HIF1A

HIF1A
Tilgængelige strukturer
FBFOrtholog søgning: PDBe RCSB
Identifikatorer
Symboler HIF1A , HIF-1-alpha, HIF-1A, HIF-1alpha, HIF1, HIF1-ALPHA, MOP1, PASD8, bHLHe78, hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa-underenhed, hypoxi-inducerbar faktor 1-underenhed alfa, HIF-1α
Eksterne ID'er OMIM: 603348 MGI: 106918 HomoloGene: 1171 GeneCards: 3091
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
Slags Human Mus
Entrez

3091

15251

Ensemble

ENSG00000100644

ENSMUSG00000021109

UniProt

Q16665

Q61221

RefSeq (mRNA)

NM_181054
NM_001243084
NM_001530

NM_010431
NM_001313919
NM_001313920

RefSeq (protein)

NP_001230013
NP_001521
NP_851397
NP_001521.1

NP_001300848
NP_001300849
NP_034561

Locus (UCSC) Chr 14: 61,7 – 61,75 Mb Chr 12: 73,95 – 73,99 Mb
PubMed- søgning [en] [2]
Rediger (menneske)Rediger (mus)

HIF1A , også HIF-1α (forkortet fra engelsk  Hypoxia-inducible factor 1-alpha ) - hypoxia -inducible factor 1 -alpha, protein , er en underenhed af en heterodimer transkriptionsfaktor, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), som er kodet for HIF1A -genet af samme navn , lokaliseret på den lange arm (q-arm) af det 14. kromosom [1] [2] .

Proteinet tilhører bHLH -familien , der indeholder PAS-domænet, og betragtes som den vigtigste transkriptionelle regulator af det cellulære og udviklingsmæssige respons på hypoxi [3] [4] .

Dysregulering og overekspression af HIF-1α, enten hypoxi eller genetiske ændringer, har været signifikant impliceret i cancer-ætiologier såvel som med en række anden patofysiologi, især inden for områderne vaskularisering og angiogenese, energimetabolisme, celleoverlevelse og tumorinvasion [5] [6] .

Struktur

HIF1 er en heterodimer bHLH-struktur [7] bestående af to underenheder - HIF-1α eller α-underenhed og AH receptor nuklear translokator ( ARNT ), β-underenhed. HIF-1α indeholder en helix-loop-helix (helix-loop-helix) baseregion nær C-terminus, efterfulgt af to forskellige domæner PAS (PER-ARNT-SIM) og PAC (PAS-associeret med C-terminus domænet) ) [3] [8] . HIF-1α polypeptidet indeholder også et nuklear lokaliseringssignal ( NTL ) motiv, to transaktiverende domæner CTAD og NTAD og et intermediært hæmmende domæne (ID), der kan undertrykke de transkriptionelle aktiviteter af CTAD og NTAD [9] . Der er i alt tre isoformer af HIF1A dannet ved alternativ splejsning , men isoform 1 blev valgt som den kanoniske struktur og er den mest udbredte undersøgte isoform i struktur og funktion [10] [11] .

Gener og udtryk

Det humane HIF1A-gen koder for alfa-underenheden, transkriptionsfaktor HIF-1A, af den hypoxiinducerbare faktor (HIF1) [12] . Ekspressionsniveauet af HIF-1A afhænger af dets aktivering af GC-promotorregionen [13] . Under normoksiske forhold (ved normal iltkoncentration) er HIF1A-genet konstitutivt udtrykt i lave niveauer i de fleste celler, men under hypoxi er HIF1A-transkriptionen ofte signifikant øget [13] [14] [15] [16] [17] [18] . Typisk regulerer en oxygen-uafhængig vej proteinekspression og en oxygen-afhængig vej regulerer nedbrydning [19] . På en hypoxi-uafhængig måde kan HIF1A-ekspression reguleres gennem en redox - følsom mekanisme [20] .

Udførte funktioner

Transkriptionsfaktoren HIF-1 spiller en vigtig rolle i det cellulære respons på systemiske oxygenniveauer hos pattedyr [21] [22] . HIF1A-aktivitet reguleres af en række post-translationelle modifikationer : hydroxylering, acetylering og phosphorylering [23] . HIF-1 er kendt for at inducere transkription af over 60 gener, herunder VEGF og erythropoietin , involveret i biologiske processer såsom angiogenese og erytropoiese , som fremmer og øger ilttilførsel til hypoxiske områder [6] [24] [25] . HIF-1 inducerer også transkriptionen af ​​gener involveret i celleproliferation og overlevelse, såvel som i glucose og jernmetabolisme [25] . I overensstemmelse med dets dynamiske biologiske rolle, reagerer HIF-1 på systemiske oxygenniveauer ved at gennemgå konformationelle ændringer og binder sig til HRE-promotorregionerne af hypoxi-responsive gener for efterfølgende at inducere transkription [26] [27] [28] [29] [30] . HIF-1α-stabilitet, subcellulær lokalisering og transkriptionel aktivitet er særligt afhængige af oxygenniveauer. Alfa-underenheden danner en heterodimer med beta-underenheden. Under normoksiske forhold nedbryder den VHL-medierede ubiquitinprotease-vej hurtigt HIF-1a-molekyler; hypoxi forhindrer imidlertid nedbrydning af HIF-1α-proteinet og akkumulering af HIF-1A til at binde til HIF-1β for transkriptionelle roller af målgener [31] [32] . Enzymerne prolylhydroxylase (PHD) og HIF-prolylhydroxylase (HPH) er involveret i en specifik post-translationel modifikation af HIF-1A prolinrester (P402 og P564 i ODD-domænet), hvilket tillader VHL at binde til HIF-1α [30 ] . Den enzymatiske aktivitet af oxygensensor dioxygenase PHD er afhængig af niveauet af oxygen, da det kræver oxygen som et af hovedsubstraterne for overførsel til HIF-1α prolinresten [27] [33] . Den hydroxylerede HIF-1α-prolinrest genkendes derefter og nedsænkes i den hydrofobe kerne af von Hippel-Lindau (VHL) oncosuppressor-proteinet, som selv er en del af ubiquitin-ligaseenzymet [ 34] [35] . Hydroxylering af HIF-1α-prolinresten regulerer også dens evne til at binde til coaktivatorer under hypoxi [36] [37] . Funktionen af ​​HIF1A-genet kan effektivt undersøges ved siRNA-knockdown baseret på uafhængig validering [38] .

