| Kuru (sygdom) | |
|---|---|
| Et barn med et alvorligt stadium af kuru-sygdom. Han kunne hverken stå eller sidde uden støtte. | |
| ICD-11 | 8E01.1 |
| ICD-10 | A 81,8 |
| MKB-10-KM | A81.81 og A81.8 |
| ICD-9 | 046,0 |
| MKB-9-KM | 046.0 [1] [2] |
| OMIM | 245300 |
| SygdommeDB | 31861 |
| Medline Plus | 001379 |
| eMedicin | med/1248 |
| MeSH | D007729 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Kuru er en sjælden, uhelbredelig, dødelig neurodegenerativ prionsygdom, der forekommer i højlandet i New Guinea blandt aboriginerne i Fore- stammen . Det er en form for overførbar spongiform encefalopati (TSE) forårsaget af overførsel af unormalt foldede proteiner ( pioner ), hvilket resulterer i symptomer som rystelser og tab af koordination på grund af neurodegeneration. Først opdaget i begyndelsen af det 20. århundrede .
Udtrykket kuru er afledt af det forreste ord curia eller guriya ("ryste") [3] på grund af kropsrysten, som er et klassisk symptom på sygdommen. Kuru selv betyder "gys" [4] . Også kendt som "lattersygdom" på grund af de unormale latteranfald, der er et symptom på sygdommen. Det er nu en udbredt opfattelse, at kuru blev overført blandt medlemmer af Fore-stammen i Papua Ny Guinea gennem begravelseskannibalisme . De afdøde familiemedlemmer blev traditionelt tilberedt og spist, hvilket man mente kunne hjælpe med at befri den afdødes ånd [5] . Hos kvinder og børn er hjernen, det organ, hvor infektiøse prioner er mest koncentreret, almindeligvis påvirket, hvilket letter kuru-overførsel. Derfor var sygdommen mere almindelig blandt kvinder og børn.
Epidemien begyndte sandsynligvis, da et medlem af stammen udviklede sporadisk Creutzfeldt-Jakob sygdom og døde. Når landsbyboerne spiste hjernen, blev de smittet med sygdommen, og så blev den overført til andre landsbyboere, som spiste deres inficerede hjerner [6] .
Efter Fore-folk stoppede med at spise menneskekød i begyndelsen af 1960'erne, da det første gang blev foreslået, at kuru blev overført gennem endocannibalisme, fortsatte sygdommen med at manifestere sig på grund af den lange inkubationsperiode for kuru, der varede fra 10 til over 50 år [7] . Epidemien faldt endelig kraftigt efter et halvt århundrede, fra 200 dødsfald om året i 1957 til ingen dødsfald i det mindste siden 2010, med kilder, der var uenige om, hvorvidt det sidste kendte offer for kuru døde i 2005 eller 2009 [8] [9] [10] [ 11] .
Kuru, en overførbar spongiform encefalopati, er en sygdom i nervesystemet, der forårsager fysiologiske og neurologiske konsekvenser, der i sidste ende fører til døden. Det er karakteriseret ved progressiv cerebellar ataksi eller tab af koordination og kontrol af muskelbevægelser [12] [13] .
Den prækliniske eller asymptomatiske fase, også kaldet inkubationsperioden, varer i gennemsnit 10-13 år, men kan være kortere end fem, og er blevet estimeret til at vare op til 50 år eller mere efter den første eksponering [14] .
Den kliniske fase, som begynder ved den første forekomst af symptomer, varer i gennemsnit 12 måneder. Den kliniske progression af kuru er opdelt i tre specifikke stadier: ambulatorisk, fastsiddende og terminal. Selvom der er nogle forskelle i disse stadier mellem individer, er de stort set konservative blandt den berørte befolkning [12] . Før de kliniske symptomer opstår, kan individet også præsentere prodromale symptomer, herunder hovedpine og ledsmerter i benene [15] .
