Caspase 8

Caspase 8 ( engelsk  Caspase 8 , forkortelse CASP8 ) er et proteolytisk enzym , en af ​​caspaserne , kodet af CASP8 -genet af samme navn , som hos mennesker er lokaliseret på den korte arm (p-arm) af det 2. kromosom . Mest sandsynligt virker det på caspase 3 . CASP8-ortologer [1] er blevet identificeret i adskillige pattedyrarter, for hvilke komplette genomdata er tilgængelige. Disse unikke ortologer er også til stede i fugle.

Længden af ​​proteinpolypeptidkæden er 479 aminosyrerester, og molekylvægten er 55.391 Da [2] .

Funktioner

CASP8-genet koder for et protein af cystein-asparaginsyre-protease- (caspase)-familien. Den sekventielle aktivering af caspaser spiller en central rolle i udførelsesfasen af ​​celleapoptose . Caspaser eksisterer som inaktive proenzymer bestående af et prodomæne, en stor proteaseunderenhed og en lille underenhed. Caspase-aktivering kræver proteolytisk behandling på konserverede interne asparagin-rester for at generere et heterodimert enzym sammensat af store og små underenheder. Dette protein er involveret i programmeret celledød forårsaget af Fas-receptoraktivering og forskellige apoptotiske stimuli. Det foreslås, at det N-terminale FADD-lignende dødseffektordomæne af dette protein kan interagere med det Fas-interagerende protein FADD. Dette protein er blevet fundet i den uopløselige del af det berørte område af hjernen hos patienter med Huntingtons sygdom , men ikke hos patienter med normale kontroller, hvilket indikerer en rolle i neurodegenerative sygdomme . Mange alternativt splejsede transkriptvarianter, der koder for forskellige isoformer, er blevet beskrevet, selvom ikke alle varianter har deres fuldlængde sekvenser bestemt [3] .

Klinisk betydning

Meget sjældne genetiske lidelser i immunsystemet kan være forårsaget af mutationer i dette gen. Denne sygdom, kaldet CEDS (forkortelse for Caspase otte-mangeltilstand ), står for "caspase otte-mangeltilstand". CEDS har egenskaber, der ligner ALPS (autoimmun lymfoproliferativt syndrom), en anden apoptotisk genetisk sygdom, med tilføjelsen af ​​en immundefekt-fænotype. Kliniske manifestationer indbefatter således splenomegali og lymfadenopati , foruden tilbagevendende sinopulmonære infektioner, tilbagevendende slimhindeherpesvirusinfektion, vedvarende vorter, molluscum contagiosum og hypogammaglobulinemi. Lymfocytisk infiltrativ sygdom ses lejlighedsvis i parenkymale organer, men autoimmuniteten er minimal, og der ses ingen lymfomer hos patienter med CEDS . CEDS nedarves på en autosomal recessiv måde [4] .

Den kliniske fænotype af patienter med CEDS var et paradoks, da caspase 8 blev anset for primært at være en pro-apoptotisk protease, der primært er involveret i signalering fra dødsreceptorer fra tumornekrosefaktorreceptorfamilien såsom Fas. Defekten i lymfocytaktivering og beskyttende immunitet tyder på, at caspase 8 udfører yderligere signaleringsfunktioner i lymfocytter . Yderligere arbejde viste, at caspase 8 er nødvendig for induktion af transkriptionsfaktoren "nuklear faktor κB" ( NF-κB ) efter stimulering via antigenreceptorer, Fc-receptorer eller Toll-lignende receptorer 4 i T, B-lymfocytter og NK-celler [4] .

Caspase 8 har vist sig biokemisk at være involveret i NF-KB kinaseinhibitor (IKK) komplekset med opstrøms adapterkomplekset Bcl10-MALT1 (lymfatisk vævsslimhinde), som er kritisk for induktionen af ​​NF-KB nuklear translokation. Desuden adskilte den biokemiske form af caspase 8 sig på to måder. For dødsvejen spaltes caspase 8-zymogenet i underenheder, som samles for at danne den modne, meget aktive caspase-heterotetramer, mens zymogenet for aktiveringsvejen ser ud til at forblive intakt, muligvis for at begrænse dets proteolytiske funktion, men øge dets kapacitet som et adapterprotein [4] .

