Faktorer induceret af hypoxi

Hypoxia- inducerbare faktorer , også HIF'er (forkortet fra engelsk  Hypoxia-inducible factors ) er en gruppe af transkriptionsfaktorer, der reagerer på et fald i mængden af ​​ilt i celler eller på hypoxi [1] [2] .

Struktur

De fleste, hvis ikke alle, aerobe levende arter udtrykker det meget konserverede HIF-1-transkriptionskompleks, som er en heterodimer sammensat af alfa- og beta-underenheder, hvor sidstnævnte er den konstitutivt udtrykte AHR -receptorkernetranslokator ( ARNT ) [3] [4] . HIF-1 tilhører PER-ARNT-SIM (PAS) underfamilien af ​​kernefamilien af ​​transkriptionsfaktorer baseret på helix-loop-helix ( bHLH ) motivet. Alfa- og beta-underenhederne er strukturelt ens og indeholder begge følgende domæner [5] [6] [7] :

Hypoxi-induceret faktor-1

Struktur af HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC komplekset. [otte]
Identifikatorer
Symbol HIF-1
Pfam PF11413
Tilgængelige proteinstrukturer
Pfam strukturer
FBF RCSB FBF ; PDBe ; PDBj
PDBsum 3D model
HIF-1a C-terminal transaktiveringsområde

Struktur af HIF-1α . [9]
Identifikatorer
Symbol HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
Interpro IPR014887
SCOP 1l3e
SUPERFAMILIE 1l3e
Tilgængelige proteinstrukturer
Pfam strukturer
FBF RCSB FBF ; PDBe ; PDBj
PDBsum 3D model

Familiemedlemmer

Tabellen viser medlemmerne af den menneskelige HIF-familie:

titel gen protein
HIF-1a HIF1A Hypoxiinducerbar faktor 1 , alfa-underenhed
HIF-1β ARNT Nuklear translokator AHR
HIF-2a EPAS1 PAS1 domæne endotelprotein
HIF-2β ARNT2 Nuklear translokator 2 AHR-receptor
HIF-3a HIF3A Hypoxi-inducerbar faktor 3 , alfa-underenhed
HIF-3β ARNTL Nuklear translokator 3 AHR-receptor

Udførte funktioner

HIF-signalkaskaden medierer virkningerne af hypoxi, en tilstand med lav iltkoncentration, der påvirker cellen. Hypoxi forhindrer ofte celledifferentiering . Imidlertid fremmer hypoxi dannelsen af ​​blodkar og er afgørende for dannelsen af ​​det vaskulære system i embryoner og ondartede tumorer . Hypoxi i sår fremmer også keratinocytmigrering og epitelreparation [10] .

Samlet set er HIF'er afgørende for udvikling. Hos pattedyr resulterer deletion af HIF-1 gener i perinatal død. HIF-1 har vist sig at være afgørende for chondrocytoverlevelse ved at tillade celler at tilpasse sig det iltfattige miljø af endokondriel ossifikation i knogler. HIF spiller en central rolle i reguleringen af ​​menneskelig metabolisme [11] .

Virkningsmekanisme

HIF alfa-underenheder hydroxyleres ved konserverede prolinrester af HIF-prolylhydroxylaser, hvilket gør det muligt at genkende dem og ubiquitinere dem af VHL ubiquitin -E3-ligase, som markerer dem for hurtig nedbrydning af proteasomer [12] . Dette sker kun under normoksiske forhold. Under hypoxiske forhold hæmmes HIF-prolylhydroxylasehæmmeren, fordi den bruger oxygen som co-substrat (co-substrat) [13] .

Hæmning af elektronoverførsel i succinatdehydrogenasekomplekset på grund af mutationer i SDHB- eller SDHD-generne kan forårsage akkumulering af succinat , som hæmmer HIF-hydroxylaseproliferation og derved stabiliserer HIF-1α. Denne tilstand kaldes pseudohypoxia .

HIF-1, stabiliseret af hypoxiske forhold, aktiverer adskillige gener, der fremmer overlevelse under iltfattige forhold. Disse omfatter glykolytiske enzymer, som tillader syntese af ATP på en oxygenuafhængig måde, og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), som fremmer angiogenese. HIF-1 virker ved at binde til HIF-responsive elementer (HRE'er) i promotorer, der indeholder NCGTG-sekvensen (hvor N er enten A eller G).

Muskelkinase A-antagoniserende protein (mAKAP) har vist sig at rekruttere ubiquitin E3-ligase, hvilket påvirker stabiliteten og positioneringen af ​​HIF-1 inden for dets nukleare virkningssted. Udtømning af mAKAP eller afbrydelse af dets målretning mod den perinukleære (i kardiomyocytter ) region ændrer HIF-1-stabilitet og transkriptionel aktivering af hypoxi-associerede gener. Således kan "kompartmentaliseringen" af oxygenfølsomme signalkomponenter påvirke den hypoxiske reaktion [14] .

