Histidin decarboxylase

Histidin decarboxylase

Tegneserieafbildning af C-trunkeret HDC-dimer med PLP i det aktive sted.
Identifikatorer
Kode KF 4.1.1.22
CAS nummer 9024-61-7
Enzymdatabaser
IntEnz IntEnz visning
BRENDA BRENDA indgang
ExPASy NiceZyme udsigt
MetaCyc metabolisk vej
KEGG KEGG indgang
PRIAM profil
FBF strukturer RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gen-ontologi AmiGO  • EGO
Søg
PMC artikler
PubMed artikler
NCBI NCBI proteiner
CAS 9024-61-7

Histidin decarboxylase (forkortet HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) er et decarboxyleringsenzym fra klassen af ​​lyaser , der katalyserer processen med decarboxylering af det proteinogene aminosyremolekyle histidin ifølge reaktionen:

med dannelse af henholdsvis histamin og kuldioxid . Hos pattedyr er histamin en vigtig biogen amin med en regulerende rolle i neurotransmission , mavesyresekretion og immunrespons [1] . Viser absolut substratspecificitet.

HDA bruger pyridoxalphosphat (PLP) som et coenzym , en cofaktor, der ligner mange aminosyredecarboxylaser [2] [3] .

Histidin decarboxylase er den eneste deltager i histaminsyntesevejen, som sker i en et-trins reaktion. Histamin kan ikke produceres af noget andet kendt enzym [4] .

Eukaryoter såvel som Gram-negative bakterier deler en fælles HDC, mens Gram-positive bakterier bruger evolutionært ikke-relaterede pyruvoil-afhængige HDC'er [5] .

Hos mennesker er HDC kodet af HDC -genet placeret på den lange arm (q-arm) af kromosom 15 [6] [7] .

Struktur

Histidin decarboxylase er en gruppe II pyridoxal-afhængig decarboxylase sammen med aromatisk aminosyre decarboxylase og tyrosindecarboxylase . HDC udtrykkes som et 74 kDa zymogen , der ikke er enzymatisk funktionelt [8] [9] . Først efter post-translationel modifikation bliver enzymet aktivt. Denne modifikation består af trunkering af det meste af proteinets C-terminale kæde, hvilket reducerer peptidets molekylvægt til 54 kDa.

Histidindecarboxylase eksisterer som en homodimer med flere aminosyrer fra den tilsvarende modsatte kæde, der stabiliserer det aktive HDC-sted. I hvile binder HDC kovalent som en Schiff-base til lysin 305 og stabiliseres af flere hydrogenbindinger med tilstødende aminosyrer - aspartat 273, serin 151 og serin 354 i den modsatte kæde [8] . HDC indeholder flere regioner, der er konsistente og strukturelt ligner dem, der findes i en række andre pyridoxal-afhængige decarboxylaser [10] . Dette er især bemærkelsesværdigt nær resten af ​​aktiv lysin 305 [11] .

Katalysemekanisme


HDC decarboxylerer histidin ved hjælp af cofaktoren PLP, oprindeligt koblet som en Schiff-base, til lysin 305 [12] . Histidin starter reaktionen ved at fortrænge lysin 305 og danne aldimin med PLP. Histidincarboxylgruppen forlader derefter molekylet og danner kuldioxid . Endelig gendanner PLP sin oprindelige Schiff-base i lysin 305, og histamin frigives. Denne mekanisme er meget lig den, der anvendes af andre pyridoxal-afhængige decarboxylaser. Især aldimin-mellemproduktet er et fælles træk ved alle kendte PLP-afhængige decarboxylaser [13] . HDC er meget specifik for dets histidinsubstrat [ 14] .

Biologisk betydning

Histidin decarboxylase er den vigtigste biologiske kilde til histamin. Histamin er en vigtig biogen amin , der bremser adskillige fysiologiske processer. Der er fire forskellige histaminreceptorer: H1 , H2 , H3 og H4 [4] , som hver har en forskellig biologisk betydning. H1 modulerer flere funktioner i det centrale og perifere nervesystem , herunder døgnrytme, kropstemperatur og appetit [15] . Aktivering af H2-receptoren resulterer i mavesyresekretion og afslapning af glatte muskler [16] [17] . H3 kontrollerer histaminomsætningen ved at hæmme histaminsyntese og frigivelse [18] . Endelig spiller H4 en rolle i mastcelle- kemotaksi og cytokinproduktion [15] .

Hos mennesker udtrykkes HDC hovedsageligt i mastceller og basofile granulocytter . Derfor indeholder disse celler de højeste koncentrationer af histamingranulat i kroppen. Mastcellehistamin findes også i hjernen , hvor det bruges som neurotransmitter [19] .

Klinisk betydning

Antihistaminer er en klasse af lægemidler designet til at reducere de uønskede virkninger forårsaget af overskydende histaminsekretion i kroppen. Typiske antihistaminer blokerer specifikke histaminreceptorer, afhængigt af hvilket fysiologisk formål de tjener [20] . For eksempel målretter og hæmmer diphenhydramin histamin H1-receptoren, og som følge heraf lindres symptomerne på allergiske reaktioner . Histidin-decarboxylasehæmmere kan formodentlig anvendes som atypiske antihistaminer. Tritoqualin, såvel som forskellige katekiner , såsom epigallocatechin-3-gallat, hovedbestanddelen af ​​grøn te, har vist sig at målrette mod HDC og histamin-udskillende celler ( mastceller , basofiler , eosinofiler osv.), hvilket reducerer histaminniveauer og giver antiinflammatoriske, antitumor- og antiangiogene virkninger [21] .

