| Propofol | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 2,6-diisopropylphenol |
| Brutto formel | C12H18O _ _ _ _ |
| Molar masse | 178,271 g/mol |
| CAS | 2078-54-8 |
| PubChem | 4943 |
| medicin bank | APRD01201 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | N01AX10 |
| ICD-10 | Z 100,0 |
| Farmakokinetik | |
| Metabolisme | Cookie |
| Halvt liv | 30-60 min |
| Udskillelse | nyrer |
| Doseringsformer | |
| Emulsion til intravenøs administration og intramuskulær administration i små doser | |
| Andre navne | |
| Diprivan, Pofol, Propovan, Propofol Abbott, Propofol Fresenius, Propofol-Lipuro, Propofol-Medargo, Recofol® | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Propofol ( INN , engelsk propofol ) er et korttidsvirkende hypnotikum beregnet til intravenøs administration . Det bruges til at inducere eller vedligeholde anæstesi , som et beroligende middel til mekanisk ventilation hos voksne patienter og til proceduremæssig sedation . Propofol bruges også ofte i veterinærmedicin . Propofol er godkendt til brug i over 50 lande og generiske versioner er tilgængelige .
Kemisk hører propofol ikke til barbiturater og erstatter stort set natriumthiopental (pentothal) til anæstesi , da genopretningen fra anæstesi med propofol er hurtigere og "renere" sammenlignet med thiopental. Propofol betragtes ikke som et smertestillende middel , og opioider såsom fentanyl kan kombineres med propofol til smertelindring. [1] For sin hukommelsestabsvirkning og udseendet af en hvid væske, er propofol i spøg tilnavnet "amnesiamælk" af læger (som en pudsig henvisning til "magnesiummælk" - en vandig suspension af magnesiumhydroxid ). [2]
Propofol blev udviklet i Storbritannien hos Imperial Chemical Industries under arbejdsnavnet ICI 35868. Derivater af phenol med hypnotiske egenskaber udviklet i begyndelsen af 1970'erne førte til udviklingen af 2,6-diisopropylphenol. De første kliniske forsøg, udført i 1977, viste muligheden for at bruge propofol som bedøvelsesmiddel til induktion af anæstesi. [3] I dette tilfælde blev Cremophor EL (polyethoxyleret ricinusolie) brugt som lægemiddelopløsningsmiddel. Men på grund af anafylaktiske reaktioner på Cremophor blev denne form for lægemidlet trukket tilbage fra det farmakologiske marked [4] :191 . I 1985 blev propofol udviklet som en 1% (10 mg/ml) isotonisk emulsion indeholdende 10% sojabønneolie, natriumhydroxid , rensede æg - phospholipider og vand. Den emulgerede form kom ind på det farmaceutiske marked i 1986 under handelsnavnet Diprivan (forkortelse for engelsk di iso pr opyl i ntra v enous an esthetic - diisopropyl intravenous anesthetic). På grund af dets unikke egenskaber er propofol blevet meget brugt i anæstesiologiens verden, men dets anvendelse i Den Russiske Føderation er begrænset på grund af dets højere omkostninger [5] :95 sammenlignet med nogle andre typer anæstesi.
2,6-Diisopropylphenol er et kemisk inert derivat af phenol , består af en phenolring, hvortil to isopropylgrupper er knyttet [6] :83 . Propofol er praktisk talt uopløseligt i vand, men meget opløseligt i fedtstoffer, hvilket forklarer den moderne sammensætning af lægemidlets opløsningsmiddel: 10% sojabønneolie , 1,2% rensede ægfosfolipider (emulgator), 2,25% glycerol og natriumhydroxid til pH -justering . Propofol emulsion er en uigennemsigtig, let tyktflydende, mælkehvid væske. Denne farve skyldes spredning af lys af små (ca. 150 nm) dråber af den olie, den indeholder. Der er former for propofol, der indeholder natriumpyrosulfit eller ethylendiamintetraeddikesyre som et antimikrobielt middel for at forhindre bakterievækst i formuleringen. Lægemiddelampullen indeholder 20 ml 1% propofolopløsning (10 mg/ml); Der fremstilles også flasker med 50 og 100 ml 1 % og 2 % infusionsopløsning.
Et vandopløseligt prodrug, fospropofol , er blevet udviklet og godkendt af FDA i 2008. Handelsnavnet er Lusedra . Fospropofol metaboliseres hurtigt af alkalisk fosfatase til propofol [7] .