Deltagelse i regenerering

Under normale forhold nedbrydes HIF-1α af prolylhydroxylaser (PHD) efter skade. I juni 2015 fandt forskerne ud af, at fortsat regulering af HIF-1α gennem PHD-hæmmere reparerer tabt eller beskadiget væv hos pattedyr, der har en reparationsrespons; og fortsat nedregulering af HIF-1a resulterer i heling ved et arrespons hos pattedyr med et tidligere reparationsrespons på vævstab. Handlingen med at regulere HIF-1α kan enten deaktivere eller aktivere vigtige pattedyrs regenereringsprocesser [39] [40] .

Forordning

HIF-1α-indholdet (og dets efterfølgende aktivitet) er transkriptionelt reguleret på en NF-KB-afhængig måde [41] . Derudover opretholder den koordinerede aktivitet af prolylhydroxylaser (PHD) en passende balance mellem HIF-1A-proteinet i den post-translationelle fase [42] .

Faktorer, der øger koncentrationen af ​​HIF-1A [43] :

Faktorer, der reducerer koncentrationen af ​​HIF-1A [43] :

Deltagelse i carcinogenese

HIF-1 er overudtrykt i mange humane maligniteter [44] [45] . Overekspression af HIF-1 er i vid udstrækning forbundet med fremme af tumorvækst og metastase gennem deltagelse i initieringen af ​​angiogenese og regulering af cellulær metabolisme for at overvinde hypoxi [46] . Hypoxi fremmer apoptose i både normale celler og tumorceller [47] . Imidlertid bidrager hypoxiske tilstande i tumormikromiljøet, især sammen med akkumulering af genetiske ændringer (mutationer), ofte til overekspression af HIF-1 [6] .

Signifikant HIF-1-ekspression er blevet bemærket i størstedelen af ​​undersøgte solide tumorer, som inkluderer tyktarmskræft , brystkræft , bugspytkirtel- , nyre- , prostataadenokarcinom , ovariekarcinom , hjerne- og blærekræft [45] [48] . Klinisk forhøjede niveauer af HIF-1 i en række kræftformer, herunder livmoderhalskræft , ikke-småcellet lungekræft, brystkræft (LV positiv og negativ), oligodendrogliom , oropharyngeal cancer, ovariecancer , endometriecancer , esophageal cancer , hoved og hals tumorer og gastrisk cancer , er blevet forbundet med aggressiv tumorprogression og er således blevet set som en forudsigende og prognostisk markør for resistens over for strålebehandling , kemoterapi og øget dødelighed [19] [46] [49] [49] [50] [ 51] [52] .

HIF-1A-ekspression kan også regulere brysttumorprogression. Forhøjede niveauer af HIF-1A kan påvises i tidlig cancerudvikling og er blevet fundet i tidligt duktalt karcinom in situ , et præ-invasivt stadium i brystkræftudvikling, og er også forbundet med øget mikrocirkulatorisk tæthed i neoplastiske læsioner [53] . På trods af histologisk defineret lavgradig, lymfeknude-negativ brysttumor i en undergruppe af undersøgte patienter, er påvisningen af ​​signifikant HIF-1A-ekspression desuden i stand til uafhængigt at forudsige dårlig respons på terapi [46] . Lignende resultater er blevet publiceret i hjerne- og ovariecancerundersøgelser og peger også på en regulerende rolle for HIF-1A i initiering af angiogenese gennem interaktion med pro-angiogene faktorer såsom VEGF [52] [54] . Undersøgelser af glioblastoma multiforme viser en slående lighed mellem HIF-1A-ekspressionsmønsteret og niveauet af VEGF-gentransskription [55] [56] . Derudover viser højgradige glioblastoma multiforme tumorer med høj ekspression af VEGF, svarende til brystkræft med eksisterende overekspression af HIF-1A, signifikante tegn på processen med neovaskularisering (ny vaskularisering) af tumoren [57] . Dette peger yderligere på en regulerende rolle for HIF-1A i at fremme tumorprogression, sandsynligvis gennem hypoxi-inducerede VEGF-ekspressionsveje [56] .

Overekspression af HIF-1A i tumorer kan også forekomme i en hypoxi-uafhængig vej. Ved hæmagioblastom forekommer HIF-1A-ekspression i de fleste celler udvalgt fra en velvaskulariseret tumor [58] . Selvom von Hippel-Lindau-genet er inaktiveret i nyrecarcinom og hæmaggioblastom, udtrykkes HIF-1A stadig i ret høje niveauer [48] [54] [58] . Ud over VEGF-overekspression som reaktion på øgede niveauer af HIF-1A, er PI3K/AKT-vejen også involveret i tumorvækst. I prostatacancer er en almindelig PTEN -mutation forbundet med tumorprogression mod forstørrelsesstadiet, øget vaskulær tæthed og angiogenese [59] .

