| Kagocel | |
|---|---|
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | antiviralt middel |
| Doseringsformer | |
| tabletter | |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
Kagocel ( lat. Kagocel ) er et lægemiddel produceret af det russiske firma Nearmedic Plus [1] . Ifølge producenten tilhører den gruppen af "interferoninducere " . Hovedstoffet i sammensætningen af kagocel er en copolymer af gossypol (et af bomuldspigmenterne, en naturlig polyphenol , giftig i sin frie form) med carboxymethylcellulose [2] , er et af lægemidlerne til selvbrug med ubevist effektivitet [ 3] .
Kagocel er ikke registreret i USA og Vesteuropa [4] [5] [6] [7] .
Ifølge repræsentanter for Formulærudvalget for Det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber (nu Institut for Medicinske Videnskaber ved Det Russiske Videnskabsakademi ) og Society of Evidence-Based Medicine Specialists, er stoffet ikke blevet grundigt testet, dets effektivitet for behandling af noget er ikke blevet bevist [8] [9] [10] [11] .
Ifølge direktøren for Nearmedic- virksomheden [6] [12] :
Vi tog cellulose , som er en polymer fra bomuld, vi tog et andet stof opnået fra bomuld, kombinerede det med cellulose og fik en polymer. Han hedder "Kagocel"
I Rusland blev kagocel inkluderet i " Listen over vitale og essentielle lægemidler ", for eksempel i 2010 [12] og 2020 [13] .
Kagocel er en polymer med en molekylvægt på 120-130 kDa , en forbindelse af carboxymethylcellulose og gossypol , hvis indhold i polymeren ikke er mere end 3 % [14] .
Fysiske egenskaberUnder normale forhold er kagocel et hygroskopisk pulver med amorf struktur, har ingen lugt, dets farve er fra creme til brun [14] .
FarmakopéKagocel er fraværende i verdens farmakopé ("den er ikke beskrevet i verdens førende farmakopéer") [14] .
Kagocel er inkluderet i gruppen af lægemidler "interferoninducere" eller "interferonogener" [15] . Denne gruppe lægemidler er ikke tilgængelig i USA og Europa [16] .
Lægemidlet er udviklet på Forskningsinstituttet for Epidemiologi og Mikrobiologi. N. F. Gamalei fra det russiske akademi for medicinske videnskaber under vejledning af akademiker F. I. Ershov og V. G. Nesterenko. I 2003 blev lægemidlet registreret under navnet "Kagocel" (Kagocel).
I 2005 lancerede Nearmedic Plus LLC produktionen og distributionen af Kagocel som et håndkøbslægemiddel [12] .
I efteråret 2011 annoncerede Rosnano og Nearmedic Plus planer om at skabe og lancere inden udgangen af 2013 i Obninsk en fuldcyklusvirksomhed til produktion af Kagocel og andre lægemidler [17] . Det samlede projektbudget blev anslået til mere end 4 milliarder rubler, inklusive medfinansiering fra Rosnano på 1,2 milliarder rubler [18] . "Nearmedic Plus" bidrog med sin intellektuelle ejendom til projektet : varemærker "Kagocel", opfindelse "Anti-infektiøs farmaceutisk præparat", opfindelse " natriumsalt ", opfindelse "Anvendelse af cellulosederivater". Hvert varemærke og opfindelse blev vurderet til 511 millioner rubler [19] . Men allerede i december 2013 solgte Rosnano sin andel i Nearmedic Pharma for 2,3 milliarder rubler, da det ikke havde andre lægemidler, der modtog så høj reklamestøtte [20] .
I 2015 blev Nearmedic Pharmas farmaceutiske fabrik åbnet i Obninsk [21] .
I meddelelsen fra WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology på hjemmesiden for WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology Norwegian Institute of Public Health dateret 28. november 2017 [22] blev Kagocel tildelt en ny Anatomical Therapeutic Chemical Classification (ATC) ) kode J05AX22 Kagocel [23] . Overfor linjen J05AX22 står "Final"-mærket, hvilket betyder, at beslutningen om at inkludere Kagocel i ATC i 2019 var endelig. WHO's hjemmeside har også et dokument, der siger, at beslutningen om at tildele koden J05AX22 til Kagocel er endelig, og at den vil blive inkluderet i ATC i januar 2019 [24] . Men i meddelelsen fra WHO International Working Group for Drug Statistics Methodology dateret 21. november 2018, som giver en generel liste over koder inkluderet i ATC i 2019, er både koden J05AX22 og Kagocel fraværende [23] [25] .
I den tyske klassifikation "AKT" ( tysk: Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen - Anatomisk-terapeutisk-kemisk klassifikation med en daglig dosis) tildeles Kagocel koden J05AX22 [26] .
Aktiv markedsføring af stoffet Kagocel var præget af en række russiske priser inden for reklame [6] [27] .