Virkningsmekanismen er ikke nøjagtig kendt. Det antages, at propofol forstærker gamma-aminosmørsyre ved GABAA - receptoren , og derved letter ledningen af den hæmmende impuls og sænker kanalens lukketid [8] [9] [10] . Nogle undersøgelser har fundet, at propofol virker som en natriumkanalblokker . Propofol bør titreres omhyggeligt eller helt annulleres i tilfælde af hyperkaliæmi, hypermagnesæmi, administration af lægemidler til immunsystemet. Virkningen af lægemidlet skal udføres under kontrol af patientens vejrtrækning, blodtryk og hjertefrekvens. Det bruges især af anæstesilæger under induktion og vedligeholdelse af endotracheal anæstesi [11] [12] .
På grund af dets høje lipidopløselighed trænger propofol hurtigt ind i hjernen, hvilket forårsager en næsten øjeblikkelig virkning (tab af bevidsthed sker gennem det mellemrum, der er nødvendigt for, at lægemidlet kan afgives af blod fra underarmen til hjernen). Den maksimale effekttid er cirka 90 sekunder. Propofol er i høj grad (97-98%) bundet til plasmaproteiner in vivo (overvejende til α1- glycoprotein og i mindre grad til plasmaalbumin ) [5] :104 . Det metaboliseres hurtigt i leveren ved konjugering med dannelsen af vandopløselige inaktive metabolitter (glucuronider og sulfater), som udskilles af nyrerne. [13] Uændret, mindre end 1 % af propofol udskilles i urinen og op til 2 % i fæces. [14] Hastigheden af dets clearance (1,5-2,2 l/min) overstiger den hepatiske blodgennemstrømning, hvilket indikerer muligheden for ekstrahepatisk metabolisme af lægemidlet. Denne antagelse blev bekræftet, da en stor mængde af glucuronidmetabolitten blev fundet i urinen hos en patient under det ikke-hepatiske stadium af levertransplantation. [15] Det foreslås, at lungerne spiller en vigtig rolle i den ekstrahepatiske metabolisme af lægemidlet. [16] To nyere undersøgelser har fastslået nyrernes rolle i metabolismen af propofol, der tegner sig for 30 % af den totale clearance. [17] [18] I in vitro undersøgelser af den menneskelige nyre og tyndtarm har mikrosomer af disse væv vist evnen til at danne propofol glucuronid. [19] Propofol resulterer i koncentrationsafhængig hæmning af cytochrom P450 og kan ændre stofskiftet af lægemidler, der er afhængige af dette enzymsystem (f.eks. opiater ). [tyve]
Farmakokinetikken af propofol er beskrevet af en to- og tresektormodel (kammer). Ved brug af en to-sektormodel er halveringstiden i den indledende fase af distributionen af propofol 2-8 minutter og i eliminationsfasen - 1-3 timer. Undersøgelser med en tresektormodel har vist, at halveringstiden i den indledende hurtige distributionsfase af propofol er 1-8 minutter, i den langsomme distributionsfase - 30-70 minutter og i eliminationsfasen - 4-23,5 timer . [21] Denne længere eliminationshalveringstid afspejler mere præcist den langsomme tilbagevenden af propofol fra dårligt perfunderet væv til den centrale sektor. Tiden til at halvere koncentrationen af propofol er mindre end 40 minutter ved infusion i 8 timer. [22] Varigheden af dens hypnotiske virkning er dog meget kortere på grund af den hurtige fordeling i farmakologisk inaktive perifere væv (f.eks. fedtvæv) og intensiv metabolisme forud for dens langsomme tilbagevenden til den centrale sektor [5] :107 .
Propofols farmakokinetik påvirkes af forskellige faktorer (f.eks. køn, alder, kropsvægt, samtidige sygdomme, kombination med andre lægemidler). [23] [24] [25] Propofol kan bremse sin egen clearance, hvilket reducerer hepatisk blodgennemstrømning. [26]
Ifølge officielle tal døde den amerikanske musiker Michael Jackson i 2009 af hjertestop efter en overdosis af propofol. Den behandlende læge Conrad Murray introducerede ham for stoffet, i 2011 blev han dømt for manddrab på en patient. Under retssagen viste det sig, at lægen overtrådte mange medicinske standarder ved at tillade brug af propofol uden ordentligt opsyn [27] [28] .
Den amerikanske komiker Joan Rivers døde ifølge medicinske rapporter på hospitalet i september 2014 af respirationsstop på grund af en fejlagtig dobbeltdosis af propofol [29] .
I St. Petersborg i juni 2017 døde koreografen fra Mariinsky Theatre , den ærede kunstner i Den Russiske Føderation Sergei Vikharev i tandlægestolen i en privat klinik efter en injektion med propofol [30] .
Obduktion i sådanne tilfælde viser koncentrationen af propofol i blodet , som regel i samme område som hos levende patienter, der modtog lægemidlet under kontrollerede medicinske tilstande. [31]
I den amerikanske stat Missouri bruges propofol ved indsprøjtning til at udføre dødsdomme. [32]