Under hypoxi kan overekspression af tumorsuppressoren p53 være forbundet med en HIF-1A-afhængig vej til at initiere apoptose [47] . Desuden kan den p53-uafhængige vej også inducere apoptose via Bcl-2- vejen . Imidlertid er overekspression af HIF-1A tumorigen og individspecifik og afhænger af de ledsagende genetiske ændringer og niveauerne af pro- og anti-apoptotiske faktorer til stede. En undersøgelse relateret til ovarieepitelcarcinom viste, at HIF-1A og den ikke-funktionelle tumorsuppressor p53 korrelerede med lave niveauer af tumorcelleapoptose og dårlig prognose [60] . Derudover førte kræft i spiserøret i tidlige stadier med vist HIF-1-overekspression og BCL2-mangel på udtryk heller ikke til fotodynamisk terapi [61] . Undersøgelser af glioblastoma multiforme viser en slående lighed mellem HIF-1A-proteinekspressionsmønsteret og niveauet af VEGF-gentransskription.

Selvom forskningsindsatsen for at udvikle terapeutiske lægemidler til behandling af hypoxi-associerede tumorceller har været i gang i mange år, er der hidtil intet gennembrud, der har vist selektivitet og effektivitet i at målrette HIF-1A-vejen for at reducere tumorprogression og angiogenese [62 ] . Succesfulde terapeutiske tilgange i fremtiden kan også være særligt specifikke for specifikke humane kræftformer og synes usandsynligt at blive bredt vedtaget på grund af den genetisk heterogene natur af mange kræfttyper og undertyper.

Interaktioner med proteiner

HIF-1A interagerer med følgende proteiner:

