| Imatinib | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C29H31N7O _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 152459-95-5 |
| PubChem | 5291 |
| medicin bank | 00619 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L01XE01 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Imatinib er et antileukæmisk [1] cytostatisk lægemiddel , en af repræsentanterne for en ny klasse af målrettede cytostatika, der selektivt virker på celler, der har visse genetiske defekter, der er karakteristiske for tumorer. Produceret under handelsnavne: Gleevec ( Canada , Sydafrika og USA ), Glivec ( Australien , Europa og Latinamerika ), forekommer under navnet STI-571, som blev tildelt stoffet under testning.
Anvendes medicinsk også i form af imatinibmesylat, 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl ] benzamidmethansulfonat, molekylvægt 589,7. Navnet ifølge INN (internationalt ikke-proprietært navn) er imatinibmesylat. Der er 14 kendte krystalmodifikationer af imatinibmesylat [2] .
Tyrosinproteinkinasehæmmer . _ Imatinib hæmmer effektivt hybridtyrosinkinasen BCR-ABL , hvis gen er placeret på " Philadelphia-kromosomet " (Ph), som følge af gensidig translokation mellem kromosom 9 og 22 , in vitro og in vivo .
Imatinib hæmmer selektivt proliferation og inducerer apoptose i BCR-ABL positive cellelinjer Arkiveret 2. marts 2021 på Wayback Machine såvel som leukæmiceller i Ph-positiv kronisk myeloid leukæmi og akut lymfatisk leukæmi .
I kolonitransformationsundersøgelser udført på perifert blod og knoglemarvsprøver fra patienter med kronisk myeloid leukæmi, har imatinib vist sig selektivt at hæmme væksten af BCR-ABL-positive kolonier.
I undersøgelser udført in vivo på dyremodeller med BCR-ABL-positive tumorceller blev det vist, at lægemidlet har antitumoraktivitet, når det bruges alene.
Derudover er imatinib en potent hæmmer af blodpladevækstfaktor (PDGF) og stamcellefaktor (SCF) receptortyrosinkinaseaktivitet og hæmmer cellulære responser medieret af disse faktorer.
In vitro hæmmer imatinib proliferation og inducerer apoptose af gastrointestinale tumorceller med kit-mutationer.
Enkeltdosisfarmakokinetikken for Glivec er blevet undersøgt i dosisområdet fra 25 til 1000 mg. Farmakokinetiske profiler blev undersøgt på den 1. brugsdag såvel som på den 7. eller 28. dag, det vil sige på det tidspunkt, hvor ligevægtsplasmakoncentrationen blev nået.
Efter oral administration er biotilgængeligheden af lægemidlet i gennemsnit 98%. Variationskoefficienten for AUC er 40-60%. Når lægemidlet tages sammen med et fedtrigt måltid sammenlignet med faste, er der et let fald i absorptionsgraden (fald i Cmax med 11 %, AUC - med 7,4 %) og en afmatning i absorptionshastigheden (forlængelse af Tmax) efter 1,5 time).
Ifølge in vitro -data er dets binding til plasmaproteiner ved klinisk signifikante koncentrationer af imatinib omkring 95 % (hovedsageligt med albumin og surt alfa-glycoprotein og i lille grad med lipoprotein).
Hovedmetabolitten af imatinib, der cirkulerer i blodbanen, er det N-demethylerede piperazinderivat, som in vitro har en farmakologisk aktivitet svarende til den af det uændrede aktive stof. AUC-værdien for metabolitten er 16 % af imatinibs AUC.
Efter oral administration af 14C-mærket imatinib blev 68 % af den administrerede dosis udskilt i fæces i 7 dage, og 13 % af dosis blev udskilt i urinen. Ca. 25 % af dosis udskilles uændret (20 % i fæces og 5 % i urin). Resten af imatinib udskilles som metabolitter.
T ½ af imatinib hos raske frivillige var ca. Ved brug af gentagne doser indgivet 1 gang/dag, ændrede imatinibs farmakokinetik sig ikke. VærdienCssoversteg værdien af den originale med 1,5-2,5 gange.