I 2015 udtalte Pavel Vorobyov , at der på vegne af producenten blev udsendt et brev underskrevet af virksomhedens ledelse, som indeholder en trussel om retsforfølgelse af enhver, der offentligt udtrykker tvivl om lægemidlets effektivitet [28] . I 2020 anlagde Nearmedic Pharma LLC en retssag for at beskytte virksomhedens omdømme som svar på en publikation i medierne, hvor Kagocel blev kritiseret blandt andre russiske stoffer [29] [30] . Retten besluttede delvist at imødekomme virksomhedens krav og forpligte til at fjerne erklæringen fra publikationen om, at Kagocel oprindeligt var et præventionsmiddel, og dets brug kan forårsage mandlig infertilitet [31] .
Farmaceutisk marketingspecialist, direktør for den russiske afdeling af Cegedim Strategic Data David Melik-Guseinov talte om kagocel, hvilket er forkert, når det samme firma udvikler lægemidlet, udfører sine kliniske forsøg i sin egen institution og sætter det til salg, og at en sådan praksis ikke burde eksistere [32] . Men siden da er forskning i kagocel også blevet udført af uafhængige institutioner, herunder i andre lande [33] .
Salget af kagocel i 2012 blev anslået til 2,64 milliarder rubler [12] , i det år steg dets salg med 125,4 % , og det steg til 18. pladsen på ranglisten over de bedst sælgende farmaceutiske præparater [1] , og 6,7 milliarder rubler i 2018 , så var han på 4. pladsen [34] . Der er en ekstremt aktiv markedsføring af lægemidlet, både blandt befolkningen og blandt medicinsk personale [20] . Ifølge Ivan Golunovs undersøgelse promoverede Tatyana Golikova stoffet, mens hun var sundhedsminister i Den Russiske Føderation [12] .
Indtil nu[ hvornår? ] undersøgelser er ikke blevet udført, som pålideligt bekræfter lægemidlets virkningsmekanisme.
Producenten udtalte, at Kagocels vigtigste virkningsmekanisme er at stimulere produktionen af "sen interferon" i kroppen [14] .
Den nøjagtige mekanisme, hvorved kagocel kunne påvirke produktionen af interferoner, er ukendt [35] .
I laboratorieforsøg ( in vitro ) er kagocels evne til at øge produktionen af interferoner blevet bevist, men sammenhængen mellem sådan produktion af interferoner og kroppens forsvar mod vira, erklæret af producenten, har ingen klinisk bekræftelse [36] .
Indtil 2016 var der ingen videnskabelige data om metabolismen af kagocel [4]. Derefter dukkede publikationer op om sikkerhed i simulerede miljøer. [37] Farmakokinetiske oplysninger er blevet tilføjet til 2020 indlægssedlen inkluderet i 2021 Vidal guiden. [38]
Klinisk dokumentation for effektiviteten af Kagocel indtil 2016 syntes utilstrækkelig på grund af den lille prøve [36] . Derefter blev undersøgelser udført på kohorter af mange tusinde deltagere [33] [39] .
Producenten hævder, at Kagocel er effektiv selv med forsinket behandling (efter 72 timer og senere), med henvisning til data fra kliniske forsøg: et internationalt åbent prospektivt observationsstudie omfattede 18.946 patienter (inklusive kontrolgruppen) i alderen 18-93 år med en klinisk etableret diagnose af SARS eller influenza [40] . På samme tid, to år tidligere, udtalte professor Pavel Vorobyov, at sådanne udsagn modsiger det videnskabelige synspunkt med hensyn til forløbet af virussygdomme [41] .
Resultaterne af kliniske forsøg med kagocel blev kun offentliggjort i den russiske medicinske litteratur [12]
Undersøgelser af kagocel tilhører gruppe "C" af den russiske standard, hvilket betyder lav pålidelighed. Den lave kvalitet af disse undersøgelser indikeres også af, at de ikke afslørede nogen bivirkninger, mens der i strenge undersøgelser opdages bivirkninger selv med placebo [4] .
De første kliniske forsøg med kagocel blev udført i 2000-2003 på Influenzaforskningsinstituttet ved Det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber (St. Petersborg), Research Institute of Virology. D. I. Ivanovsky RAMS (Moskva) [42] , Militærmedicinsk Akademi. S. M. Kirov (St. Petersborg) [43] . Undersøgelserne involverede 1100 patienter. Randomiserede , blinde, placebokontrollerede, multicenterundersøgelser af lægemidlets terapeutiske effekt er blevet udført [43] . Disse undersøgelser blev dog udført uden at overholde moderne standarder og på et utilstrækkeligt stik til at drage en pålidelig konklusion (i undersøgelsen af børn var der tre grupper på 50-60 personer i alt). Disse undersøgelser er også blevet kritiseret for at overtræde lovgivning vedrørende forskning i militært personel og personer med psykisk sygdom [44] .
Pavel Vorobyov, næstformand for den formelle komité for det russiske akademi for medicinske videnskaber, udtalte i 2015: [41]
... de undersøgelser, der er blevet udført, er få og utilstrækkelige til en kvalitativ vurdering af effektiviteten, hvilket betyder, at dens virkning ikke er videnskabeligt bevist, og dens sikkerhed er heller ikke bevist endnu.