Se også

Noter

  1. ↑ Semenza GL, Rue EA, Iyer NV, Pang MG, Kearns WG Tildeling af det hypoxi-inducerbare faktor 1alfa-gen til en region med konserveret synteny på musekromosom 12 og humant kromosom 14q  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1996. - Juni ( vol. 34 , nr. 3 ). - S. 437-439 . - doi : 10.1006/geno.1996.0311 . — PMID 8786149 .
  2. ↑ 1 2 Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Karakterisering af en delmængde af basic-helix-loop-helix-PAS-superfamilien, der interagerer med komponenter af dioxin-signalvejen  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - Marts ( bd. 272 , nr. 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  3. ↑ 1 2 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL Hypoxia-inducerbar faktor 1 er en basis-helix-loop-helix-PAS-heterodimer reguleret af cellulær O2-spænding  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidsskrift. - 1995. - Juni ( bind 92 , nr. 12 ). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Iyer NV, Kotch LE, Agani F., Leung SW, Laughner E., Wenger RH, Gassmann M., Gearhart JD, Lawler AM, Yu AY, Semenza GL Cellulær og udviklingsmæssig kontrol af O2-homeostase ved hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa  (engelsk)  // Gener & Development  : tidsskrift. - 1998. - Januar ( bind 12 , nr. 2 ). - S. 149-162 . - doi : 10.1101/gad.12.2.149 . — PMID 9436976 .
  5. ↑ Entrez-gen: HIF1A hypoxi-inducerbar faktor 1, alfa-underenhed (grundlæggende helix-loop-helix-transkriptionsfaktor) .
  6. ↑ 1 2 3 Semenza GL Targeting HIF-1 for cancer therapy  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - Oktober ( bind 3 , nr. 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  7. ↑ Wang FS, Wang CJ, Chen YJ, Chang PR, Huang YT, Sun YC, Huang HC, Yang YJ, Yang KD Ras-induktion af superoxid aktiverer ERK-afhængig angiogen transkriptionsfaktor HIF-1alpha og VEGF-A-ekspression i stødbølge- stimulerede osteoblaster  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2004. - Marts ( bd. 279 , nr. 11 ). - P. 10331-10337 . - doi : 10.1074/jbc.M308013200 . — PMID 14681237 .
  8. ↑ Hogenesch JB, Chan WK, Jackiw VH, Brown RC, Gu YZ, Pray-Grant M., Perdew GH, Bradfield CA Karakterisering af en delmængde af basis-helix-loop-helix-PAS-superfamilien, der interagerer med komponenter i dioxinet signaling pathway  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - Marts ( bd. 272 , nr. 13 ). - P. 8581-8593 . doi : 10.1074 / jbc.272.13.8581 . — PMID 9079689 .
  9. ↑ Jiang BH, Zheng JZ, Leung SW, Roe R., Semenza GL Transaktivering og inhiberende domæner af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha. Modulation af transkriptionel aktivitet ved oxygenspænding  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - August ( bind 272 , nr. 31 ). - P. 19253-19260 . doi : 10.1074 / jbc.272.31.19253 . — PMID 9235919 .
  10. ↑ Iyer NV, Leung SW, Semenza GL Det humane hypoxi-inducerbare faktor 1alfa-gen: HIF1A-struktur og evolutionær bevaring  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 1998. - September ( vol. 52 , nr. 2 ). - S. 159-165 . doi : 10.1006/ geno.1998.5416 . — PMID 9782081 .
  11. ↑ Hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (2014). Hentet 13. september 2017. Arkiveret fra originalen 13. september 2017.
  12. ↑ HIF1A . Nationalt Center for Bioteknologisk Information . Hentet 14. september 2017. Arkiveret fra originalen 2. oktober 2016.
  13. ↑ 1 2 Minet E., Ernest I., Michel G., Roland I., Remacle J., Raes M., Michiels C. HIF1A-gentransskription er afhængig af en kernepromotorsekvens, der omfatter aktiverende og inhiberende sekvenser placeret opstrøms fra transkriptionen initieringssted og cis-elementer placeret inden for 5'UTR  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. - 1999. - August ( bind 261 , nr. 2 ). - S. 534-540 . - doi : 10.1006/bbrc.1999.0995 . — PMID 10425220 .
  14. ↑ Danon A., Assouline G. Antiulcusaktivitet af hypertoniske opløsninger hos rotter: mulig rolle for prostaglandiner  // European Journal of  Pharmacology : journal. — Bd. 58 , nr. 4 . - S. 425-431 . - doi : 10.1016/0014-2999(79)90313-3 .
  15. ↑ Ladoux A., Frelin C. Hjerteekspressioner af HIF-1 alfa og HLF/EPAS, to grundlæggende loop helix/PAS domæne transkriptionsfaktorer involveret i adaptive responser på hypoxiske belastninger   // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - 1997. - November ( bind 240 , nr. 3 ). - S. 552-556 . - doi : 10.1006/bbrc.1997.7708 . — PMID 9398602 .
  16. ↑ Wiener CM, Booth G., Semenza GL In vivo-ekspression af mRNA'er, der koder for hypoxi-inducerbar faktor 1  //  Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - 1996. - August ( bind 225 , nr. 2 ). - S. 485-488 . - doi : 10.1006/bbrc.1996.1199 . — PMID 8753788 .
  17. ↑ Palmer LA, Semenza GL, Stoler MH, Johns RA Hypoxi inducerer type II NOS-genekspression i lungearterie-endotelceller via HIF-1  // American Physiological  Society : journal. - 1998. - Februar ( vol. 274 , nr. 2 Pt 1 ). - P.L212-9 . — PMID 9486205 .
  18. ↑ Wenger RH, Kvietikova I., Rolfs A., Gassmann M., Marti HH Hypoxia-inducerbar faktor-1 alfa er reguleret på post-mRNA niveau  //  Kidney International : journal. - 1997. - Februar ( bind 51 , nr. 2 ). - S. 560-563 . - doi : 10.1038/ki.1997.79 . — PMID 9027739 .