I gruppen af personer over 65 år blev der fundet en stigning i Vd på 12 %, hvilket synes at være klinisk ubetydeligt. Der er observeret en effekt af kropsvægt på clearance af imatinib. For patienter med en kropsvægt på 50 kg er den gennemsnitlige clearance af imatinib således 8,5 l/t, og for patienter med en kropsvægt på 100 kg - 11,8 l/t. Disse forskelle ser dog ikke ud til at være så væsentlige, at en ændring i dosis af lægemidlet er påkrævet afhængigt af patientens kropsvægt. Farmakokinetikken af imatinib er uafhængig af køn.
Hos børn, som hos voksne, absorberes imatinib hurtigt efter oral administration. AUC i dosisområdet 260 og 340 mg/m² svarer til det hos voksne i dosisområdet på henholdsvis 400 mg og 600 mg. Sammenligning af AUC(0-24)-værdierne på dag 1 og 8 for en dosis på 340 mg/m² viser en 1,7 gange kumulering af lægemidlet efter gentagen administration. Nyrerne er ikke det vigtigste udskillelsesorgan for imatinib og dets metabolitter. Serumkoncentrationer af imatinib kan stige med nedsat leverfunktion.
Kronisk myeloid leukæmi i accelerationsfasen, blastkrise og også i den kroniske fase; førstelinjebehandling eller svigt af tidligere interferonbehandling. Behandling af inoperable og/eller metastatiske maligne stromale tumorer i mave-tarmkanalen (GIST) (hos voksne patienter). Akut lymfatisk leukæmi.
Ved kronisk myeloid leukæmi (CML) afhænger den anbefalede dosis Glivec af sygdommens fase. I den kroniske fase er dosis 400 mg / dag; i accelerationsfasen og med en blast krise - 600 mg / dag. Lægemidlet skal tages 1 gang om dagen under måltider med et helt glas vand. Til patienter, som ikke kan sluge kapslen hel (f.eks. børn), kan indholdet af kapslen opløses i et glas vand eller æblejuice.
Forsigtighed tilrådes ved håndtering af indholdet af kapslen for at undgå kontakt med slimhinderne i øjnene eller utilsigtet indånding (for kvinder i den fødedygtige alder). Efter åbning af kapslen skal du straks vaske dine hænder.
Behandling med lægemidlet udføres, så længe effekten varer ved.
I fravær af alvorlige bivirkninger og svær neutropeni eller trombocytopeni, der ikke er forbundet med den underliggende sygdom, er det muligt at øge dosis af Glivec i følgende tilfælde:
Hos patienter med den kroniske fase af sygdommen kan dosis af Gleevec øges til 600 mg/dag. Hos patienter i accelerationsfasen eller med en blastkrise kan dosis øges til 800 mg/dag (i 2 doser á 400 mg).
Under behandling med Gleevec er dosisjustering nogle gange nødvendig afhængigt af dynamikken i niveauet af neutrofiler og blodplader i blodet.
Hvis neutropeni og trombocytopeni opstår, er en midlertidig seponering af lægemidlet eller en reduktion af dets dosis påkrævet, afhængigt af sværhedsgraden af disse bivirkninger.
I den kroniske fase af kronisk myelogen leukæmi og stromale tumorer i mave-tarmkanalen (startdosis af Glivec 400 mg), i tilfælde af et fald i antallet af neutrofiler på mindre end 1,0⋅10 9 /l og/eller antallet af blodplader mindre end 50⋅10 9 /l, anbefales det at stoppe Glivec, indtil antallet af neutrofiler ikke bliver >=1,5⋅10 9 /l og blodplader >=75⋅10 9 /l; genoptag derefter behandlingen med Gleevec i en dosis på 400 mg. I tilfælde af gentagne fald i antallet af neutrofiler mindre end 1,0⋅10 9 /l og/eller antallet af blodplader mindre end 50⋅10 9 /l, stop Gleevec indtil antallet af neutrofiler bliver >=1,5⋅10 9 /l og blodplader >=75⋅ 109 / l; genoptag derefter behandlingen med Gleevec i en dosis på 300 mg.
