ4 adskiller sig kun i to positioner: 112 og 158. ApoE2 har Cys i begge positioner; ApoE3 indeholder også Cys i position 112 og Arg i position 158. I ApoE4 er Arg placeret i både 112 og 158 positioner. [7]
Sådanne ændringer i aminosyresekvensen af isoformer fører til forskelle i stabiliteten af proteiner og deres interaktioner: når Cys112 erstattes af Arg112 i ApoE4, mister proteinet ionbindingen mellem Glu109 og Arg61. Det frigivne Arg61 interagerer med Glu255 og danner en yderligere binding mellem domænerne, hvilket reducerer ApoE4's evne til at binde lipider. I ApoE3 og ApoE4 isoformer dannes en saltbro mellem Arg158 og Asp154 rester, som går tabt i ApoE2, med Cys i position 158. I ApoE2 dannes en saltbro mellem Asp154 og Arg150, der flytter Arg150 væk fra LDL-receptoren -bindingsområde . Dette påvirker dens bindingsevne. [otte]
Afhængig af aminosyreinteraktionerne ændres proteinets stabilitet således. ApoE4 er den mindst stabile isoform, efterfulgt af ApoE3 og ApoE2 er den mest stabile. [9]
I perifere væv produceres ApoE hovedsageligt af hepatocytter og makrofager . ApoE transporterer lipider , fedtopløselige lipider og kolesterol gennem lymfesystemet ind i blodet, hvilket muliggør kolesterolmetabolisme. I blodet bestemmer ApoE optagelsen af chylomikronrester og VLDL- rester i leveren.
I centralnervesystemet (CNS) er ApoE et ekstracellulært protein og syntetiseres hovedsageligt af astrocytter . De to puljer af ApoE (i perifere væv og CNS) er fuldstændig uafhængige af hinanden, da ApoE ikke er i stand til at overvinde barrieren mellem blod og cerebrospinalvæske. I CNS er det involveret i transporten af kolesterol og andre lipider til neuroner , der deltager i deres omfordeling og sikrer absorption af celler. [10] Neuroner udtrykker til gengæld fortrinsvis receptorer for ApoE. [11] ApoE leverer kolesterol til myeliniseringsstedet , hvilket gør det nødvendigt for vedligeholdelsen af myelin og neuronale membraner i både det centrale og perifere nervesystem . [12]
Også i hjernen fremmer ApoE amyloid β (Aβ) clearance og neuronal signalering. ApoE, ligesom ApoJ , interagerer med lipidrester i hjernen og er påkrævet for at fjerne membraner, der degenererer efter skade. APOE akkumulerer lipider, der forlader cellen ved hjælp af ABCA1-transporterproteinet. Deletion af ABCA1-genet reducerer ApoE-niveauer og øger Aβ-aflejring i hjernen. [13]
ApoE isoformer adskiller sig i deres evne til at stimulere kolesterol efflux fra celler. ApoE2 er den mest effektive og ApoE4 den mindste. Denne proces er det første trin i skabelsen af ApoE-lipidkomplekser. ApoE4-isoformen danner små komplekser, mens ApoE2 tværtimod er forbundet med større komplekser. Desuden observeres de største ApoE-komplekser hos mennesker med genotypen ɛ2/3 ; de mindste er i genotypen ɛ4/4. Således fremmer ApoE4 mindre kolesteroludstrømning end alipoproteinerne ApoE3 og ApoE2. [fjorten]
Levering af lipider til celler sker ved endocytose af ApoE via LDL-receptorer ; Dette fremmer neuritudvækst , neuronspirer og synapsedannelse . Disse processer omfatter clearance i neuroner og glia . Behovet for delipidisering af hjernen stiger med alderen, efterhånden som membranskade og neuronalt tab øges. Virkningerne af reduceret ApoE4-lipidaktivitet kan føre til nedsat neuronal beskyttelse og reparation. Neuronal skade øger gradvist ApoE-niveauet i hjernen, hvilket resulterer i forhøjede kolesterolniveauer. [14] På grund af høje koncentrationer af kolesterol i blodet begynder beta-amyloid hurtigt at ophobes i hjernevævet . Det danner grundlaget for senile plaques og neurofibrillære sammenfiltringer af Alzheimers type - de vigtigste patomorfologiske elementer i Alzheimers sygdom, senil demens og en række andre frontotemporale degenerationer. [femten]
Disse observationer tyder på, at ApoE4 højst sandsynligt øger risikoen for AD ved at initiere og accelerere akkumulering, aggregering og aflejring af Aβ i hjernen.
ApoE2 er forbundet med langsommere kognitiv tilbagegang sammenlignet med ApoE3 og ApoE4, hvilket tyder på en neurobeskyttende effekt af ApoE2 ved Alzheimers sygdom.
ApoE er det eneste menneskelige genom, der opfylder de tre kriterier for gener, der påvirker dødeligheden på befolkningsniveau. [16]
For det første er allel-differentierende substitutioner forbundet med signifikante forskelle i risikoen for to almindelige dødsårsager i populationer af europæiske aner: iskæmisk sygdom og Alzheimers sygdom . [17] For det andet er alle tre alleler relativt almindelige. I de fleste populationer har cirka 50 % af befolkningen to kopier af ɛ3-allelen (genotype ɛ3/3), og 20 % i gennemsnit har mindst én kopi af ɛ4-allelen (ɛ2/4, ɛ3/4 eller ɛ4/ 4). ɛ2-allelen ser ud til at være fraværende i nogle populationer, der bor i arktiske områder, men er til stede på 5% i de fleste populationer (ɛ2/2, ɛ2/3 eller ɛ2/4). [18] For det tredje varierer hyppigheden af ɛ4-allelen betydeligt i forskellige populationer.
Ifølge statistikker er hyppigheden af forekomsten af ɛ4-allelen lavere hos mennesker, der lever til 80-100 år, såvel som 100-årige, end i mellem- og yngre aldersgrupper. Men de har også en højere sandsynlighed for ɛ2-allelen. I populationer af europæiske aner rapporteres en øget risiko for dødelighed for personer med ɛ3/4 genotypen sammenlignet med ɛ3/3 genotypen, mens ɛ2/3 genotypen derimod er forbundet med en let reduceret risiko. [19]
I denne sammenhæng ses ApoE2 som en formodet "beskyttende faktor", mens ApoE4 er en "skrøbelig" allel [20] forbundet med højere kolesterolniveauer og en øget risiko for metaboliske og neurodegenerative sygdomme. [21]
Dette giver en begrundelse for, at langlivede individer viser lavere frekvenser af ɛ4-allelen sammenlignet med yngre. Imidlertid findes ɛ4-varianten med en højere frekvens end forventet (6-37%) i forskellige populationer rundt om i verden.
En mulig forklaring på den unormalt høje frekvens af denne skadelige allel er teorien om "Antagonistisk Pleiotropi" . [22] ɛ4-allelen ser ud til at have en reproduktiv og overlevelsesfordel i en ung alder på grund af dens sammenhæng med øget fertilitet hos kvinder og forbedret kognitiv ydeevne hos begge køn. I ældre aldre er de dog forbundet med en øget risiko for aldersrelaterede sygdomme. [23]
Der har dog ikke været en systematisk undersøgelse af ApoE's rolle i at forklare forskelle i dødelighed på tværs af lande.
| Lipider : Lipoproteiner | |
|---|---|
| HDL LDL LPPP VLDL LP(a) chylomikron Apolipoproteiner A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D E H L1 L2 L3 L4 L5 L6 M | |