  19. ↑ 1 2 Semenza GL Targeting HIF-1 for cancer therapy  // Nature Reviews Cancer  : journal  . - 2003. - Oktober ( bind 3 , nr. 10 ). - s. 721-732 . doi : 10.1038 / nrc1187 . — PMID 13130303 .
  20. ↑ Bonello S., Zähringer C., BelAiba RS, Djordjevic T., Hess J., Michiels C., Kietzmann T., Görlach A. Reaktive oxygenarter aktiverer HIF  - /1alpha-promotoren via et funktionelt NFkappaB-sted  Arteriosclerosis, Thrombosis og vaskulær biologi : journal. - 2007. - April ( bind 27 , nr. 4 ). - s. 755-761 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000258979.92828.bc . — PMID 17272744 .
  21. ↑ Semenza GL Regulering af pattedyrs O2-homeostase ved hypoxi-inducerbar faktor 1  //  Årlig gennemgang af celle- og udviklingsbiologi : journal. - 1999. - Bd. 15 . - s. 551-578 . - doi : 10.1146/annurev.cellbio.15.1.551 . — PMID 10611972 .
  22. ↑ Semenza GL HIF-1: mediator af fysiologiske og patofysiologiske reaktioner på hypoxi  //  Journal of Applied Physiology  : tidsskrift. - 2000. - April ( bind 88 , nr. 4 ). - S. 1474-1480 . — PMID 10749844 .
  23. ↑ Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoxia-inducerbar faktor (HIF-1)alfa: dens proteinstabilitet og biologiske funktioner  // Eksperimentel og molekylær medicin  : tidsskrift  . - 2004. - Februar ( bind 36 , nr. 1 ). - S. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  24. ↑ Semenza GL HIF-1 og tumorprogression:  Patofysiologi og terapi  // Tendenser : journal. - 2002. - Bd. 8 , nr. 4 Suppl . - P.S62-7 . - doi : 10.1016/s1471-4914(02)02317-1 . — PMID 11927290 .
  25. ↑ 1 2 Lee JW, Bae SH, Jeong JW, Kim SH, Kim KW Hypoxia-inducerbar faktor (HIF-1)alfa: dens proteinstabilitet og biologiske funktioner  // Eksperimentel og molekylær medicin  : tidsskrift  . - 2004. - Februar ( bind 36 , nr. 1 ). - S. 1-12 . - doi : 10.1038/emm.2004.1 . — PMID 15031665 .
  26. ↑ Bruick RK, McKnight SL En konserveret familie af prolyl-4-hydroxylaser, der modificerer HIF  //  Science : journal. - 2001. - November ( bind 294 , nr. 5545 ). - S. 1337-1340 . - doi : 10.1126/science.1066373 . — PMID 11598268 .
  27. ↑ 1 2 Epstein AC, Gleadle JM, McNeill LA, Hewitson KS, O'Rourke J., Mole DR, Mukherji M., Metzen E., Wilson MI, Dhanda A., Tian YM, Masson N., Hamilton DL, Jaakkola P., Barstead R., Hodgkin J., Maxwell PH, Pugh CW, Schofield CJ, Ratcliffe PJ C. elegans EGL-9 og pattedyrshomologer definerer en familie af dioxygenaser, der regulerer HIF ved prolylhydroxylering  //  :Cell - Cell Press , 2001. - Oktober ( vol. 107 , nr. 1 ). - S. 43-54 . - doi : 10.1016/s0092-8674(01)00507-4 . — PMID 11595184 .
  28. ↑ Ivan M., Kondo K., Yang H., Kim W., Valiando J., Ohh M., Salic A., Asara JM, Lane WS, Kaelin WG HIFalpha målrettet mod VHL-medieret ødelæggelse ved prolinhydroxylering: implikationer for O2 sensing  (engelsk)  // Science : journal. - 2001. - April ( bd. 292 , nr. 5516 ). - S. 464-468 . - doi : 10.1126/science.1059817 . — PMID 11292862 .
  29. ↑ Jaakkola P., Mole DR, Tian YM, Wilson MI, Gielbert J., Gaskell SJ, von Kriegsheim A., Hebestreit HF, Mukherji M., Schofield CJ, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Targeting of HIF-alpha to von Hippel-Lindau ubiquityleringskomplekset ved O2-reguleret prolylhydroxylering  (engelsk)  // Science : journal. - 2001. - April ( bd. 292 , nr. 5516 ). - S. 468-472 . - doi : 10.1126/science.1059796 . — PMID 11292861 .
  30. ↑ 1 2 Masson N., Willam C., Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ Uafhængig funktion af to destruktionsdomæner i hypoxi-inducerbare faktor-alfa-kæder aktiveret af prolylhydroxylering  //  The EMBO Journal : journal. - 2001. - September ( bind 20 , nr. 18 ). - P. 5197-5206 . - doi : 10.1093/emboj/20.18.5197 . — PMID 11566883 .
  31. ↑ Huang LE, Arany Z., Livingston DM, Bunn HF Aktivering af hypoxi-inducerbar transkriptionsfaktor afhænger primært af redox-følsom stabilisering af dens alfa-underenhed  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1996. - December ( bind 271 , nr. 50 ). - P. 32253-32259 . doi : 10.1074 / jbc.271.50.32253 . — PMID 8943284 .
  32. ↑ Kallio PJ, Pongratz I., Gradin K., McGuire J., Poellinger L. Aktivering af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha: posttranskriptionel regulering og konformationsændring ved rekruttering af Arnt-transskriptionsfaktoren   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the National Academy of Sciences Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 1997. - Maj ( bind 94 , nr. 11 ). - P. 5667-5672 . - doi : 10.1073/pnas.94.11.5667 . — PMID 9159130 .
  33. ↑ Jewell UR, Kvietikova I., Scheid A., Bauer C., Wenger RH, Gassmann M. Induktion af HIF-1alpha som reaktion på hypoxi er øjeblikkelig  //  The FASEB Journal : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology, 2001. - Maj ( bind 15 , nr. 7 ). - S. 1312-1314 . - doi : 10.1096/fj.00-0732fje . — PMID 11344124 .
  34. ↑ Hon WC, Wilson MI, Harlos K., Claridge TD, Schofield CJ, Pugh CW, Maxwell PH, Ratcliffe PJ, Stuart DI, Jones EY Strukturelt grundlag for anerkendelse af hydroxyprolin i HIF-1 alfa af   VHL // - 2002. - Juni ( bd. 417 , nr. 6892 ). - S. 975-978 . - doi : 10.1038/nature00767 . — PMID 12050673 .