Interaktion

Caspase 8 interagerer med følgende proteiner:

• BCAP31 , [5]
• BID , [6] [7]
• Bcl-2 , [7] [8]
• CFLAR , [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
• Caspase 10 , [6] [7] [9] [16]
• Caspase 2 , [7] [16]
• Caspase 3 , [7] [16]
• Caspase 6 , [7] [16] [17]
• Caspase 7 , [7] [16]
• Caspase 9 , [7] [16]
• DEDD , [18] [19] [20]
• FADD , [6] [9] [12] [21] [22] [23] [24]
• FasL , [6] [9]
• FasR , [6] [10] [25]
• IFT57 , [26]
• NOL3 , [27]
• PEA15 , [28] [29]
• RIPK1 , [21] [30] [31]
• TNFRSF10B , [6] [25] og
• TRAF1 . [9] [32]

Metaboliske kort

Noter

1. ↑ OrthoMaM fylogenetisk markør: CASP8-kodende sekvens .  (ubestemt) (utilgængeligt link)
2. ↑ UniProt  ,  Q14790 . Hentet 19. oktober 2019. Arkiveret fra originalen 29. august 2017.  (ubestemt)
3. ↑ Entrez-gen: CASP8 caspase 8, apoptose-relateret cystein-peptidase . Arkiveret fra originalen den 11. maj 2009. (ubestemt)
4. ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J., Davis J., Hall CG, Skoda-Smith S., Atkinson TP, Straus SE , Lenardo MJ Pleiotrope defekter i lymfocytaktivering forårsaget af caspase-8-mutationer, der fører til human immundefekt  (engelsk)  // Nature : journal. - 2002. - Bd. 419 , nr. 6905 . - S. 395-399 . - doi : 10.1038/nature01063 . — PMID 12353035 .
5. ↑ Ng FW, Nguyen M., Kwan T., Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC p28 Bap31, et Bcl-2/Bcl-XL- og procaspase-8-associeret protein i det endoplasmatiske  reticulum  // J. Cell Biol. : journal. - 1997. - Oktober ( bind 139 , nr. 2 ). - s. 327-338 . doi : 10.1083 / jcb.139.2.327 . — PMID 9334338 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Gajate C., Mollinedo F. Cytoskelet-medieret dødsreceptor og ligandkoncentration i lipid-flotter danner apoptose-fremmende klynger i cancerkemoterapi  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Marts ( bind 280 , nr. 12 ). - S. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Guo Y., Srinivasula SM, Druilhe A., Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Caspase-2 inducerer apoptose ved at frigive proapoptotiske proteiner fra mitokondrier  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - April ( bd. 277 , nr. 16 ). - P. 13430-13437 . - doi : 10.1074/jbc.M108029200 . — PMID 11832478 .
8. ↑ Poulaki V., Mitsiades N., Romero ME, Tsokos M. Fas-medieret apoptose i neuroblastom kræver mitokondriel aktivering og hæmmes af FLICE-hæmmerprotein og Bcl-2  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - juni ( bd. 61 , nr. 12 ). - P. 4864-4872 . — PMID 11406564 .
9. ↑ 1 2 3 4 5 Micheau O., Tschopp J. Induktion af TNF-receptor I-medieret apoptose via to sekventielle signalkomplekser  (engelsk)  // Celle  : journal. - Cell Press , 2003. - Juli ( vol. 114 , nr. 2 ). - S. 181-190 . - doi : 10.1016/s0092-8674(03)00521-x . — PMID 12887920 .
10. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV Casper er en FADD- og caspaserelateret inducer af apoptose  //  Immunitet: journal. - Cell Press , 1997. - Juni ( vol. 6 , nr. 6 ). - s. 751-763 . - doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
11. ↑ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E., Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D. CASH, en ny caspase-homolog med  dødseffektordomæner (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - August ( bd. 272 , nr. 32 ). - P. 19641-19644 . doi : 10.1074 / jbc.272.32.19641 . — PMID 9289491 .
12. ↑ 1 2 Srinivasula SM, Ahmad M., Ottilie S., Bullrich F., Banks S., Wang Y., Fernandes-Alnemri T., Croce CM, Litwack G., Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES FLAME-1 , et nyt FADD-lignende anti-apoptotisk molekyle, der regulerer Fas/TNFR1-induceret apoptose  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Juli ( bind 272 , nr. 30 ). - P. 18542-18545 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18542 . — PMID 9228018 .