I det første (ambulante) stadium kan en inficeret person præsentere sig med ustabil kropsholdning og gang, nedsat muskelkontrol, rystelser, besvær med at tale ord (dysartri) og titubering af tremor. Dette stadie kaldes ambulant, fordi personen stadig kan gå på trods af symptomer [15] .
I det andet (stillesiddende) stadium er den inficerede person ude af stand til at gå uden støtte og oplever ataksi og alvorlige rystelser. Derudover viser personen tegn på følelsesmæssig ustabilitet og depression, men udviser også ukontrollabel og sporadisk latter. På trods af andre neurologiske symptomer vedvarer senereflekser stadig på dette stadium af sygdommen [15] .
I det tredje og sidste (terminale) stadie udvikler den inficerede persons eksisterende symptomer, såsom ataksi, sig til det punkt, hvor det ikke længere er muligt at sidde uden støtte. Nye symptomer opstår også: personen udvikler dysfagi, som kan føre til alvorlig underernæring, og kan også udvikle urininkontinens, tab af evnen eller lysten til at tale og manglende reaktion på omgivelserne, på trods af bevarelsen af bevidstheden [15] . Ved slutningen af det terminale stadium udvikler patienter ofte kroniske ulcerative sår, der let kan blive inficeret. Den inficerede person dør sædvanligvis inden for tre måneder til to år efter de første symptomer på terminalstadiet, ofte på grund af lungebetændelse eller andre sekundære infektioner [16] .
De vigtigste symptomer på sygdommen er kraftige rysten og rykkende bevægelser af hovedet, nogle gange ledsaget af et "smil", som ligner det, man ser hos patienter med stivkrampe ( risus sardonicus ). Det sidste er dog ikke et typisk træk. Betegnelsen "grinende død" for kuru er på samvittigheden hos forfatterne af avisoverskrifter. Medlemmer af Fore-stammen taler aldrig om sygdom på denne måde.
Kuruerne er for det meste lokaliseret blandt Fore-folket og de mennesker, som de giftede sig med [17] . Fore-folkene ville rituelt forberede og spise kropsdele af deres familiemedlemmer efter deres død, for at inkorporere "den afdødes krop i levende slægtninges kroppe og dermed hjælpe med at befri den afdødes ånd" [5] . Da hjernen er et organ rigt på infektiøs prion, var kvinder og børn, der indtog hjerne, meget mere tilbøjelige til at blive inficeret end mænd, der overvejende indtog muskler [18] .
Smitstoffet er en fejlfoldet form af et værtskodet protein kaldet prion (PrP). Prionproteiner kodes af prionproteingenet ( PRNP ) [20] . De to former for prion betegnes PrPc , som er et normalt foldet protein, og PrPsc , den fejlfoldede form, der forårsager sygdom. De to former adskiller sig ikke i deres aminosyresekvens; dog adskiller den patogene PrP sc isoform sig fra den normale form af PrP i dens sekundære og tertiære struktur. PrP sc isoformen er mere beriget i beta-ark , mens den normale form af PrPc er beriget i alfa-helixer [18] . Forskelle i konformation tillader PrP sc at aggregere og være ekstremt modstandsdygtig over for proteinnedbrydning ved hjælp af enzymer eller andre kemiske og fysiske midler. Den normale form er på den anden side genstand for fuldstændig proteolyse og er opløselig i ikke-denaturerende detergenter [15] .
Det er blevet foreslået, at allerede eksisterende eller erhvervet PrPsc kan lette omdannelsen af PrPc til PrPsc , som derefter konverterer andre PrPc . Dette initierer en kædereaktion, der fremmer dens hurtige spredning, hvilket fører til patogenesen af prionsygdomme [15] .