  35. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -VHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( bd. 296 , nr. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  36. ↑ 1 2 Lando D., Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML Asparaginhydroxylering af HIF-transaktiveringsdomænet en hypoxisk switch  //  Science : journal. - 2002. - Februar ( bind 295 , nr. 5556 ). - S. 858-861 . - doi : 10.1126/science.1068592 . — PMID 11823643 .
  37. ↑ Sang N., Fang J., Srinivas V., Leshchinsky I., Caro J. Carboxyl-terminal transaktiveringsaktivitet af hypoxi-inducerbar faktor 1 alfa er styret af en von Hippel-Lindau protein-uafhængig, hydroxyleringsreguleret association med p300 /CBP  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi : journal. - 2002. - Maj ( bind 22 , nr. 9 ). - S. 2984-2992 . - doi : 10.1128/mcb.22.9.2984-2992.2002 . — PMID 11940656 .
  38. ↑ Munkácsy, Gyöngyi; Sztupinszki, Zsofia; Herman, Peter; ban, Bence; Penzváltó, Zsófia; Szarvas, Nora; Gyrffy, Balazs. Validering af RNAi Silencing-effektivitet ved hjælp af genarray-data viser 18,5 % fejlrate på tværs af 429 uafhængige eksperimenter  //  Molekylær terapi - nukleinsyrer. - 2016. - T. 5 . — ISSN 2162-2531 . - doi : 10.1038/mtna.2016.66 . — PMID 28131298 .
  39. ↑ eurekalert.org personale Forsker ved LIMR leder undersøgelse, der demonstrerer lægemiddelinduceret vævsregenerering . eurekalert.org . Lankenau Institut for Medicinsk Forskning (LIMR), (3. juni 2015). Hentet 3. juli 2015. Arkiveret fra originalen 11. juli 2018.
  40. ↑ Zhang Y., Strehin I., Bedelbaeva K., Gourevitch D., Clark L., Leferovich J., Messersmith PB, Heber-Katz E.  Drug - induced regeneration in adult mus  // Science Translational Medicine : journal. - 2015. - Bd. 290 .
  41. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB  // Biochemical  Journal : journal. - 2008. - Bd. 412 , nr. 3 . - S. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 . Arkiveret fra originalen den 2. september 2019.
  42. ↑  Semenza GL Hydroxylering af HIF-1: oxygen sensing på molekylært niveau  // Fysiologi : journal. - 2004. - August ( bind 19 , nr. 4 ). - S. 176-182 . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  43. ↑ 1 2 Yee Koh M., Spivak-Kroizman TR, Powis G. HIF-1-regulering: ikke så let, let  gået //  Trends : journal. - 2008. - November ( bind 33 , nr. 11 ). - s. 526-534 . - doi : 10.1016/j.tibs.2008.08.002 . — PMID 18809331 .
  44. ↑ Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Overekspression af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha i almindelige humane kræftformer og deres metastase  (engelsk)  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1999. - November ( vol. 59 , nr. 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  45. ↑ 1 2 Talks KL, Turley H., Gatter KC, Maxwell PH, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Harris AL . -associerede makrofager  // The American Journal of  Pathology : journal. - 2000. - August ( bind 157 , nr. 2 ). - S. 411-421 . - doi : 10.1016/s0002-9440(10)64554-3 . — PMID 10934146 .
  46. ↑ 1 2 3 Bos R., van der Groep P., Greijer AE, Shvarts A., Meijer S., Pinedo HM, Semenza GL, van Diest PJ, van der Wall E. Niveauer af hypoxi-inducerbar faktor-1alpha forudsiger uafhængigt prognose hos patienter med lymfeknudenegativt  brystcarcinom //  Kræft : journal. - Wiley-Blackwell , 2003. - Marts ( vol. 97 , nr. 6 ). - S. 1573-1581 . - doi : 10.1002/cncr.11246 . — PMID 12627523 .
  47. ↑ 1 2 Vaupel P., Mayer A. Hypoxia i cancer: betydning og indvirkning på klinisk resultat  (engelsk)  // Cancer Metastasis Reviews : journal. - 2007. - Juni ( bind 26 , nr. 2 ). - S. 225-239 . - doi : 10.1007/s10555-007-9055-1 . — PMID 17440684 .
  48. ↑ 1 2 Zhong H., De Marzo AM, Laughner E., Lim M., Hilton DA, Zagzag D., Buechler P., Isaacs WB, Semenza GL, Simons JW Overekspression af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha i almindelige humane kræftformer og deres metastaser  //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1999. - November ( vol. 59 , nr. 22 ). - P. 5830-5835 . — PMID 10582706 .
  49. ↑ 1 2 Aebersold DM, Burri P., Beer KT, Laissue J., Djonov V., Greiner RH, Semenza GL Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha: a new predictive and prognostic parameter in the radiotherapy of oropharyngeal cancer  (eng. )  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - April ( bd. 61 , nr. 7 ). - S. 2911-2916 . — PMID 11306467 .
  50. ↑ Höckel M., Vaupel P. Tumorhypoxi : definitioner og aktuelle kliniske, biologiske og molekylære aspekter  //  Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2001. - Februar ( bind 93 , nr. 4 ). - S. 266-276 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.266 . — PMID 11181773 .
  51. ↑ Dvorák K. Intravenøs systemisk trombolyse ved hjælp af streptokinase til behandling af udviklende kardiogent shock i myokardieinfarkt (tjekkisk) // Vnitr̆ní Lékar̆ství. - 1990. - Maj ( vol. 36 , nr. 5 ). - S. 426-434 . — PMID 2375073 .
  52. ↑ 1 2 Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Ekspression af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha i epiteliale ovarietumorer: dens indvirkning på prognose og på respons på  kemoterapi  Klinisk// : journal. - 2001. - Juni ( bind 7 , nr. 6 ). - S. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  53. ↑ Bos R., Zhong H., Hanrahan CF, Mommers EC, Semenza GL, Pinedo HM, Abeloff MD, Simons JW, van Diest PJ, van der Wall E. Levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha during breast carcinogenesis   // Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2001. - Februar ( bind 93 , nr. 4 ). - S. 309-314 . doi : 10.1093 / jnci/93.4.309 . — PMID 11181778 .