I fasen med acceleration og blastkrise (startdosis på 600 mg), i tilfælde af et fald i antallet af neutrofiler på mindre end 0,5⋅10 9 /l og/eller antallet af blodplader mindre end 10⋅10 9 /l , som opstod efter mindst en måneds behandling med Gleevec, anbefales det at kontrollere, om cytopeni skyldes leukæmi (aspiration eller knoglemarvsbiopsi). Hvis cytopeni ikke er forbundet med leukæmi, reduceres dosis af Gleevec til 400 mg. Hvis cytopeni varer ved i 2 uger, reduceres dosis til 300 mg. Hvis cytopeni varer ved i 4 uger, og dets sammenhæng med leukæmi ikke er bekræftet, skal du stoppe Gleevec, indtil antallet af neutrofiler er >=1⋅10 9 /l og blodplader >=20⋅10 9 /l; genoptag derefter behandlingen med Gleevec i en dosis på 300 mg.
Beregningen af doseringsregimet til børn er baseret på kropsoverfladeareal (mg/m²). Doser på 260 mg/m² og 340 mg/m² pr. dag anbefales til børn med henholdsvis kronisk myelogen leukæmi og accelereret fase. Den samlede daglige dosis til børn bør ikke overstige den ækvivalente dosis til voksne på henholdsvis 400 mg og 600 mg. Lægemidlet bruges 1 gang om dagen eller 2 gange - om morgenen og om aftenen, 2 lige store doser. Der er ingen data om brugen af lægemidlet til børn under 3 år.
I det fremskredne stadie af kronisk myelogen leukæmi eller stromale tumorer i mave-tarmkanalen kan patienter have flere samtidige lidelser, der gør det vanskeligt at vurdere bivirkninger på grund af en række symptomer forbundet med samtidige sygdomme, deres progression og indtagelse af forskellig medicin.
Hos patienter med kronisk myeloid leukæmi med langvarig daglig oral administration var Glivec generelt godt tolereret. De fleste patienter oplevede milde eller moderate bivirkninger på et tidspunkt i deres behandling; i kliniske undersøgelser blev lægemiddelabstinenser på grund af bivirkninger observeret hos 1 % af patienterne med den kroniske fase af sygdommen, hos 2 % af patienterne i accelerationsfasen og hos 5 % af patienterne med en blastkrise. Hos patienter med stromale tumorer i mave-tarmkanalen var seponering på grund af bivirkninger påkrævet i 3 % af tilfældene.
Bivirkninger er ens for begge nosologier med 2 undtagelser. Hos patienter med stromale tumorer i mave-tarmkanalen var myelosuppression mindre almindelig, og intratumoral blødning blev kun observeret i denne gruppe.
De mest almindelige bivirkninger forbundet med at tage stoffet var kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, træthed, myalgi og muskelkramper, som var let at håndtere. I alle undersøgelser blev der ofte observeret perifert ødem, hovedsageligt i den periorbitale region og nedre ekstremiteter. De havde dog sjældent en udtalt karakter og reagerede godt på diuretikabehandling, og hos nogle patienter forsvandt de efter en dosisreduktion af Glivec. Kombinerede bivirkninger såsom pleural effusion, ascites, lungeødem og hurtig vægtøgning med eller uden perifert ødem kan generelt klassificeres som "væskeretention". For at eliminere ovenstående bivirkninger stoppes Glivec-behandlingen normalt i et stykke tid, diuretika anvendes. Men i nogle tilfælde kan disse fænomener nå en grad af alvorlige og endda livstruende; f.eks. blev der registreret ét dødsfald hos en patient med en blast-krise og et kompleks af kliniske lidelser såsom pleural effusion, kongestiv hjertesvigt og nyresvigt.
