Infektiøs cancer ( eng. transmissible cancer ), eller overførbar malign tumor - en form for cancer , hvor kræftcellerne selv eller deres klynger kan overføres fra et individ til et andet, mens de hos modtagerindividet ikke afstødes af immunsystemet , men føre til udvikling af kræft . Med andre ord, i tilfælde af smitsom kræft er det smitsomme stof selve kræftcellerne. Tre tilfælde af smitsom kræft er kendt med sikkerhed: overførbar venerisk tumor hos hunde , Tasmansk djævel i ansigtet og overførbar toskallet leukæmi. Der er i øjeblikket ingen kendte smitsomme former for kræft hos mennesker.
Det første rapporterede tilfælde af infektiøs cancer var en hundeoverførbar venerisk tumor ( CTVT ) . Ud over hunde er sygdommen blevet fundet hos ulve , prærieulve og sjakaler . Muligheden for overførsel af denne tumor fra et individ til et andet blev eksperimentelt demonstreret i 1876. Identiteten af CTVT- celler blev tydelig efter identifikation af identiske kromosomale omlejringer , såvel som påvisning af integration af LINE1 retrotransposon opstrøms for Myc -genet i alle tumorceller. Overførsel af tumoren (en fast formation op til 10 cm i diameter) sker ved seksuel kontakt , og hos et nyt individ udvikles tumoren normalt på kønsorganerne . Mærkeligt nok låner CTVT-celler konstant deres værters mitokondrielle genomer . Sandsynligvis bliver tumorcellernes mitokondrielle genomer hurtigt ubrugelige på grund af adskillige mutationer . Som regel går CTVT tilbage inden for et par måneder efter aktiv vækst, uden at det fører til hundens død, men i nogle tilfælde forekommer tumorregression ikke. Selv tilfælde af CTVT- metastaser er blevet beskrevet. Organet eller vævet , hvorfra CTVT-celler stammer, er ukendt [1] [2] [3] .
Det anslås, at CTVT dukkede op for meget længe siden - fra 10.000 til 12.000 år siden, hvilket gør det til den ældste selvbærende cellelinje (den første kunstige selvbærende cellelinje var HeLa , afledt af livmoderhalskræft celler ). Den er blevet fundet hos hunde på alle kontinenter undtagen Antarktis [2] . Det menes, at CTVT førte til døden af de ældste amerikanske tamhunde , som ankom til kontinentet sammen med de første bosættere for omkring 15 tusind år siden. At dømme efter analysen af gamle genomer er CTVT-celler genetisk meget tættere på de første amerikanske hunde end på moderne dyr , på grund af hvilke immunsystemet hos de første ikke var i stand til effektivt at afvise tumoren [4] .
For første gang blev en ansigtssvulst fra den tasmanske djævel ( engelsk devil facial tumor disease 1, DFTD1 ) beskrevet i 1996 i den nordøstlige del af Tasmanien . Overførsel af denne meget aggressive tumor sker gennem bid, som tjener som et vigtigt middel til dyrs social kommunikation. Tumorens overførbare natur blev tydelig efter opdagelsen af unikke kromosomale omlejringer i alle tumorceller, såvel som efter den fuldstændige sekventering af genomerne af cellerne i to forskellige tumorer [5] .
I 2014 blev en anden Tasmansk djævel-ansigtstumorcellelinje (DFTD2) opdaget i det sydøstlige Tasmanien. Indtil videre er 5 individer blevet identificeret med DFTD2, som alle var mænd. Forfaderen til DFTD1 var hunnen, mens DFTD2 dukkede op hos hannen. Det er muligt, at hunner på en eller anden måde genkender DFTD2-celler som fremmede og slipper af med dem, men det er for tidligt at drage nogen konklusioner på grund af manglende data. Epidemiologien af DFTD2 er endnu ikke blevet undersøgt, men manifestationerne af DFTD1 og DFTD2 er meget ens: begge sygdomme er ledsaget af vækst af tumorer op til 10 cm i diameter i ansigtet og på halsen af dyr. Over tid gennemgår tumorerne nekrose og bliver betændte , hvilket fører til betydelige ændringer i anatomien af dyrets kæbe, der forhindrer det i at spise og drikke. Desuden metastaserer ansigtssvulsten i 65 % af tilfældene [1] [2] .
Genetiske markører og karyotyper indikerer, at DFTD1 og DFTD2 stammer fra forskellige individer. DFTD1-celler stammer fra Schwann-celler , der danner myelinskeden af perifere nerver , og oprindelsen af DFTD2-celler er stadig ukendt. I modsætning til hundetumorer er DFTD altid dødelig , hvilket udgør en alvorlig trussel mod den tasmanske djævel som art . Der er kun beskrevet 6 dyr, som udviklede et immunrespons på tumorceller [1] [2] [3] .
