Pyrimidin dimer

En pyrimidin-dimer  er en DNA-defekt, der skyldes dannelsen af ​​en kovalent binding mellem to tilstødende pyrimidinbaser (thymin eller cytosin) under påvirkning af ultraviolette stråler [1] [2] . Ultraviolette stråler forårsager et brud i dobbeltbindingen og dannelsen af ​​en kovalent binding mellem to nukleotider på dette sted [3] . Dannelsen af ​​en dimer fører til afbrydelse af DNA-transkription i denne region og forekomsten af ​​mutationer. Dannelsen af ​​dimerer er hovedårsagen til melanom hos mennesker.

Typer af dimerer

Reaktionen giver enten en cyclobutandimer eller pyrimidin-(6,4)-pyrimidin-fotoprodukter. Grundlaget for cyclobutandimeren er en fire-carbon-ring, der forekommer på stedet for brud på to dobbeltbindinger af tilstødende pyrimidinbaser [4] [5] [6] . 6,4-fotoprodukter tegner sig i gennemsnit for en tredjedel af antallet af cyclobutandimerer, men er mere mutagene [7] .

Reparationen af ​​cyclobutandimerer udføres af DNA-fotolyase [8] .

Mutagenese

Pyrimidin-dimerer forårsager ofte mutationer under DNA-replikation, reparation eller transkription i både prokaryoter og eukaryoter. Både thymin- og cytosin-dimerer og thymin-cytosindimerer kan forårsage mutationer. Cytosin-dimerer fører til mutationer oftere end thymin-dimerer, og hot spots af ultraviolet mutagenese falder oftest sammen med thymin-cytosindimerer, men de kan også være cytosindimerer [9] . Mekanismerne for dannelsen af ​​mutationer forårsaget af pyrimidin-dimerer er blevet udviklet inden for polymerase- og polymerase-tautomer-modellerne for ultraviolet mutagenese. I polymerasemodellen antages det, at den eneste årsag til mutagenese er tilfældige fejl af DNA-polymeraser, enzymer, der indsætter baser modsat skabelonbaser [10] . Den polymerase-tautomere model for ultraviolet mutagenese er baseret på det faktum, at dannelsen af ​​dimerer kan ændre den tautomere tilstand af deres baser [11] . Det er blevet vist, at nogle af de sjældne tautomere tilstande kan føre til mutationer af targetbasesubstitution i replikations- eller reparationsprocesser [12] . Der er modeller baseret på cytosin-deaminering. Dimerer indeholdende cytosin er tilbøjelige til deaminering, herunder erstatning af cytosin med thymin [13] .

DNA reparation

Pyrimidin-dimerer forårsager lokale konformationsforstyrrelser i DNA-strukturen, hvilket tillader reparationsenzymer at genkende defekten [14] . I de fleste organismer (undtagen placentapattedyr, som omfatter mennesker), kan de genoprettes på grund af fotoreaktivering [15] . Fotoreaktivering  er en proces, hvor DNA-fotolyase -enzymet direkte reducerer dimeren gennem en fotokemisk reaktion. DNA-defekter påvises af dette enzym, hvorefter som følge af absorption af et lyskvante med en bølgelængde på mere end 300 nm brydes den kovalente binding mellem baserne, hvorved DNA-kæden genoprettes til sin oprindelige tilstand [16] .

Den mest universelle proces til reparation af DNA-skader er forbundet med udskæring af defekte og nærliggende nukleotider og restaurering af den komplementære streng [16] .

Xeroderma pigmentosa  er en human genetisk sygdom forårsaget af en fejlfunktion i fotodimer reparationsprocessen og er karakteriseret ved misfarvning af huden og forekomsten af ​​tumorer under ultraviolet bestråling. Ikke-reparerede dimerer kan også føre til melanom [17] .

