Medicinsk kemi er en videnskabelig disciplin, der beskæftiger sig med opdagelse, optimering og produktion af lægemidler og biologisk aktive forbindelser, der studerer deres metabolisme , virkemåde på molekylært niveau samt struktur-aktivitetsforhold ( QSAR ). [1] [2] Omfatter aspekter af kemi , biologi , medicin og farmaci .
En vigtig rolle i medicinsk kemi spilles af organisk syntese , naturlig sammensætningskemi og beregningskemi , som er kombineret med kemisk biologi , enzymologi og strukturel biologi .
Af de biologiske videnskaber inden for medicinsk kemi er biokemi , molekylærbiologi , farmakognosi og farmakologi , toksikologi , medicin og veterinærmedicin vigtige .
Lægemidler er oftest organiske forbindelser . De kan opdeles i to store klasser – de såkaldte. små molekyler (for eksempel acetylsalicylsyre , tetracyclin , atorvastatin ) og biomolekyler , oftest proteiner (rekombinante antistoffer , hormoner - insulin , erythropoietin ). Uorganiske og organometalliske stoffer virker sjældent som lægemidler. Et eksempel er lithiumcarbonat og cisplatin (henholdsvis en uorganisk og en organometallisk forbindelse).
Begyndelsen af medicinsk kemi kan betragtes som slutningen af det 19. århundrede, men det tog endelig form først i 70'erne af det 20. århundrede. [1] Selvfølgelig har individuelle lægemidler været kendt siden oldtiden; for eksempel er ricinusolie blevet brugt så langt tilbage som det gamle Egypten . [3] Siden oldtiden er derivater af kviksølv , arsen og antimon blevet brugt , men deres behandling var ofte farligere end selve sygdommen.
I det 16. århundrede kritiserede den schweiziske læge og alkymist Paracelsus antikkens medicin [4] og fremmede indførelsen af kemikalier, hvilket grundlagde iatrokemi . I det 19. århundrede, takket være nye metoder til kemisk analyse og adskillelse, var det muligt at isolere de aktive ingredienser i mange lægeplanter : kinin , morfin , salicylsyre og andre.
Udviklingen af den organiske kemi i midten af slutningen af det 19. århundrede gjorde det muligt at opnå lægemidler på en rent syntetisk måde, for eksempel salicylsyre og dets derivat, acetylsalicylsyre (aspirin).
Ved overgangen til det 19.-20. århundrede udviklede Paul Ehrlich begrebet kemoterapi - behandling af sygdomme ved hjælp af giftstoffer eller toksiner, der selektivt virker på et smittestof (de såkaldte "magic bullets", engelske magic bullets ) . I 1907 blev salvarsan , det første effektive middel mod syfilis , syntetiseret i hans laboratorium .
I 1920-1940 blev de første antimikrobielle stoffer og antibiotika opdaget : streptocid ( Gerhard Domagk ), penicillin ( Alexander Fleming ), chloramphenicol .
I slutningen af det 20. århundrede gjorde udviklingen af bioteknologi det muligt at syntetisere komplekse biologiske molekyler som lægemidler, for eksempel hormoner og monoklonale antistoffer .
Det tager 12-15 år at udvikle et nyt lægemiddel fra hypotese til marked, og det koster over 1 mia. [5] Mellem 2006 og 2015 i USA bestod kun 9,6% af kandidaterne med succes kliniske forsøg og modtog FDA-godkendelse . [6]
I opdagelsestrinnet identificeres de første forbindelser, der har den ønskede aktivitet på det biologiske mål, det såkaldte. "hits" (fra det engelske hit - "hitting the target"). Sådanne indledende hits kan være nye kemiske forbindelser (f.eks. fra kombinatoriske biblioteker) eller velkendte medicinske stoffer og naturlige forbindelser. Hits opdages ofte ved at studere samspillet mellem små molekylære fragmenter og biologiske mål (enzymer, receptorer osv.) Biblioteker af fragmenter kan fås ved kombinatorisk syntese eller tages fra de tilgængelige arkiver fra farmaceutiske virksomheder.
Efter opdagelsen af flere dusin aktive hitforbindelser, bliver de udsat for en dybere analyse, for eksempel undersøgelsen af struktur-aktivitetsforholdet og etableringen af strukturelle fragmenter, der er uforenelige med storskala kemisk syntese . Strukturerne af udvalgte forbindelser bliver fortsat varieret for at forbedre den biologiske aktivitet (hoved og side) og fysisk-kemiske egenskaber (opløselighed, membranpassage, metabolisme osv.) Hovedfaktorerne på dette stadium er farmakoforens evne til at binde sig til det biologiske mål (bestemt af den tredimensionelle struktur og indbyrdes arrangement af aktive centre), farmakokinetik og farmakodynamik af molekylet og dets toksikologiske profil (resistens over for uønsket metabolisme, fravær af geno-, lever- og hjertetoksicitet). De mest lovende "hits" (normalt 2-3) går i kategorien "l and dov" (engelsk bly) og sendes til toksikologiske og i fremtiden kliniske forsøg.
På stadiet af kliniske forsøg introduceres udvalgte lægemiddelkandidater (leads) først i den menneskelige krop, og deres aktivitet undersøges grundigt i små grupper af frivillige (normalt fra 10 til 3000 personer, afhængigt af sygdom og fase af forsøget). Denne komplekse proces foregår under streng kontrol i flere faser, de såkaldte. faser:
Kliniske og prækliniske forsøg kræver store mængder af teststoffer (fra nogle få hundrede gram til titusinder af kilo), som langt overstiger de syntetiske kapaciteter i medicinsk-kemiske laboratorier. Derfor udsættes forbindelser udvalgt til testning for gentagne retrosyntetiske analyser for at etablere en effektiv og skalerbar syntese, såvel som den mest effektive doseringsform . Udviklingen af en industriel syntese er en kompleks multifaktoriel proces, hvor det er nødvendigt at balancere produktionsomkostningerne (reagenser, udstyr, arbejdskraft), syntesens sikkerhed for arbejdere og miljøet, renheden af slutproduktet og doseringsformens stabilitet under opbevaring. Disse krav reguleres efter de såkaldte. GMP- regler ( engelsk Good Manufacturing Practice; good manufacturing practice).