  54. ↑ 1 2 Zagzag D., Zhong H., Scalzitti JM, Laughner E., Simons JW, Semenza GL Ekspression af hypoxi-inducerbar faktor 1alpha i hjernetumorer: association med angiogenese, invasion og   progression // Cancer : journal. - Wiley-Blackwell , 2000. - Juni ( vol. 88 , nr. 11 ). - P. 2606-2618 . - doi : 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2606::aid-cncr25>3.0.co;2-w . — PMID 10861440 .
  55. ↑ Neufeld G., Kessler O., Vadasz Z., Gluzman-Poltorak Z. Bidraget fra proangiogene faktorer til progressionen af ​​Malignitetssygdom : rolle for vaskulær endotelvækstfaktor og dens receptorer  //  Surgical Oncology Clinics of North America: journal. - 2001. - April ( bind 10 , nr. 2 ). - S. 339-356 . — PMID 11382591 .
  56. ↑ 1 2 Powis G., Kirkpatrick L. Hypoxia inducible factor-1alpha as a cancer drug target  (engelsk)  // Molecular Cancer Therapeutics : journal. - 2004. - Maj ( bind 3 , nr. 5 ). - S. 647-654 . — PMID 15141023 .
  57. ↑ Pietsch T., Valter MM, Wolf HK, von Deimling A., Huang HJ, Cavenee WK, Wiestler OD  Ekspression og distribution af vaskulært endotelvækstfaktorprotein i humane hjernetumorer  // Acta Neuropathologica : journal. - 1997. - Februar ( bind 93 , nr. 2 ). - S. 109-117 . - doi : 10.1007/s004010050591 . — PMID 9039457 .
  58. ↑ 1 2 Krieg M., Haas R., Brauch H., Acker T., Flamme I., Plade KH Opregulering af hypoxi-inducerbare faktorer HIF-1alpha og HIF-2alpha under normoxiske forhold i nyrecarcinomceller af von Hippel -Lindau tumor suppressor gen tab af  funktion //  Onkogen : journal. - 2000. - November ( bind 19 , nr. 48 ). - P. 5435-5443 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203938 . — PMID 11114720 .
  59. ↑ Zundel W., Schindler C., Haas-Kogan D., Koong A., Kaper F., Chen E., Gottschalk AR, Ryan HE, Johnson RS, Jefferson AB, Stokoe D., Giaccia AJ Loss of PTEN facilitates HIF -1-medieret genekspression  (engelsk)  // Genes & Development  : journal. - 2000. - Februar ( bind 14 , nr. 4 ). - S. 391-396 . — PMID 10691731 .
  60. ↑ Birner P., Schindl M., Obermair A., ​​​​Breitenecker G., Oberhuber G. Ekspression af hypoxi-inducerbar faktor 1alfa i epiteliale ovarietumorer: dens indvirkning på  prognose og på respons på kemoterapi  // Klinisk kræftforskning : journal. - 2001. - Juni ( bind 7 , nr. 6 ). - S. 1661-1668 . — PMID 11410504 .
  61. ↑ Koukourakis MI, Giatromanolaki A., Skarlatos J., Corti L., Blandamura S., Piazza M., Gatter KC, Harris AL Ekspression af hypoxia-inducerbar faktor (HIF-1a og HIF-2a) i tidlig esophageal cancer og respons på fotodynamisk terapi og strålebehandling  (engelsk)  // Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - Marts ( bd. 61 , nr. 5 ). - S. 1830-1832 . — PMID 11280732 .
  62. ↑ Liu, X. Q6, et nyt hypoxi-målrettet lægemiddel, regulerer hypoxi-inducerbar faktorsignalering via en autofagi-afhængig mekanisme i hepatocellulært  karcinom //  Autophagy. — Taylor & Francis , 2014. — Vol. 10 . - S. 111-122 . - doi : 10.4161/auto.26838 . — PMID 24220190 .
  63. ↑ Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S., Bradfield CA Den grundlæggende helix-loop-helix-PAS forældreløse MOP3 danner transkriptionelt aktive komplekser med circadian og hypoxifaktorer  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 1998. - Maj ( bind 95 , nr. 10 ). - P. 5474-5479 . - doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . — PMID 9576906 .
  64. ↑ Woods SL, Whitelaw ML Differentielle aktiviteter af murine single minded 1 (SIM1) og SIM2 på et hypoxisk responselement. Krydstale mellem grundlæggende helix-loop-helix/per-Arnt-Sim homologi transkriptionsfaktorer  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2002. - Marts ( bind 277 , nr. 12 ). - P. 10236-10243 . - doi : 10.1074/jbc.M110752200 . — PMID 11782478 .
  65. ↑ Ema M., Hirota K., Mimura J., Abe H., Yodoi J., Sogawa K., Poellinger L., Fujii-Kuriyama Y. Molecular mechanisms of transcription activation by HLF and HIF1alpha in response to hypoxia: their stabilization og redox-signal-induceret interaktion med CBP/p300   // The EMBO Journal : journal. - 1999. - April ( bind 18 , nr. 7 ). - S. 1905-1914 . - doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . — PMID 10202154 .
  66. ↑ Bhattacharya S., Michels CL, Leung MK, Arany ZP, Kung AL, Livingston DM Funktionel rolle af p35srj, et nyt p300/CBP-bindende protein, under transaktivering af HIF-1  // Genes & Development  : journal  . - 1999. - Januar ( bind 13 , nr. 1 ). - S. 64-75 . - doi : 10.1101/gad.13.1.64 . — PMID 9887100 .
  67. ↑ 1 2 3 Park YK, Ahn DR, Oh M., Lee T., Yang EG, Son M., Park H. Nitrogenoxiddonor, (+/-)-S-nitroso-N-acetylpenicillamin, stabiliserer transaktiv hypoxi- inducerbar faktor-1alpha ved at hæmme von Hippel-Lindau rekruttering og asparagin hydroxylering  //  Molekylær farmakologi : journal. - 2008. - Juli ( bd. 74 , nr. 1 ). - S. 236-245 . - doi : 10,1124/mol.108,045278 . — PMID 18426857 .