I 1961 udførte den australske medicinske forsker Michael Alpers omfattende feltarbejde blandt Fore-stammen, ledsaget af antropolog Shirley Lindenbaum [10] . Deres historiske forskning indikerede, at epidemien kan være opstået omkring 1900 i et enkelt individ, der boede på kanten af Fore-territoriet, og som menes spontant at have udviklet en form for Creutzfeldt-Jakobs sygdom [21] . En undersøgelse foretaget af Alpers og Lindenbaum viste overbevisende, at kuru spredte sig let og hurtigt blandt Fore-folkene på grund af deres endokannibalistiske begravelsespraksis, hvor pårørende brugte de dødes kroppe til at returnere personens "livskraft" til Fore landsbyens sociale enhed [22 ] . Ligene af familiemedlemmer blev ofte begravet i flere dage, derefter gravet op, når ligene var angrebet af insektlarver, hvorefter liget blev parteret og serveret med larverne som pynt [23] .
Den demografiske fordeling, der er tydelig i infektionsraterne - kuru var otte til ni gange mere almindelig blandt kvinder og børn end blandt mænd på sit højeste - skyldes det faktum, at mænd mente, at spise menneskekød svækkede dem under konflikter eller kampe, mens kvinder og børn var mere tilbøjelige til at spise de dødes kroppe, inklusive hjernen, hvor prionpartikler var særligt koncentreret. Der er også en stærk mulighed for, at det lettere blev overført til kvinder og børn, fordi de påtog sig opgaven med at rydde op i pårørende efter døden og kan have haft åbne sår og sår på hænderne [18] .
Selvom indtagelse af prionpartikler kan føre til sygdom [24] , sker der en høj grad af overførsel, hvis prionpartikler kan nå det subkutane væv. Med elimineringen af kannibalisme af australske koloniale retshåndhævelser og indsatsen fra lokale kristne missionærer viste Alpers' forskning, at i midten af 1960'erne var kuru allerede i tilbagegang. Den gennemsnitlige inkubationstid for sygdommen er dog 14 år, og der er rapporteret 7 tilfælde, hvor inkubationstiden var 40 år eller mere for dem, der var mest genetisk resistente. Kilder er uenige om, hvorvidt den sidste person med kuru døde i 2005 eller 2009 [10] [11] [8] [9] .
Kuru er det mest typiske eksempel på humane prionsygdomme - spongiforme encephalopatier . Det var under studiet af kuru, at begrebet menneskelige overførbare spongioforme encephalopatier blev dannet.
For sin opdagelse af den smitsomme natur af kuru-sygdom blev Carlton Gajduzek tildelt 1976 Nobelprisen i fysiologi eller medicin . Han donerede præmiepengene til Fore-stammen. Gaidusek genkendte ikke selv prionteorien og var overbevist om, at såkaldte langsomme vira forårsager spongiform encefalopati . Denne teori har stadig tilhængere, selvom de er en minoritet.
Prionteorien om udviklingen af spongiform encefalopati blev udviklet af en anden amerikansk videnskabsmand, Stanley Prusiner , som han også blev tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin for i 1997 .
I 2009 opdagede forskere ved Medical Research Council en naturligt forekommende prionproteinvariant i en population fra Papua Ny Guinea, der giver stærk resistens mod kur. I en undersøgelse, der begyndte i 1996 [25] undersøgte forskere mere end 3000 mennesker fra den berørte befolkning i det østlige højland og omkringliggende områder og identificerede en variation i prionproteinet G127 [26] . G127- polymorfien er resultatet af en missense-mutation og er geografisk begrænset til regioner, hvor kuru-epidemien var mest udbredt. Forskerne mener, at PrnP-varianten opstod for nylig, idet de anslår, at den seneste fælles forfader levede for 10 generationer siden [26] .
Resultaterne af undersøgelsen kan hjælpe forskere med bedre at forstå og udvikle behandlinger for andre prion-relaterede sygdomme såsom Creutzfeldt-Jakob sygdom [25] og Alzheimers sygdom [27] .