Mutationer i genet for histidin decarboxylase er blevet observeret i en familie med Tourettes syndrom (TS) og menes ikke at kunne forklares i de fleste tilfælde af TS [22] .

Noter

  1. ↑ Epps HM Studier af bakterielle aminosyredecarboxylaser: 4. l(-)-histidindecarboxylase fra Cl. welchii Type A  (engelsk)  // Biochemical Journal : journal. - 1945. - Bd. 39 , nr. 1 . - S. 42-6 . — PMID 16747851 .
  2. ↑ Riley WD, Snell EE Histidin decarboxylase af Lactobacillus 30a. IV. Tilstedeværelsen af ​​kovalent bundet pyruvat som protesegruppe  //  Biochemistry : journal. - 1968. - Oktober ( bind 7 , nr. 10 ). - S. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
  3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE Oprensning og egenskaber af histidin decarboxylase fra Lactobacillus 30a   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1965. - Juli ( bind 54 , nr. 1 ). - S. 152-158 . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
  4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. Histamin, histaminreceptorer og deres rolle i immunmodulation: An Updated Systematic Review  (engelsk)  // The Open Immunology Journal: tidsskrift. - 2009. - Bd. 2 . - S. 9-41 .
  5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. Induktion af histidin-decarboxylase-generne fra Photobacterium damselae subsp.  damselae (formelt P. histaminum ) ved lav pH  // Journal of Applied Microbiology : journal. - 2009. - 1. august ( bind 107 , nr. 2 ). - S. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
  6. ↑ Entrez-gen: histidin-decarboxylase .
  7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J.  Forberedelse af en rottehjerne-histidin-decarboxylase (HDC) cDNA-probe ved PCR og tildeling af det humane HDC-gen til kromosom 15  // Human Genetics  : journal. - 1992. - November ( bind 90 , nr. 3 ). - S. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
  8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Strukturel undersøgelse afslører, at Ser-354 bestemmer substratspecificitet på human histidin-decarboxylase  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2012. - 17. august ( bd. 287 , nr. 34 ). - P. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
  9. ↑ Nitta, Yoko. Ekspression af rekombinant human histidin decarboxylase med fuld længde og C-terminal trunkerede former i gær- og bakterieceller  (engelsk)  // J. Biol. makromol. : journal. - 2010. - Bd. 10 .
  10. ↑ Jackson, F. Rob. Prokaryote og eukaryote pyridoxal-afhængige decarboxylaser er homologe  //  Journal of Molecular Evolution : journal. - 1990. - 1. oktober ( bind 31 , nr. 4 ). - s. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
  11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. Multipel evolutionær oprindelse af pyridoxal-5'-phosphatafhængige aminosyredecarboxylaser  (eng.)  // FEBS Journal : journal. - 1994. - 1. maj ( bd. 221 , nr. 3 ). - S. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
  12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. Hæmmende og strukturelle undersøgelser af nye coenzym-substratanaloger af human histidin decarboxylase  // The FASEB  Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2008. - 1. marts ( bd. 22 , nr. 3 ). - S. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
  13. ↑ Pyridoxalphosphatafhængig decarboxylase . InterPro . Arkiveret fra originalen den 3. oktober 2017.
  14. ↑ Toney, Michael D. Reaktionsspecificitet i pyridoxal phosphate enzymer  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2005. - 1. januar ( vol. 433 , nr. 1 ). - S. 279-287 . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
  15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVIII. Histaminreceptorer  //  Farmakologiske anmeldelser : journal. - 2015. - 1. juli ( bd. 67 , nr. 3 ). - S. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
  16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. Antihistaminiske, anti-inflammatoriske og antiallergiske egenskaber af den ikke-sederende andengenerations antihistamin Desloratadine: en gennemgang af beviserne  //  World Allergy Organization Journal: tidsskrift. - 2011. - 23. februar ( bind 4 , nr. 2 ). — S. 47 . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
  17. ↑ Hill, SJ Klassificering af histaminreceptorer  //  Farmakologiske anmeldelser : journal. - 1997. - Bd. 49 . - S. 253-278 .
  18. ↑ West, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M.I.; Egan, RW; Clark, MA Identifikation af to H3-histaminreceptorundertyper   // Molekylær farmakologi : journal. - 1990. - 1. november ( bind 38 , nr. 5 ). - s. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
  19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Histaminneuroner i tuberomamillær kerne: et helt center eller adskilte underpopulationer?  (engelsk)  // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2012. - 1. januar ( bind 6 ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
  20. ↑ Diphenhydraminhydrochlorid . drugs.com . Arkiveret fra originalen den 15. september 2016.
  21. ↑ Melgarejo, Esther; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. Målretning af histaminproducerende celler med EGCG: en grøn pil mod betændelse?  (engelsk)  // Journal of Physiology and Biochemistry : tidsskrift. - 2010. - 1. september ( bind 66 , nr. 3 ). - S. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
  22. ↑ Online Mendelian Inheritance in Man: histidin decarboxylase .