Noter

  1. ↑ David S. Goodsell. The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidine Dimers  (engelsk)  // The Oncologist : journal. - 2001. - Bd. 6 , nr. 3 . - S. 298-299 . - doi : 10.1634/theoncologist.6-3-298 . — PMID 11423677 .
  2. ↑ E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz og T. Ellenberger. DNA-reparation og mutagenese  (neopr.) . Washington: A.S.M. Press, 2006. - S.  1118 . — ISBN 978-1555813192 .
  3. ↑ S.E. Whitmore, C.S. Potten, C.A. Chadwick, P.T. Strickland, W.L. Morison. Effekt af fotoreaktiverende lys på UV-stråling-inducerede ændringer i menneskelig hud  (engelsk)  // Photodermatol. Fotoimmunol. fotograferet. : journal. - 2001. - Bd. 17 , nr. 5 . - S. 213-217 . - doi : 10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x . — PMID 11555330 . .
  4. ↑ R. B. Setlow. Cyclobutane-Type Pyrimidine Dimers in Polynucleotides  (engelsk)  // Science : journal. - 1966. - Bd. 153 , nr. 3734 . - s. 379-386 . - doi : 10.1126/science.153.3734.379 .
  5. ↑ Ekspertanmeldelser i molekylær medicin. Struktur af de vigtigste UV-inducerede fotoprodukter i DNA. (utilgængeligt link) . Cambridge University Press (2. december 2002). Arkiveret fra originalen den 21. marts 2005. 
  6. ↑ Christopher Mathews og K.E. Van Holde. Biokemi  (neopr.) . — 2. - Benjamin Cummings Publication, 1990. - S. 1168. - ISBN 978-0805350159 .
  7. ↑ Van Holde, K.E.; Mathews, Christopher K. Biokemi  (neopr.) . — Menlo Park, Californien: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. - ISBN 0-8053-5015-2 .
  8. ↑ Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri og Joan B. Broderick. Karakterisering af et aktivt sporefotoprodukt Lyase, et DNA-reparationsenzym i den radikale S-adenosylmethionin-superfamilie  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2006. - Bd. 281 , nr. 36 . - P. 25994-26003 . - doi : 10.1074/jbc.M603931200 . — PMID 16829680 .
  9. ↑ Parris CN, Levy DD, Jessee J., Seidman MM Proksimale og distale virkninger af sekvenskontekst på ultraviolette mutationshotspots i en shuttlevektor replikeret i xerodermaceller // J. Mol. Biol. - 1994. - 236. - S. 491-502.
  10. ↑ Pham P., Bertram J. G., O'Donnell M., Woodgate R., Goodman MF En model for SOS-læsion-målrettede mutationer i Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. - S. 366-370.
  11. ↑ Grebneva HA Natur og mulige mekanismer dannelse af potentielle mutationer, der opstår ved fremkomst af thymin-dimerer efter bestråling af dobbeltstrenget DNA med ultraviolet lys // J. Mol. Struktur. - 2003. - 645. - S. 133-143.
  12. ↑ Grebneva HA En af mekanismerne for dannelse af målrettede substitutionsmutationer ved SOS-replikation af dobbeltstrenget DNA indeholdende cis-syn cyclobutan thymin dimerer // Environ. Mol. Mutagen. - 2006. - 47. - S. 733-745.
  13. ↑ JH Choi, A. Besaratinia, D.H. Lee, C.S. Lee, G.P. Pfeifer.  Rollen af ​​DNA-polymerase iota i UV-mutationsspektre  // Mutationsforskning : journal. - Elsevier , 2006. - Vol. 599 , nr. 1-2 . - S. 58-65 . - doi : 10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003 . — PMID 16472831 .
  14. ↑ Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) "Konformationelle ændringer i oligonukleotid-duplex d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) induceret ved dannelse af en cis-syn-thymin-dimer". European Journal of Biochemistry 162, 31-43
  15. ↑ Essen LO, Klar T. (2006). Lysdrevet DNA-reparation ved fotolyaser. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
  16. ↑ 1 2 Friedberg, Errol C. (23. januar 2003) "DNA Damage and Repair". Nature 421, 436-439. doi:10.1038/nature01408
  17. ↑ Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) "Biologiske konsekvenser af cyclobutan pyrimidin dimerer". Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101-104

Links