13. ↑ Micheau O., Thome M., Schneider P., Holler N., Tschopp J., Nicholson DW, Briand C., Grütter MG Den lange form for FLIP er en aktivator af caspase-8 ved Fas dødsinducerende signalkompleks  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - November ( bind 277 , nr. 47 ). - P. 45162-45171 . - doi : 10.1074/jbc.M206882200 . — PMID 12215447 .
14. ↑ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C., Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L. MRIT, et nyt dødseffektordomæne-holdigt protein, interagerer med caspaser og BclXL og initierer celledød  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1997. - Oktober ( bind 94 , nr. 21 ). - S. 11333-11338 . - doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . — PMID 9326610 .
15. ↑ Roth W., Stenner-Liewen F., Pawlowski K., Godzik A., Reed JC Identifikation og karakterisering af DEDD2, et protein, der indeholder dødseffektordomæne  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Marts ( bd. 277 , nr. 9 ). - P. 7501-7508 . - doi : 10.1074/jbc.M110749200 . — PMID 11741985 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 Srinivasula SM, Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri ES Molekylær ordning af den Fas-apoptotiske pathway: Fas/APO-1-proteasen Mch5 er en CrmA-inhiberbar protease, der aktiverer flere Ced-3  / ICE-lignende cysteinproteaser  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - December ( bind 93 , nr. 25 ). - P. 14486-14491 . - doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . — PMID 8962078 .
17. ↑ Cowling V., Downward J. Caspase-6 er den direkte aktivator af caspase-8 i den cytochrom c-inducerede apoptose-vej: absolut krav til fjernelse af caspase-6-prodomæne  // Cell Death Differ  .  : journal. - 2002. - Oktober ( bind 9 , nr. 10 ). - S. 1046-1056 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . — PMID 12232792 .
18. ↑ Zhan Y., Hegde R., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Dødseffektordomæne-holdige proteiner DEDD og FLAME-3 danner nukleare komplekser med TFIIIC102-underenheden af ​​human transkriptionsfaktor   IIIC // Celledød Forskellig.  : journal. - 2002. - April ( bind 9 , nr. 4 ). - S. 439-447 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . — PMID 11965497 .
19. ↑ Alcivar A., ​​​​Hu S., Tang J., Yang X. DEDD og DEDD2 associerer med caspase-8/10 og signalerer   celledød // Onkogen : journal. - 2003. - Januar ( bind 22 , nr. 2 ). - S. 291-297 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . — PMID 12527898 .
20. ↑ Stegh AH, Schickling O., Ehret A., Scaffidi C., Peterhänsel C., Hofmann TG, Grummt I., Krammer PH, Peter ME DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the  nucleolus )  // EMBO J. : journal. - 1998. - Oktober ( bind 17 , nr. 20 ). - P. 5974-5986 . - doi : 10.1093/emboj/17.20.5974 . — PMID 9774341 .
21. ↑ 1 2 Oshima S., Turer EE, Callahan JA, Chai S., Advincula R., Barrera J., Shifrin N., Lee B., Benedict Yen TS, Yen B., Woo T., Malynn BA, Ma A. ABIN-1 er en ubiquitinsensor, der begrænser celledød og opretholder embryonal udvikling  //  Nature: journal . - 2009. - Februar ( bd. 457 , nr. 7231 ). - S. 906-909 . - doi : 10.1038/nature07575 . — PMID 19060883 .
22. ↑ Henshall DC, Araki T., Schindler CK, Shinoda S., Lan JQ, Simon RP Ekspression af dødsassocieret proteinkinase og rekruttering til tumornekrosefaktorens signalvej efter korte anfald   // J. Neurochem . : journal. - 2003. - September ( bind 86 , nr. 5 ). - S. 1260-1270 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . — PMID 12911633 .
