IRF8

Interferon regulatory factor 8 (IRF8), også kendt som interferon konsensus sekvensbindende protein (ICSBP), er et protein kodet i mennesker af IRF8 genet . [1] [2] [3] IRF8 er en transkriptionsfaktor, der har flere vigtige funktioner i reguleringen af ​​engagement og i myeloid cellemodning, herunder i den fælles myeloid progenitor (CMP) plan, for at differentiere progenitorceller til monocytter .

Funktion

Interferon konsensussekvensbindende protein (ICSBP) er en transkriptionsfaktor i interferon regulatorisk faktor (IRF) familien. Proteinerne i denne familie består af et konserveret DNA-bindende domæne i den N-terminale region og en divergerende C-terminal region, der tjener som et regulatorisk domæne. Inden for IRF-familien binder proteiner til IFN-stimulerede responselementer (ISRE'er) og regulerer ekspressionen af ​​gener stimuleret af type I interferon, nemlig IFN-α og IFN-β. Proteiner af IRF-familien kontrollerer også ekspressionen af ​​IFN-α og IFN-β regulatoriske gener, som er forårsaget af virusinfektion. [en]

Knockout-undersøgelser

IFN-producerende celler (mIPC'er) var fraværende i alle lymfoide organer i ICSBP knockout mus (KO), og fraværet af CD11c lave B220 + Ly6C + CD11b - celler blev også fundet. Parallelt hermed var CD11c + -celler isoleret fra milt ICSBP KO ude af stand til at producere type I interferoner som respons på viral stimulering. ICSBP KO-mus viste også et markant fald i en undergruppe af dendritiske celler (DC'er), der udtrykker CD8alpha-markøren (CD8alpha + DC'er) i milten, lymfeknuderne og thymus. Derudover præsenterer ICSBP-deficiente CD8alpha + DC'er en markant svækket fænotype sammenlignet med WT DC'er. De udtrykte meget lave niveauer af co-stimulerende (intercellulær adhæsion ICAM1 , CD40 , CD80 , CD86 ) og areahoming T-celle kemokinreceptor CCR7 molekyler . [fire]

Klinisk betydning

I myeloide celler regulerer IRF8 ekspressionen af ​​Bax og Fas for at regulere apoptose . [5] Ved kronisk myeloid leukæmi (CML) regulerer IRF8 CML-apoptose med sur ceramidase som mediator. [6]

IRF8 er stærkt udtrykt i myeloide celler og blev oprindeligt identificeret som en kritisk afstamningsspecifik transkriptionsfaktor for myeloid celledifferentiering. [7] Nylige undersøgelser har imidlertid vist, at IRF8 også udtrykkes i ikke- hæmatopoietiske cancerceller, om end i lave niveauer. Derudover kan IRF8 også reguleres yderligere af IFN-y i ikke-hæmatopoietiske celler. IRF8 medierer ekspressionen af ​​Fas, Bax, FLIP , JAK1 og STAT1 for at mediere apoptose i ikke-hæmatopoietiske cancerceller. [8] [9] [10]

En analyse af Human Cancer Genomic Database viste, at IRF8 ikke var signifikant opreguleret på tværs af et datasæt på mere end 3.000 tumorer, men var signifikant nedreguleret i dem, hvilket tyder på, at IRF8 er en potentiel tumorundertrykker hos mennesker. [11] Molekylær analyse har vist, at IRF8 - promotorgenet er hypermethyleret i humane tyktarmscellekarcinomer , [10] [12] hvilket indikerer, at disse celler kan bruge DNA-methylering til at undertrykke IRF8-ekspression for at fremme sygdom.

Interaktioner

IRF8 har vist sig at interagere med IRF1 [13] [14] og COPS2 . [femten]