  68. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ Strukturelt grundlag for rekruttering af CBP  / p300 ved hypoxi-inducerbar faktor-1 alfa  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the National Academy of Sciences Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 2002. - April ( bind 99 , nr. 8 ). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  69. ↑ 1 2 Mahon PC, Hirota K., Semenza GL FIH-1: et nyt protein, der interagerer med HIF-1alpha og VHL for at mediere undertrykkelse af HIF-1 transkriptionel aktivitet  // Genes & Development  : journal  . - 2001. - Oktober ( bind 15 , nr. 20 ). - P. 2675-2686 . - doi : 10.1101/gad.924501 . — PMID 11641274 .
  70. ↑ 1 2 Chen D., Li M., Luo J., Gu W. Direkte interaktioner mellem HIF-1 alfa og Mdm2 modulerer p53-funktionen  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2003. - April ( bd. 278 , nr. 16 ). - P. 13595-13598 . - doi : 10.1074/jbc.C200694200 . — PMID 12606552 .
  71. ↑ 1 2 Ravi R., Mookerjee B., Bhujwalla ZM, Sutter CH, Artemov D., Zeng Q., Dillehay LE, Madan A., Semenza GL, Bedi A. Regulering af tumorangiogenese ved p53-induceret nedbrydning af hypoxi- inducerbar faktor 1alpha  (engelsk)  // Gener & Development  : tidsskrift. - 2000. - Januar ( bind 14 , nr. 1 ). - S. 34-44 . - doi : 10.1101/gad.14.1.34 . — PMID 10640274 .
  72. ↑ 1 2 3 Kim BY, Kim H., Cho EJ, Youn HD Nur77 opregulerer HIF-alfa ved at hæmme pVHL-medieret nedbrydning  // Experimental and Molecular Medicine  : journal  . - 2008. - Februar ( bind 40 , nr. 1 ). - S. 71-83 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.1.71 . — PMID 18305400 .
  73. ↑ Hansson LO, Friedler A., ​​​​Freund S., Rudiger S., Fersht AR To sekvensmotiver fra HIF-1alpha binder til DNA-bindingsstedet for p53  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidsskrift. - 2002. - August ( bind 99 , nr. 16 ). - S. 10305-10309 . - doi : 10.1073/pnas.122347199 . — PMID 12124396 .
  74. ↑ An WG, Kanekal M., Simon MC, Maltepe E., Blagosklonny MV, Neckers LM Stabilisering af vildtype p53 ved hypoxi-inducerbar faktor 1alpha  //  Nature: journal. - 1998. - Marts ( bd. 392 , nr. 6674 ). - S. 405-408 . - doi : 10.1038/32925 . — PMID 9537326 .
  75. ↑ Cho S., Choi YJ, Kim JM, Jeong ST, Kim JH, Kim SH, Ryu SE Binding og regulering af HIF-1alpha af en underenhed af proteasomkomplekset, PSMA7  //  FEBS Letters : journal. - 2001. - Juni ( bd. 498 , nr. 1 ). - S. 62-6 . - doi : 10.1016/S0014-5793(01)02499-1 . — PMID 11389899 .
  76. ↑ 1 2 Jung JE, Kim HS, Lee CS, Shin YJ, Kim YN, Kang GH, Kim TY, Juhnn YS, Kim SJ, Park JW, Ye SK, Chung MH STAT3 inhiberer nedbrydningen af ​​HIF-1alpha ved pVHL-medieret ubiquitination  (engelsk)  // Experimental and Molecular Medicine  : journal. - 2008. - Oktober ( bind 40 , nr. 5 ). - S. 479-485 . - doi : 10.3858/emm.2008.40.5.479 . — PMID 18985005 .
  77. ↑ 1 2 André H., Pereira TS Identifikation af en alternativ mekanisme for nedbrydning af den hypoxi-inducerbare faktor-1alpha  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2008. - Oktober ( bind 283 , nr. 43 ). - P. 29375-29384 . - doi : 10.1074/jbc.M805919200 . — PMID 18694926 .
  78. ↑ Corn PG, McDonald ER, Herman JG, El-Deiry WS Tat-bindende protein-1, en komponent i 26S-proteasomet, bidrager til E3 ubiquitin-ligasefunktionen af ​​von Hippel-Lindau-proteinet  // Nature  Genetics  : journal. - 2003. - November ( bind 35 , nr. 3 ). - S. 229-237 . - doi : 10.1038/ng1254 . — PMID 14556007 .
  79. ↑ Li Z., Wang D., Na X., Schoen SR, Messing EM, Wu G. VHL-proteinet rekrutterer et nyt KRAB-A-domæneprotein til at undertrykke HIF-1alpha transkriptionel aktivitet  //  The EMBO Journal : journal. - 2003. - April ( bind 22 , nr. 8 ). - S. 1857-1867 . - doi : 10.1093/emboj/cdg173 . — PMID 12682018 .
  80. ↑ Tanimoto K., Makino Y., Pereira T., Poellinger L. Mekanisme til regulering af den hypoxi-inducerbare faktor-1 alfa af von Hippel-Lindau tumor suppressor protein  (Eng.)  // The EMBO Journal : journal. - 2000. - August ( bind 19 , nr. 16 ). - P. 4298-4309 . - doi : 10.1093/emboj/19.16.4298 . — PMID 10944113 .
  81. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling  //  Science : journal. - 2002. - Juni ( bd. 296 , nr. 5574 ). - S. 1886-1889 . - doi : 10.1126/science.1073440 . — PMID 12004076 .
  82. ↑ Yu F., White SB, Zhao Q., Lee FS HIF-1alpha-binding til VHL reguleres af stimulusfølsom prolin-hydroxylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2001. - August ( bind 98 , nr. 17 ). - P. 9630-9635 . - doi : 10.1073/pnas.181341498 . — PMID 11504942 .
  83. ↑ Haase VH VHL-tumorundertrykkeren: masterregulator for HIF   // Current Pharmaceutical Design : journal. - 2009. - Bd. 15 , nr. 33 . - P. 3895-3903 . - doi : 10.2174/138161209789649394 . — PMID 19671042 .
  84. ↑ Sun YY Glukokortikoidbeskyttelse af oligodendrocytter mod excitotoksin, der involverer hypoxi-inducerbar faktor-1alfa på en celletypespecifik måde. (engelsk)  // Journal of Neuroscience : journal. - 2010. - Bd. 30 , nej. 28 . - P. 9621-9630 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2295-10.2010 . — PMID 20631191 .
  85. ↑ Menshanov, Petr N; Bannova, Anita V; Dygalo, Nikolay N. Anoxia forbedrer de dexamethason-inducerede neuroadfærdsændringer hos de neonatale hanrotteunger  //  Hormoner og adfærd : journal. - 2017. - Bd. 87 . - S. 122-128 . - doi : 10.1016/j.yhbeh.2016.11.013 . — PMID 27865789 .