23. ↑ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D. Involvering af MACH, en ny MORT1/FADD-interagerende protease, i Fas/APO-1- og TNFreceptor-induceret celledød  (engelsk)  // Celle  : tidsskrift. - Cell Press , 1996. - Juni ( vol. 85 , nr. 6 ). - S. 803-815 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . — PMID 8681376 .
24. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Regulering af Fas-associerede dødsdomæneinteraktioner af dødseffektordomænet identificeret af en modificeret omvendt to-hybrid screening  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - September ( bind 277 , nr. 37 ). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
25. ↑ 1 2 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Identifikation og molekylær kloning af to nye receptorer for den cytotoksiske ligand TRAIL  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Oktober ( bind 272 , nr. 41 ). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
26. ↑ Gervais FG, Singaraja R., Xanthoudakis S., Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M., Hackam AS, Tam J., Vaillancourt JP, Houtzager V., Rasper DM, Roy S., Hayden MR, Nicholson DW Recruitment og aktivering af caspase-8 af det Huntingtin-interagerende protein Hip-1 og en ny partner Hippi  // Nat  . Celle biol.  : journal. - 2002. - Februar ( bind 4 , nr. 2 ). - S. 95-105 . doi : 10.1038 / ncb735 . — PMID 11788820 .
27. ↑ Koseki T., Inohara N., Chen S., Núñez G. ARC, en hæmmer af apoptose udtrykt i skeletmuskulatur og hjerte, der interagerer selektivt med caspaser   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 1998. - April ( bind 95 , nr. 9 ). - P. 5156-5160 . - doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . — PMID 9560245 .
28. ↑ Kitsberg D., Formstecher E., Fauquet M., Kubes M., Cordier J., Canton B., Pan G., Rolli M., Glowinski J., Chneiweiss H. Knock-out af det neurale dødseffektordomæneprotein PEA-15 viser, at dets ekspression beskytter astrocytter mod TNFalpha-induceret apoptose  //  J. Neurosci. : journal. - 1999. - Oktober ( bind 19 , nr. 19 ). - P. 8244-8251 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999 . — PMID 10493725 .
29. ↑ Condorelli G., Vigliotta G., Cafieri A., Trencia A., Andalò P., Oriente F., Miele C., Caruso M., Formisano P., Beguinot F. PED/PEA-15: an anti-apoptotisk molekyle, der regulerer FAS/TNFR1-induceret apoptose  (engelsk)  // Onkogen : journal. - 1999. - August ( bind 18 , nr. 31 ). - P. 4409-4415 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202831 . — PMID 10442631 .
30. ↑ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A., Kumar A., ​​​​Liu L., Hood L. Aktivering af NF-kappaB-vejen med caspase 8 og dens  homologer //  Onkogen : journal. - 2000. - September ( bind 19 , nr. 39 ). - P. 4451-4460 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . — PMID 11002417 .
31. ↑ Bertrand MJ, Milutinovic S., Dickson KM, Ho WC, Boudreault A., Durkin J., Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA cIAP1 og cIAP2 letter kræftcelleoverlevelse ved at fungere som E3-ligaser, der fremmer RIP1 ubiquitinering  ( engelsk)  // Mol. celle : journal. - 2008. - Juni ( bind 30 , nr. 6 ). - S. 689-700 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . — PMID 18570872 .
32. ↑ Leo E., Deveraux QL, Buchholtz C., Welsh K., Matsuzawa S., Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC TRAF1 er et substrat af caspaser aktiveret under tumornekrosefaktorreceptor-alfa-induceret   apoptose / J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Marts ( bd. 276 , nr. 11 ). - P. 8087-8093 . - doi : 10.1074/jbc.M009450200 . — PMID 11098060 .

Se også

• Caspase
• apoptose