Kuru blev først beskrevet i de officielle rapporter om australske officerer, der patruljerede det østlige højland i Papua Ny Guinea i begyndelsen af 1950'erne [28] . Ifølge nogle uofficielle data dukkede kuru op i regionen så tidligt som i 1910 [8] . I 1951 var Arthur Carey den første til at bruge udtrykket kuru i en rapport til at beskrive en ny sygdom, der rammer Fore-stammerne i Papua Ny Guinea. I sin rapport bemærkede Carey, at kuru hovedsageligt påvirkede gravide kvinder og til sidst dræbte dem. Kuru blev registreret blandt Fore-, Yeit- og Usuruf-folkene i 1952-1953 af antropologerne Ronald Berndt og Katherine Berndt [8] . I 1953 blev kuru observeret af patruljeofficer John MacArthur, som gav en beskrivelse af sygdommen i sin rapport. MacArthur mente, at kuru simpelthen var en psykosomatisk episode forårsaget af heksekunsten fra stammerne i regionen [28] . Efter at sygdommen udviklede sig til en større epidemi, blev Charles Pfarr, en luthersk læge, bedt af stammen om at komme til området for at rapportere sygdommen til de australske myndigheder [8] .
Til at begynde med troede Fore-folk, at hekseri var årsagen til kuru.29 De troede også, at den magi, der forårsagede kuru, var smitsom. Han blev også kaldt negi-nagi, hvilket betød "dum person", da ofrene fra tid til anden grinede [30] . Fore-folket troede, at denne sygdom var forårsaget af spøgelser på grund af den rystende og mærkelige adfærd, der fulgte med kuru. I et forsøg på at kurere dette fodrede de ofrene med casuarina bark [30] .
Da kuru blev en epidemi, begyndte virologen Daniel Carlton Gajdusek og lægen Vincent Zygas at forske i sygdommen. I 1957 offentliggjorde Zygas og Gajdusek en rapport i Australian Journal of Medicine , der antydede, at kuru har en genetisk oprindelse, og at "enhver etniske og miljømæssige variable, der påvirker patogenesen af kuru, endnu ikke er blevet bestemt" [31] .
Kannibalisme var fra begyndelsen mistænkt som en mulig årsag, men blev først officielt fremsat som en hypotese i 1967 af Glass og mere formelt i 1968 af Matthews, Glass og Lindenbaum [30] .
Allerede før antropofagi blev forbundet med kuru, blev kannibalisme forbudt af den australske administration af Papua Ny Guinea, og i 1960 var praksis næsten elimineret. Mens forekomsten af kuru var faldende, var medicinske forskere endelig i stand til at undersøge kuru ordentligt, hvilket til sidst førte til den moderne forståelse af prioner som dens årsag [32] .
I et forsøg på at forstå patologien af kuru sygdom, udførte Gajdusek de første eksperimentelle test på kuru på chimpanser ved National Institutes of Health (NIH) [8] . Michael Alpers, en australsk læge, samarbejdede med Gajdusek ved at levere hjernevævsprøver, han tog fra en 11-årig pige, der døde af kuru. I sit arbejde var Gajdusek også den første til at udarbejde en bibliografi over kuru [33] . Joe Gibbs sluttede sig til Gajdusek for at spore og registrere abes adfærd på NIH og udføre obduktioner af dem. Inden for to år udviklede en af chimpanserne, Daisy, kuru, hvilket viste, at en ukendt sygdomsfaktor blev overført gennem forurenet biomateriale, og at den var i stand til at krydse artsbarrieren til andre primater. Efter at Elisabeth Beck bekræftede, at dette eksperiment førte til den første eksperimentelle overførsel af kuru, blev opdagelsen anerkendt som et meget vigtigt fremskridt inden for human medicin, hvilket førte til, at Gajdusek blev tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1976 [8] .
Efterfølgende tilbragte E. J. Field en stor del af slutningen af 1960'erne og begyndelsen af 1970'erne i New Guinea for at forske i sygdommen og forbinde den med scrapie og multipel sklerose [34] . Han bemærkede interaktionen af sygdommen med gliaceller, herunder kritikken af, at den infektiøse proces kan afhænge af den strukturelle omlejring af værtsmolekyler [35] . Dette var en tidlig observation af det, der senere blev til prionhypotesen [36] .
| Prionsygdomme og overførbar spongiform encefalopati | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Prionsygdomme hos mennesker |
| ||||||
| Prionsygdomme hos andre dyr |
| ||||||