Mindst 15 arter af toskallede bløddyr er modtagelige for dødelig overførbar leukæmi . Tumorceller i denne sygdom stammer fra hæmocytter - celler, der cirkulerer i hæmolymfen . De første tilfælde af sygdommen blev beskrevet i 1970'erne, og siden da har sygdommen spredt sig hurtigt langs Nordamerikas østkyst . Lejlighedsvis opstår udbrud, når mere end 90 % af befolkningen er smittet. Celler af forskellige typer af overførbar leukæmi er karakteriseret ved en signifikant stigning i antallet af kopier af retrotransposoner i de samme regioner af genomet [1] [2] [3] .
Måske er bevægelsen af retroelementer udløst af miljøfaktorer som overfyldning, forurening, ændringer i vandtemperaturen . Til dato er overførbar leukæmi blevet undersøgt i detaljer i sandmuslingen ( Mya arenaria ), muslingen Mytilus trossulus den spiselige hjertemusling ( Cerastoderma edule ) og Polititapes aureus , og hver art har sin egen uafhængige afstamning af overførbar leukæmi. Hjertemuslingen har to uafhængige overførbare leukæmier, der ligner den tasmanske djævel [1] [2] [3] .
Interessant nok blev Polititapes aureus leukæmi opnået af ham fra en anden art af toskallede bløddyr - Venerupis corrugata , som i øjeblikket ikke er modtagelig for leukæmi, på trods af det almindelige levested med P. aureus . Det lykkedes ham sandsynligvis at opnå resistens mod denne sygdom. Overførsel af kræftceller sker gennem havvand, som kommer ind i bløddyrets krop, når det filtreres. Over tid spredte kræftceller sig til alle organer og væv hos et inficeret dyr [1] [2] [3] .
Overførsel af kræftceller fra én person til en anden er yderst sjælden. Som regel sker det under organtransplantation , da modtagerens immunsystem er kunstigt undertrykt for at forhindre transplantatafstødning . Andre tilfælde omfatter overførsel af kræftceller fra mor til foster , overførsel af leukæmiceller mellem tvillinger i livmoderen og overførsel af ekstrafetale choriocarcinomceller fra moderens foster [6] . En infektion hos en AIDS- patient med kræftceller fra den pygmæ bændelorm , der lever i hans tarme , blev for nylig beskrevet . I alle disse tilfælde blev integriteten af kroppens fysiske og immune barrierer kompromitteret [1] [2] .
Kun få tilfælde af overførsel af fremmede kræftceller til personer med normal immunitet er kendt. En kirurg bar ved et uheld kræftceller ind i sin arm under en operation. En anden sag involverede en forsker, der ved et uheld injicerede sig selv med en nål fra en slægt af adenokarcinom , hvilket resulterede i dannelsen af en lille tumor. I disse to tilfælde blev tumorerne med succes fjernet uden yderligere tilbagefald [2] .
Cellerne i enhver kræftsygdom, uanset om den er infektiøs eller ikke-smitsom, er tvunget til at undslippe værtens immunsystem for at undslippe. En af de moderne metoder til kræftbehandling er baseret på at bringe kræftceller tilbage under opsyn af immunsystemet . Infektiøse kræftceller står over for en endnu større udfordring. For at inficere et andet individ, skal de på en eller anden måde reddes fra immunsystemet, for hvilket de er fremmede celler og derfor skal destrueres. Hos hvirveldyr med kæbe spiller molekyler af det vigtigste histokompatibilitetskompleks ( MHC ) en nøglerolle i genkendelsen af selv og ikke-selv. I CTVT-celler er der en reduceret ekspression af MHC-gener, såvel som gener forbundet med antigenpræsentation og apoptose [1] [2] .
Det menes, at tasmanske djævle ikke udvikler et effektivt immunrespons mod tumoren på grund af den lave mangfoldighed af MHC. Faktum er, at i begyndelsen af det 20. århundrede faldt befolkningen af djævle kraftigt, hvilket førte til et fald i genetisk diversitet . I eksperimenter med at transplantere huden fra en djævel til en anden, forekom transplantatafvisning. Det viste sig også, at DFTD-celler også nedregulerer MHC-ekspression, ligesom hundetumorceller. Hos mennesker er overførsel af kræftceller fra mor til foster mulig, fordi embryonet har én MHC- allel fra moderen, og hvis tumorcellerne mister en allel, som fosteret ikke har, vil de ikke blive genkendt som fremmede af fosteret . Toskallede, som alle hvirvelløse dyr , har ikke en MHC. Men de har stadig en eller anden mekanisme til at genkende deres egen og andre, da deres leukæmier normalt er forbundet med en bestemt art. Måske opnås dette ved den samme mekanisme, der forhindrer sammensmeltning af kolonier af sækdyr af forskellige arter [1] [2] .