Bivirkninger, der registreres oftere end enkeltobservationer, er angivet nedenfor efter organer og systemer, der angiver hyppigheden af deres forekomst.
Frekvensdefinition: meget ofte (> 1/10), ofte (fra 1/100 til 1/10), nogle gange (fra 1/1000 til 1/100), sjældent (<=1/1000). Infektionssygdomme: nogle gange - sepsis, lungebetændelse, herpes simplex, herpes zoster, infektioner i de øvre luftveje, gastroenteritis.
Fra det hæmatopoietiske system: meget ofte - neutropeni, trombocytopeni, anæmi; ofte - febril neutropeni; nogle gange - pancytopeni, undertrykkelse af knoglemarvshæmatopoiesis.
Fra siden af stofskiftet: ofte - anoreksi; sjældent - dehydrering, hyperurikæmi, hypokaliæmi, hyperkaliæmi, hyponatriæmi, øget appetit, nedsat appetit, øget koncentration af urinsyre i blodet (gigt), hypofosfatæmi; sjældent - hyperkaliæmi, hyponatriæmi.
Fra siden af centralnervesystemet, perifert nervesystem, mental sfære: meget ofte - hovedpine; ofte - svimmelhed, smagsforstyrrelser, paræstesi, søvnløshed; nogle gange - hæmoragisk slagtilfælde, besvimelse, perifer neuropati, hypestesi, døsighed, migræne, depression, hukommelsessvækkelse, angst, nedsat libido; sjældent - forvirring, cerebralt ødem, øget intrakranielt tryk, kramper.
På synsorganets side: ofte - conjunctivitis, øget tåreflåd, sløret syn; nogle gange - øjenirritation, blødning i bindehinden, tørhed af bindehinden, hævelse af øjenlågene; sjældent - makulaødem, papillært ødem, nethindeblødninger, glaslegemeblødninger, glaukom.
Auditive og vestibulære lidelser: nogle gange - svimmelhed, tinnitus.
Fra siden af det kardiovaskulære system: nogle gange - hjertesvigt, lungeødem, takykardi, hæmatomer, arteriel hypertension, arteriel hypotension, hedeture, kolde ekstremiteter; sjældent - hydropericarditis, perikarditis, trombose/emboli.
Fra åndedrætssystemet: ofte - dyspnø; nogle gange - pleural effusion, smerter i svælget eller strubehovedet, hoste; sjældent - lungefibrose, interstitiel lungebetændelse.
Fra fordøjelsessystemet : meget ofte - kvalme , opkastning , diarré, dyspepsi , mavesmerter ; ofte - oppustethed, flatulens, forstoppelse, refluks-øsofagitis , oral ulceration, øgede leverenzymer; nogle gange - hyperbilirubinæmi, gulsot, hepatitis; sjældent - gastrointestinal blødning, melena, ascites, mavesår , gastritis , gastroøsofageal refluks , mundtørhed, leversvigt, colitis, intestinal obstruktion, pancreatitis .
Dermatologiske reaktioner: meget ofte - periorbitalt ødem, dermatitis, eksem, udslæt; ofte - hævelse af ansigtet, hævelse af øjenlågene, kløe, erytem, tør hud, alopeci, nattesved; nogle gange - petekkier, øget svedtendens, nældefeber, negleskade, lysfølsomhedsreaktioner, purpura, hypotrichosis, cheilitis, hudhyperpigmentering, hudhypopigmentering, psoriasis, eksfoliativ dermatitis, bulløst udslæt; sjældent - angioødem, vesikulært udslæt, Stevens-Johnsons syndrom.
Fra bevægeapparatet: meget ofte - muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter og artralgi; ofte - hævelse af leddene; nogle gange - iskias, stivhed i muskler og led.
Fra urinsystemet: nogle gange - nyresvigt, nyresmerter, hyppig vandladning, hæmaturi. Fra det reproduktive system: nogle gange - gynækomasti, forstørrelse af mælkekirtlerne, hævelse af pungen, smerter i brystvorterne, nedsat styrke.