Se også

• Interferon
• IRF1 , IRF2 , IRF3 , IRF4 , IRF5 , IRF6 , IRF7 , IRF8 og IRF9

Noter

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: IRF8 interferon regulatorisk faktor 8 . (ubestemt)
2. ↑ Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers PH, Ozato K., Levi BZ Humant interferon konsensusbindende protein er en negativ regulator af sekvensforstærkerelementer, der er fælles for interferon-inducerbare   gener / J. Biol . Chem.  : journal. - 1992. - December ( bind 267 , nr. 35 ). - P. 25589-25596 . — PMID 1460054 .
3. ↑ Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose HR En ny interferon regulatorisk faktor (IRF), IRF-10, har en unik rolle i immunforsvaret og induceres af v-Rel   oncoproteinet // Mol. celle. Biol. : journal. - 2002. - Juni ( bind 22 , nr. 11 ). - P. 3942-3957 . - doi : 10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002 . — PMID 11997525 .
4. ↑ Tamura T., Ozato K. ICSBP/IRF-8: dets regulerende roller i udviklingen af ​​myeloide celler  //  J. Interferon Cytokine Res. : journal. - 2002. - Januar ( bind 22 , nr. 1 ). - S. 145-152 . - doi : 10.1089/107999002753452755 . — PMID 11846985 .
5. ↑ Yang J., Hu X., Zimmerman M., Torres CM, Yang D., Smith SB, Liu K. Forside: IRF8 regulerer Bax-transkription in vivo i primære myeloidceller  //  J. Immunol. : journal. - 2011. - November ( bd. 187 , nr. 9 ). - P. 4426-4430 . - doi : 10.4049/jimmunol.1101034 . — PMID 21949018 .
6. ↑ Hu X., Yang D., Zimmerman M., Liu F., Yang J., Kannan S., Burchert A., Szulc Z., Bielawska A., Ozato K., Bhalla K., Liu K. IRF8 regulerer syreceramidase-ekspression til at mediere apoptose og undertrykker myelogen leukæmi  (engelsk)  // Cancer Res. : journal. - 2011. - April ( bd. 71 , nr. 8 ). - S. 2882-2891 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2493 . — PMID 21487040 .
7. ↑ Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch KP, Gabriele L., Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K. ., Horak I. Immundefekt og kronisk myelogen leukæmi-lignende syndrom hos mus med en målrettet mutation af ICSBP-genet  (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1996. - Oktober ( vol. 87 , nr. 2 ). - S. 307-317 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . — PMID 8861914 .
8. ↑ Yang D., Wang S., Brooks C., Dong Z., Schoenlein PV, Kumar V., Ouyang X., Xiong H., Lahat G., Hayes-Jordan A., Lazar A., ​​Pollock R. ., Lev D., Liu K. IFN regulatorisk faktor 8 sensibiliserer bløddelssarkomceller til død receptor-initieret apoptose via undertrykkelse af FLICE-lignende proteinekspression  // Cancer Res  . : journal. - 2009. - Februar ( bind 69 , nr. 3 ). - S. 1080-1088 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2520 . — PMID 19155307 .
9. ↑ Yang D., Thangaraju M., Browning DD, Dong Z., Korchin B., Lev DC, Ganapathy V., Liu K. IFN regulatorisk faktor 8 medierer apoptose i ikke-hæmopoietiske tumorceller via regulering af Fas-ekspression  (engelsk)  / / J. Immunol. : journal. - 2007. - Oktober ( bd. 179 , nr. 7 ). - P. 4775-4782 . - doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4775 . — PMID 17878376 .
10. ↑ 1 2 Yang D., Thangaraju M., Greeneltch K., Browning DD, Schoenlein PV, Tamura T., Ozato K., Ganapathy V., Abrams SI, Liu K. Undertrykkelse af IFN regulatorisk faktor 8 ved DNA-methylering er en molekylær determinant for apoptotisk resistens og metastatisk fænotype i metastatiske tumorceller  // Cancer Res  . : journal. - 2007. - April ( bd. 67 , nr. 7 ). - S. 3301-3309 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4068 . — PMID 17409439 .
11. ↑ Tumorscape (downlink) . Det brede Institut. Hentet 21. marts 2015. Arkiveret fra originalen 14. april 2012. (ubestemt) 
12. ↑ McGough JM, Yang D., Huang S., Georgi D., Hewitt SM, Röcken C., Tänzer M., Ebert MP, Liu K. DNA-methylering undertrykker IFN-gamma-induceret og signaltransducer og aktivator af transkription 1- medieret IFN regulatorisk faktor 8 aktivering i colon carcinoma celler  (engelsk)  // Mol. Cancer Res. : journal. - 2008. - December ( bind 6 , nr. 12 ). - S. 1841-1851 . - doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0280 . — PMID 19074829 .
13. ↑ Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi BZ, Hauser H. Functional domains of interferon regulatory factor I (IRF-1  )  // Biochem. J. : journal. - 1998. - Oktober ( bind 335 , nr. 1 ). - S. 147-157 . — PMID 9742224 .
14. ↑ Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd SS, Ehrlich R., Levi BZ Funktionel domæneanalyse af interferonkonsensussekvensbindende protein (ICSBP) og dets association med interferonregulatoriske faktorer  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1995. - Juni ( bind 270 , nr. 22 ). - P. 13063-13069 . doi : 10.1074/ jbc.270.22.13063 . — PMID 7768900 .
15. ↑ Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi BZ Interaktion mellem interferon konsensus sekvens-bindende protein og COP9/signalosom underenhed CSN2 (Tur15).  En mulig sammenhæng mellem interferon regulatorisk faktor signalering og COP9 / signalosomet  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - December ( bind 275 , nr. 50 ). - P. 39081-39089 . - doi : 10.1074/jbc.M004900200 . — PMID 10991940 .