Det skal bemærkes, at CTVT- og DFTD-celler bevarer evnen til at udtrykke MHC-generne og ikke mister den irreversibelt. For eksempel, hvis DFTD1-celler behandles med interferon γ , vil ekspressionen af MHC-gener øges dramatisk, såvel som evnen til at behandle og præsentere antigener . De førnævnte seks tasmanske djævle, der udviklede et immunrespons mod tumoren, har antistoffer mod MHC-syntetiserende tumorceller, og to dyr regrerede endda spontant tumoren. Hos en af djævlerne trængte CD4 + og CD8 + T-lymfocytter ind i tumoren . Det vides ikke, om disse dyr har udviklet en immunologisk hukommelse for tumorceller [1] [2] .
Regressionen af CTVT, der ses hos de fleste hunde, begynder med en stigning i andelen af tumorceller, der udtrykker MHC. Samtidig begynder CD4+ og CD8+ T-lymfocytter at trænge ind i tumoren og udøve en cytotoksisk effekt på dens celler. Det er sandsynligt, at interleukin 6 og interferon γ produceret af T-lymfocytter i tumoren udløser dannelsen af MHC i cancerceller [2] .
Tumorceller, der ikke udtrykker MHC, kan blive ofre for andre celler i immunsystemet - naturlige dræberceller . For at undgå dette frigiver CTVT-celler cytokiner , der undertrykker immunresponset, såsom TGF-β . Sekretion af TGF-β observeres i tumorvækstfasen og i de tidlige stadier af den stationære fase. Når T-lymfocytter begynder at syntetisere interleukin 6 og interferon y, udvikles en kraftigere inflammatorisk reaktion, som udjævner effekten af TGF-β. Væksten af DFTD afhænger tilsyneladende ikke af TGF-β [2] .
Genetisk adskiller cellerne fra infektiøse tumorer, og mange kræftsvulster generelt, sig fra deres værter. Hvis livet for "almindelige" kræftceller ender med værtens død, så overstiger livet for en række infektiøse kræftceller betydeligt livet for et individ på grund af overførsel fra en organisme til en anden. I tilfælde af CTVT har en række infektiøse kræftceller eksisteret i over 10.000 år. Da udviklingen og reproduktionen af sådanne celler er fuldstændig uafhængig af værten, er det fristende endda at betragte linjer af infektiøse cancerceller som separate arter [1] .
I princippet ligner metastaseprocessen, det vil sige ændringen i kræftcellers levested i en organisme, overførsel af kræftceller fra et individ til et andet. I begge tilfælde udvikler kræftceller sig ifølge Darwin og erhverver mutationer, som derefter afvises ved naturlig selektion i henhold til miljøforhold. Derudover er begge celler tvunget til at opfinde en række forskellige anordninger for at undgå ødelæggelse af værtens immunsystem [2] .
CTVT-celler er karakteriseret ved en stabilitet, der er unik for tumorceller. Der er næsten ingen mutationer og kromosomale omlejringer i dem, og cellerne i tumorerne er overraskende homogene. Baseret på dette konkluderede forskerne, at udviklingen af CTVT-celler, oprindeligt ledsaget af adskillige mutationer og omlejringer, nu har nået et plateau. CTVT-celler har nået en delikat balance med deres vært: på den ene side dræber de ham ikke, men i lang tid, op til tumorens fuldstændige regression, tjener værtshunden som bærer af tumorceller. I modsætning hertil er DFTD-celler i de tidlige stadier af evolution og er stadig langt fra ligevægt med deres vært [3] .
Aktiveringen af retrotransposoner i de celler, der senere blev til toskallede leukæmiceller, skyldtes sandsynligvis ekstrem genomisk ustabilitet . Disse celler indeholder mere DNA end normale celler og er ofte aneuploide eller tetraploide . Desuden kan leukæmiceller i den samme organisme afvige i antallet af nogle mikrosatellitter og substitutioner i mitokondrielt DNA [3] .
I begyndelsen af 2019, i en artikel af flere forskere [7] blev hypotesen formuleret og analyseret, at da de kendte celler fra smitsom kræft kan betragtes som encellede parasitter, der udviklede sig fra flercellede organismer, så kunne sådanne celler, når først sådanne celler kunne til sidst udvikler sig til flercellede organismer, hvis efterkommere har overlevet til denne dag. I dette arbejde er der gennemført en analyse af genomerne fra fire udvalgte grupper af organismer - fra typerne Placozoa , Dicyemida , Orthonectida og underklassen Myxosporea . For de første tre udvalgte grupper blev "SCANDAL-hypotesen" ikke bekræftet, for den sidste (Myxosporea) virker det plausibelt, men der er få data til en endelig konklusion.