På den del af kroppen som helhed: meget ofte - væskeophobning, ødem; ofte - feber, svaghed, kulderystelser; nogle gange - alvorlig utilpashed, blødninger; sjældent - anasarca, blødninger i tumoren, tumornekrose. Andet: ofte - vægtøgning, næseblod; nogle gange - en stigning i alkalisk fosfatase, kreatinin, CPK, LDH, vægttab.
Hvad angår hæmatologiske parametre: især cytopenier, neutropeni og trombocytopeni blev konstant observeret i alle undersøgelser med en større frekvens ved ordination af lægemidlet i høje (>=750 mg) doser (fase I-undersøgelse). Udviklingen af cytopenier afhang også klart af sygdommens fase; hyppigheden af neutropeni grad 3 og 4 (neutrofiltal <1,0⋅10 9 /l) og trombocytopeni (trombocyttal <50⋅10 9 /l) var 2-3 gange højere i blastkrise og i accelerationsfasen (58-62) % og 42-58 % for henholdsvis neutropeni og trombocytopeni) sammenlignet med CML i kronisk fase (33 % for neutropeni og 17 % for trombocytopeni). I kronisk fase CML blev grad 4 neutropeni (neutrofiltal <0,5⋅10 9 /l) og trombocytopeni (trombocyttal <10⋅10 9 /l) observeret hos henholdsvis 8 % og mindre end 1 % af patienterne. Den gennemsnitlige varighed af episoder med neutropeni og trombocytopeni varierede typisk fra henholdsvis 2 til 3 uger og 3 til 4 uger. Disse hændelser blev normalt behandlet ved dosisreduktion eller afbrydelse af behandlingen med Gleevec; i sjældne tilfælde var det nødvendigt at aflyse behandlingen.
Hos patienter med stromale tumorer i mave-tarmkanalen blev stadie 3 og 4 anæmi observeret i henholdsvis 3,4 % og 7,0 % af tilfældene, hvilket kan være forbundet med intratumorale blødninger. Grad 3 og 4 neutropeni blev observeret hos henholdsvis 4,1 % og 3,4 % af patienterne; trombocytopeni af 3. grad - hos 0,7% af patienterne. Ingen af patienterne havde grad 4 trombocytopeni. Faldet i antallet af leukocytter og neutrofiler blev hovedsageligt observeret i de første 6 uger af behandlingen, forblev relativt stabilt derefter.
På biokemiske parametres side: en udtalt stigning i niveauet af transaminaser eller bilirubin forekom sjældent (<3% af patienterne) og blev normalt kontrolleret af et fald i dosis af lægemidlet eller en midlertidig afbrydelse af behandlingen (gennemsnitlig varighed af sådanne episoder var omkring 1 uge). På grund af ændringer i leverparametre måtte behandlingen aflyses hos mindre end 0,5 % af patienterne. Der er separate rapporter om udvikling af cytolytisk eller kolestatisk hepatitis og leversvigt, som i nogle tilfælde fører til døden.
Overfølsomhed over for imatinib og andre komponenter af lægemidlet.
Der er i øjeblikket ingen data om brugen af imatinib til gravide kvinder. Gleevec bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt, men i disse tilfælde skal patienten advares om den potentielle risiko for fosteret.
Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende effektive præventionsmetoder under behandling med Gleevec. I eksperimentelle undersøgelser er toksiske effekter på reproduktionsfunktionen blevet identificeret, men den potentielle risiko for fosteret er stadig ukendt.
Undersøgelser har vist, at uændret imatinib og/eller dets metabolitter udskilles i mælk i betydelige mængder. [3]
Gleevec kan kun ordineres af læger, der har erfaring med behandling af patienter med kronisk myelogen leukæmi. For at reducere risikoen for bivirkninger fra mave-tarmkanalen tages lægemidlet under måltider med en betydelig mængde vand.
Der bør udvises forsigtighed, når Gleevec ordineres til patienter med nedsat leverfunktion, da det kan øge sværhedsgraden af dets virkning. På grund af det faktum, at der endnu ikke er udført kliniske undersøgelser af brugen af Glivec til patienter med nedsat leverfunktion, er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at formulere specifikke anbefalinger vedrørende doseringsregimet.