Litteratur

• Weisz A., Marx P., Sharf R., Appella E., Driggers PH, Ozato K., Levi BZ Humant interferon konsensussekvensbindende protein er en negativ regulator af enhancer-elementer, der er fælles for interferon-inducerbare gener. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1993. - Bd. 267 , nr. 35 . - P. 25589-25596 . — PMID 1460054 .
• Sharf R., Azriel A., Lejbkowicz F., Winograd SS, Ehrlich R., Levi BZ Funktionel domæneanalyse af interferon konsensussekvensbindende protein (ICSBP) og dets association med interferonregulatoriske faktorer. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1995. - Bd. 270 , nr. 22 . - P. 13063-13069 . doi : 10.1074/ jbc.270.22.13063 . — PMID 7768900 .
• Holtschke T., Löhler J., Kanno Y., Fehr T., Giese N., Rosenbauer F., Lou J., Knobeloch KP, Gabriele L., Waring JF, Bachmann MF, Zinkernagel RM, Morse HC, Ozato K. , Horak I. Immundefekt og kronisk myelogen leukæmi-lignende syndrom hos mus med en målrettet mutation af ICSBP-genet. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1996. - Vol. 87 , nr. 2 . - S. 307-317 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81348-3 . — PMID 8861914 .
• Schaper F., Kirchhoff S., Posern G., Köster M., Oumard A., Sharf R., Levi BZ, Hauser H. Funktionelle domæner af interferon regulatorisk faktor I (IRF-1). (engelsk)  // Biochem. J. : journal. - 1998. - Bd. 335 , nr. 1 . - S. 147-157 . — PMID 9742224 .
• Li W., Nagineni CN, Ge H., Efiok B., Chepelinsky AB, Egwuagu CE Interferon konsensussekvensbindende protein er konstitutivt udtrykt og differentielt reguleret i den okulære linse. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - Bd. 274 , nr. 14 . - P. 9686-9691 . doi : 10.1074 / jbc.274.14.9686 . — PMID 10092656 .
• Li W., Nagineni CN, Hooks JJ, Chepelinsky AB, Egwuagu CE Interferon-gamma-signalering i humane retinale pigmentepitelceller medieret af STAT1, ICSBP og IRF-1 transkriptionsfaktorer. (engelsk)  // Invest. Oftalmol. Vis. sci. : journal. - 1999. - Bd. 40 , nej. 5 . - s. 976-982 . — PMID 10102295 .
• Rehli M., Poltorak A., Schwarzfischer L., Krause SW, Andreesen R., Beutler B. PU.1 og interferon konsensus sekvensbindende protein regulerer den myeloide ekspression af det humane Toll-lignende receptor 4-gen. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 13 . - P. 9773-9781 . doi : 10.1074 / jbc.275.13.9773 . — PMID 10734131 .
• Cohen H., Azriel A., Cohen T., Meraro D., Hashmueli S., Bech-Otschir D., Kraft R., Dubiel W., Levi BZ Interaktion mellem interferon konsensus sekvens-bindende protein og COP9/signalosom underenhed CSN2 (Tur 15). En mulig sammenhæng mellem interferon regulatorisk faktor signalering og COP9/signalosomet. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Bd. 275 , nr. 50 . - P. 39081-39089 . - doi : 10.1074/jbc.M004900200 . — PMID 10991940 .
• Nehyba J., Hrdlicková R., Burnside J., Bose HR En ny interferon regulatorisk faktor (IRF), IRF-10, har en unik rolle i immunforsvaret og induceres af v-Rel oncoproteinet. (engelsk)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 2002. - Bd. 22 , nr. 11 . - P. 3942-3957 . - doi : 10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002 . — PMID 11997525 .
• Zhu C., Saberwal G., Lu Y., Platanias LC, Eklund EA . Interferon-konsensussekvensbindende protein aktiverer transkription af genet, der koder for neurofibromin 1.  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Bd. 279 , nr. 49 . - P. 50874-50885 . - doi : 10.1074/jbc.M405736200 . — PMID 15371411 .
• Liu J., Guan X., Tamura T., Ozato K., Ma X. Synergistisk aktivering af interleukin-12 p35 gentranskription ved interferon regulatorisk faktor-1 og interferon konsensus sekvensbindende protein. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Bd. 279 , nr. 53 . - P. 55609-55617 . - doi : 10.1074/jbc.M406565200 . — PMID 15489234 .