Den avancerede viden om de molekylære regulatoriske mekanismer for HIF1-aktivitet under hypoxiske forhold står i skarp kontrast til manglen på information om de mekanistiske og funktionelle aspekter, der påvirker NF-KB-medieret regulering af HIF1 under normoxiske forhold. Imidlertid findes HIF-1α-stabilisering også under ikke-hypoksiske forhold gennem en indtil for nylig ukendt mekanisme. NF-KB (nuklear faktor KB) har vist sig at være en direkte modulator af HIF-1a-ekspression i nærværelse af normalt oxygentryk. siRNA ( små interfererende RNA ) undersøgelser for individuelle medlemmer af NF-KB afslørede differentielle virkninger på niveauet af HIF-1α mRNA , hvilket indikerer, at NF-KB kan regulere basal HIF-1α ekspression. Endelig er det blevet vist, at når endogent NF-KB induceres af TNF-α (tumornekrosefaktor α)-behandling, ændres HIF-1α-niveauer også på en NF-κB-afhængig måde [15] . HIF-1 og HIF-2 har forskellige fysiologiske roller. HIF-2 regulerer produktionen af ​​erythropoietin i voksenalderen [16] .

Noter

  1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ Den menneskelige side af hypoxi-inducerbar faktor  // British  Journal of Hematology : journal. - 2008. - Maj ( bd. 141 , nr. 3 ). - S. 325-334 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x . — PMID 18410568 .
  2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF  System //  ChemMedChem : journal. - 2016. - April ( bind 11 , nr. 8 ). - s. 773-786 . - doi : 10.1002/cmdc.201600012 . — PMID 26997519 .
  3. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoxi-inducerbar faktor 1 er en basis-helix-loop-helix-PAS-heterodimer reguleret af cellulær O2-spænding  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 1995. - Juni ( bind 92 , nr. 12 ). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Jiang BH, Rue E., Wang GL, Roe R., Semenza GL Dimerisering, DNA-binding og transaktiveringsegenskaber af hypoxi-inducerbar faktor 1  // The  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1996. - Juli ( bd. 271 , nr. 30 ). - P. 17771-17778 . doi : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . — PMID 8663540 .
  5. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS domæne S-bokse i Archaea, Bakterier og sensorer til oxygen og redox  //  Trends in Biochemical Sciences : journal. - Cell Press , 1997. - September ( vol. 22 , nr. 9 ). - s. 331-333 . - doi : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9 . — PMID 9301332 .
  6. ↑ Ponting CP, Aravind L. PAS: en multifunktionel domænefamilie kommer frem  // Current Biology  : journal  . - Cell Press , 1997. - November ( vol. 7 , nr. 11 ). - P.R674-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . — PMID 9382818 .
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel PJ, Gardner KH, Ding K., Garcia JA, Bruick RK Funktioner af Per/ARNT/Sim-domænerne af den hypoxi-inducerbare faktor  // The  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2005. - Oktober ( bind 280 , nr. 43 ). - P. 36047-36054 . - doi : 10.1074/jbc.M501755200 . — PMID 16129688 .
  8. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( bd. 296 , nr. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  9. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturelt grundlag for rekruttering af CBP  / p300 ved hypoxi-inducerbar faktor-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the National Academy of Sciences Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 2002. - April ( bind 99 , nr. 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. Magien ved hypoxi-signaleringskaskaden  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2008. - April ( bind 65 , nr. 7-8 ). - S. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W., Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M., Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F., Clarke K., Robbins PA Regulering af menneskelig metabolisme ved hypoxi-inducerbar faktor  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2010. - Juli ( bind 107 , nr. 28 ). - P. 12722-12727 . - doi : 10.1073/pnas.1002339107 . — PMID 20616028 .
  12. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ Tumorsuppressorproteinet VHL er rettet mod hypoxi-inducerbare faktorer for oxygen  - /afhængig proteolyse - 1999. - Maj ( vol. 399 , nr. 6733 ). - S. 271-275 . - doi : 10.1038/20459 . — PMID 10353251 .
  13. ↑ Semenza GL Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing på molekylært niveau  //  Physiology : journal. - 2004. - August ( bind 19 , nr. 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  14. ↑ Wong W., Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD mAKAP opdeler iltafhængig kontrol af HIF-1alpha   // Science Signaling : journal. - 2008. - December ( bind 1 , nr. 51 ). -P.ra18 . _ - doi : 10.1126/scisignal.2000026 . — PMID 19109240 .
  15. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Regulering af hypoxi-inducerbar faktor-1alpha af NF-kappaB  //  The Biochemical Journal : journal. - 2008. - Juni ( bd. 412 , nr. 3 ). - S. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 .
  16. ↑ Haase VH Hypoksisk regulering af erytropoiese og jernmetabolisme  // American  Physiological Society : journal. - 2010. - Juli ( bd. 299 , nr. 1 ). -P.F1-13 . _ - doi : 10.1152/ajprenal.00174.2010 . — PMID 20444740 .