Nyrerne spiller ikke en væsentlig rolle i elimineringen af imatinib og dets metabolitter. Men da der ikke er udført specifikke undersøgelser af patienter med nedsat nyrefunktion, er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at give specifikke anbefalinger om doseringsregimet for Gleevec til patienter med nedsat nyrefunktion.
På grund af det faktum, at der ved brug af Glivec i 1-2% af tilfældene var en udtalt væskeophobning (pleural effusion, perifert ødem, lungeødem, ascites), anbefales patienter at blive vejet regelmæssigt. I tilfælde af en hurtig, uventet stigning i kropsvægt, bør patienten undersøges, og om nødvendigt bør passende understøttende behandling og pleje ordineres.
I kliniske undersøgelser havde 5,4 % af patienterne med GIST blødninger i mave-tarmkanalen og 2,7 % af patienterne med blødninger på stedet for tumormetastaser. Både intraabdominale og intrahepatiske tumorblødninger blev noteret afhængigt af tumorens anatomiske placering. Måske var årsagen til blødning fra mave-tarmkanalen lokaliseringen af tumoren.
Ifølge en retrospektiv analyse af 125 graviditeter med kendte resultater hos patienter med CML behandlet med imatinib, blev følgende noteret: udvikling af intrauterine føtale anomalier i 12 (9,6 %) tilfælde, spontane aborter i 18 (14,4 %) tilfælde, kunstig terminering af graviditeten hos 35 (28%) patienter (3 ud af 35 tilfælde blev også diagnosticeret med intrauterine anomalier i fosterudviklingen); 63 (50%) ud af 125 kvinder fødte raske børn [6. Pye S., Cortes J., Ault P. et al. Virkningerne af imatinib på graviditetsresultatet. Blood, 15. juni 2008, Vol. 111, nr. 12, s. 5505-5508]. De fleste af disse patienter fik imatinib i 1. trimester af graviditeten, det vil sige i perioden før dannelsen af placenta. Dette faktum er vigtigt for at forstå den mulige effekt af imatinib på dannelsen af intrauterine udviklingsanomalier, da i en anden undersøgelse [Russell MA, Carpenter MW, Akhtar MS et al. Imatinibmesylat- og metabolitkoncentrationer i moderens blod, navlestreng, placenta og modermælk. J Perinatol 2007; 27:241-243.] data om koncentrationen af imatinib og dets aktive metabolit CGP74588 i placenta, føtalt navlestrengsblod og modermælk hos mødre er givet, og det er angivet, at begge stoffer ikke trænger ind i placentabarrieren. Den mest sårbare med hensyn til virkningen af lægemidlet på fosteret er således graviditetens første trimester, før dannelsen af moderkagen. Imatinib og CGP74588 blev fundet i modermælk i koncentrationer på henholdsvis 596 og 1513 ng/ml, hvilket fører til den konklusion, at amning, mens du tager imatinib, ikke anbefales.
Under behandling med Gleevec skal der systematisk udføres en komplet klinisk analyse af perifert blod. Ved brug af lægemidlet hos patienter med kronisk myeloid leukæmi blev neutropeni og trombocytopeni noteret, men deres forekomst afhænger af sygdommens fase. I blast-krise og i accelerationsfasen er disse bivirkninger mere almindelige end i den kroniske fase af sygdommen. Hvis disse uønskede hændelser opstår, anbefales det midlertidigt at stoppe lægemidlet eller reducere dosis, men kun efter tilladelse og under opsyn af den behandlende hæmatolog, da afbrydelser i indtagelsen og især reduktion af dosis af lægemidlet kan føre til fremkomsten af resistens, det vil sige yderligere immunitet af tumorceller mod Gleevec.