• Barrios-Rodiles M., Brown KR, Ozdamar B., Bose R., Liu Z., Donovan RS, Shinjo F., Liu Y., Dembowy J., Taylor IW, Luga V., Przulj N., Robinson M. , Suzuki H., Hayashizaki Y., Jurisica I., Wrana JL High-throughput kortlægning af et dynamisk signalnetværk i pattedyrceller. (engelsk)  // Videnskab: tidsskrift. - 2005. - Bd. 307 , nr. 5715 . - S. 1621-1625 . - doi : 10.1126/science.1105776 . — PMID 15761153 .
• Xiong H., Li H., Kong HJ, Chen Y., Zhao J., Xiong S., Huang B., Gu H., Mayer L., Ozato K., Unkeless JC Ubiquitin-afhængig nedbrydning af interferon regulatorisk faktor- 8 medieret af Cbl nedregulerer interleukin-12-ekspression. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Bd. 280 , nr. 25 . - P. 23531-23539 . - doi : 10.1074/jbc.M414296200 . — PMID 15837792 .
• Zhao J., Kong HJ, Li H., Huang B., Yang M., Zhu C., Bogunovic M., Zheng F., Mayer L., Ozato K., Unkeless J., Xiong H. IRF-8/ interferon (IFN) konsensussekvensbindende protein er involveret i Toll-like receptor (TLR) signalering og bidrager til krydstalen mellem TLR og IFN-gamma signalveje. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2006. - Bd. 281 , nr. 15 . - S. 10073-10080 . - doi : 10.1074/jbc.M507788200 . — PMID 16484229 .
• Huang W., Saberwal G., Horvath E., Zhu C., Lindsey S., Eklund EA Leukæmi-associerede, konstitutivt aktive mutanter af SHP2-proteintyrosinphosphatase hæmmer NF1-transkriptionel aktivering af interferonkonsensussekvensbindende protein. (engelsk)  // Mol. celle. Biol. : journal. - 2006. - Bd. 26 , nr. 17 . - P. 6311-6332 . - doi : 10.1128/MCB.00036-06 . — PMID 16914719 .
• Dimberg A., Kårehed K., Nilsson K., Oberg F. Hæmning af monocytisk differentiering ved phosphoryleringsdeficient Stat1 er forbundet med svækket ekspression af Stat2, ICSBP/IRF8 og C/EBPepsilon. (engelsk)  // Scand. J. Immunol. : journal. - 2006. - Bd. 64 , nr. 3 . - S. 271-279 . - doi : 10.1111/j.1365-3083.2006.01827.x . — PMID 16918696 .
• Leonard D., Svenungsson E., Sandling JK, Berggren O., Jönsen A., Bengtsson C., Wang C., Jensen-Urstad K., Granstam SO, Bengtsson AA, Gustafsson JT, Gunnarsson I., Rantapää-Dahlqvist S. ., Nordmark G., Eloranta ML, Syvänen AC, Rönnblom L. Coronary Heart Disease in Systemic Lupus Erythematosus Is Associated with Interferon Regulatory Factor 8 Gen Variants  (Eng.)  // Circ. Cardiovasc. Genet. 9. maj [Epub forud for tryk] : journal. - 2013. - Bd. 6 , nr. 3 . - S. 255-263 . - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.113.000044 . — PMID 23661672 .
• Peng YB, Yerle M., Liu B. Kortlægning af ni porcine interferon regulatoriske faktorgener. (engelsk)  // Anim. Genet. : journal. - 2007. - Bd. 37 , nr. 6 . - S. 600-601 . - doi : 10.1111/j.1365-2052.2006.01525.x . — PMID 17121613 .
• Huang W., Horvath E., Eklund EA PU.1, interferon regulatorisk faktor (IRF) 2 og interferon konsensus sekvensbindende protein (ICSBP/IRF8) samarbejder om at aktivere NF1-transkription i differentierende myeloidceller. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2007. - Bd. 282 , nr. 9 . - P. 6629-6643 . - doi : 10.1074/jbc.M607760200 . — PMID 17200120 .
• Mattei F., Schiavoni G., Borghi P., Venditti M., Canini I., Sestili P., Pietraforte I., Morse HC, Ramoni C., Belardelli F., Gabriele L. ICSBP/IRF-8 regulerer antigen differentielt optagelse under udvikling af dendritiske celler og påvirker antigenpræsentationen til CD4+ T-celler. (engelsk)  // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2006. - Vol. 108 , nr. 2 . - S. 609-617 . - doi : 10.1182/blood-2005-11-4490 . — PMID 16569763 .
• Schiavoni G., Mattei F., Sestili P., Borghi P., Venditti M., Morse HC, Belardelli F., Gabriele L. ICSBP er afgørende for udviklingen af ​​muse type I interferon-producerende celler og for generering og aktivering af CD8alpha(+) dendritiske celler. (engelsk)  // Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 2002. - Vol. 196 , nr. 11 . - S. 1415-1425 . - doi : 10.1084/jem.20021263 . — PMID 12461077 .

Interferon regulatoriske faktorer