Men først og fremmest er det nødvendigt at udføre genetisk overvågning af effektiviteten af kronisk myeloid leukæmi (CML) terapi:
• cytogenetisk undersøgelse af knoglemarvsceller - søgning og bestemmelse af procentdelen af celler, der indeholder Ph-kromosomet (en markør for tumorceller i CML) - skal udføres 3, 6, 12, 18 måneder efter starten af Gleevec-behandlingen , spørgsmålet om behovet for yderligere cytogenetisk overvågning afgøres af den behandlende læge, hæmatolog.
• molekylærgenetisk undersøgelse af blodceller - bestemmelse af ekspressionsniveauet af BCR-ABL-genet (en molekylær markør for tumorceller i CML) - skal udføres 3, 6 måneder efter behandlingsstart og derefter hver sjette måned ( det vil sige ved 12, 18, 24, 30, 36 osv. måneder) gennem hele livet.
Det anbefales også at bestemme niveauet af imatinib-koncentrationen i blodet, da det har vist sig, at et fald i den resterende koncentration af lægemidlet i nogle tilfælde forklarer årsagen til den manglende CML-behandling.
Under behandling med Glivec er regelmæssig monitorering af leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkalisk fosfatase) indiceret. I tilfælde af afvigelser af disse laboratorieparametre fra normen, anbefales det at reducere dosis af Glivec eller midlertidigt annullere den.
I øjeblikket er der ingen data om den mulige effekt af Gleevec på evnen til at køre bil og betjene mekanismer. Men da brugen af lægemidlet kan føre til udvikling af sådanne bivirkninger som svimmelhed og sløret syn, anbefales det at være forsigtig, når du kører bil eller arbejder med mekanismer.
Til dato er tilfælde af overdosering ikke blevet rapporteret.
En stigning i koncentrationen af imatinib i plasma er mulig ved samtidig brug med lægemidler, der hæmmer CYP3A4-isoenzymet af cytokrom P450. Hos raske frivillige blev en stigning i Cmax med 26 % og AUC med 40 % observeret ved en enkelt samtidig brug af Glivec og ketoconazol, som er en hæmmer af CYP3A4. Tværtimod kan den samtidige brug af lægemidler, der inducerer CYP3A4 (for eksempel dexamethason), føre til en stigning i metabolismen af imatinib og et fald i dets plasmakoncentration.
Ved samtidig brug af imatinib og simvastatin ses en stigning i Cmax og AUC for simvastatin med henholdsvis 2 og 3,5 gange, hvilket er en konsekvens af imatinibs hæmning af CYP3A4. Forsigtighed tilrådes, når Gleevec administreres sammen med lægemidler, der er CYP3A4-substrater og har et snævert terapeutisk koncentrationsområde, samt lægemidler, der indeholder paracetamol.
In vitro-undersøgelser har vist, at Gleevec hæmmer CYP2D6-isoenzymet af cytokrom P450 ved de samme koncentrationer, som det hæmmer CYP3A4. I denne forbindelse bør muligheden for at forstærke virkningerne af lægemidler, der er substrater for CYP2D6-isoenzymet, tages i betragtning, når de anvendes sammen med Glivec. Selvom der ikke er udført specifikke undersøgelser, tilrådes forsigtighed ikke desto mindre.
Imatinib blev opnået i slutningen af 1990'erne af en international gruppe af videnskabsmænd, bestående af en biokemiker fra Novartis (Schweiz), britiske Nicholas Lydon (Nicholas B. Lydon) og to amerikanere - en onkolog ved Oregon Health and Science University (Oregon Health & Science University, OHSU) Brian Drucker (Brian Druker) og forsker ved New York Memorial Cancer Center , grundlagt af A. Sloan og Charles Kettering , (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Charles Sawyers, med deltagelse af en italiensk fysiker og hæmatolog Carlo Gambacorti-Passerini (Carlo Gambacorti-Passerini) fra Bicocca University of Milan og britiske John Goldman fra London Hammersmith Hospital (Hammersmith Hospital, London, UK) [4 ] .
Metoder til syntese af imatinib og imatinibmesylat er angivet i [5] .