I 2016, i en prospektiv randomiseret sammenlignende undersøgelse af effektiviteten af brugen af kagocel og ergoferon i pædiatri (som en del af en kompleks behandling af 3-8 lægemidler) til behandling af akutte luftvejsinfektioner, blev det konkluderet, at tilføjelsen af både lægemidler til terapi var effektive, men med fordelen ved ergoferon, et homøopatisk lægemiddel, der ikke havde et aktivt stof i dets sammensætning [45] . Denne undersøgelse var dog ikke blændet; og den terapi, der blev tildelt hver patient, afveg ikke kun i det undersøgte lægemiddelpar, men også i andre - unavngivne, men påvirkede også genopretning ved en uspecificeret, men variabel dosis. Derudover gør fraværet af en kontrolgruppe det umuligt at sammenligne resultatet af terapi med naturlig restitution.
Ifølge Alexander Khadzhidis, den ledende kliniske farmakolog i St. Petersborg, er der få undersøgelser af Kagocel i begyndelsen af 2020, og de "kan ikke kaldes korrekte" [16] . Hadjidis hævder også, at kagocel (kommercielt navn) og gossypol ( internationalt ikke-proprietært navn ) er det samme stof, hvilket modsiger producentens beskrivelse.
I Rusland bruges Kagocel til behandling af influenza og andre akutte luftvejsvirusinfektioner med herpes [14] .
I 2009 blev Kagocel i kombination med arbidol foreslået som et af midlerne til behandling af voksne (undtagen gravide kvinder) med moderate og svære former for influenza forårsaget af A/H1N1-virussen i et brev fra Ministeriet for Sundhed og Social Udvikling. Russisk Føderation med midlertidige retningslinjer for forebyggelse og behandling af denne type influenza [46] .
Kagocel bruges ikke i USA og Vesteuropa [6] . Lægemidlet er ikke på Verdenssundhedsorganisationens lister over lægemidler .
Bivirkninger er ikke blevet rapporteret i undersøgelser af Kagocel [4] , sådanne undersøgelser tillader ikke konklusioner om fravær af bivirkninger i lægemidlet [11] .
I 2020 offentliggjorde Kagocel-fremstillingsvirksomheden fuld information om de registrerede bivirkninger af dette lægemiddel i hele dets civile cirkulation, en sådan publikation er unik for en russisk producent. Ifølge disse data blev 181 tilfælde af uønskede hændelser opdaget i hele perioden med lægemidlets tilstedeværelse på markedet, hvilket er 0,0000905 % af det samlede antal solgte Kagocel-pakker. De fleste af de negative bivirkninger er allergiske reaktioner [47] .
Langtidsvirkningerne af kagocel er ikke blevet undersøgt, selvom de er af alvorlig bekymring ud fra et sikkerhedssynspunkt [48] . Faktum er, at gossypol (toksisk i sin frie form) er i stand til at hæmme spermatogenese og er blevet undersøgt som et mandligt præventionsmiddel [49] [50] [51] . Samtidig var effekten af gossypol på spermatogenese i omkring 20% af tilfældene irreversibel, hvilket foreslog dets anvendelse kun hos mænd, der "fuldendte dannelsen af familier eller dem, der tillader irreversibel infertilitet" [52] .
I 2020 cirkulerede rygter på sociale medier om, at Kagocel angiveligt forårsager infertilitet hos mænd. I januar 2020 sendte Sergey Shargunov , en stedfortræder for Statsdumaen i Den Russiske Føderation , en anmodning til Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation og modtog et officielt svar om, at den aktive ingrediens i Kagocel ikke er gossypol og ikke påvirker negativt menneskers reproduktive funktion [53] . Derudover gav Federal Service for Surveillance in Healthcare, som svar på en anmodning om den mulige fare ved Kagocel, en officiel afklaring om, at fra 1. januar 2018 til 9. januar 2020 modtog agenturet ikke rapporter om den negative virkning af dette lægemiddel, der er sundhedsfarligt for patienter. Kagocels sikkerhed for sundheden bekræftes i konklusionen fra det videnskabelige center for ekspertise i lægemidler under Den Russiske Føderations sundhedsministerium [47] .
Producenten af kagocel hævder, at gossypol ikke frigives fra lægemidlet på grund af en stærk kovalent binding med carboxymethylcellulose, men tillader denne binding at blive brudt under "særlige forhold (særlige kemiske reagenser, høj reaktionstemperatur osv.)", som ikke er findes i menneskekroppen [54] . Men i 2014, Elena Ushkalova, læge i medicinske videnskaber, stedfortrædende leder af det føderale center for overvågning af lægemiddelsikkerhed i Roszdravnadzor, og læge i medicinske videnskaber, professor Natalia Chukhareva, efter at have gennemgået de tilgængelige data på det tidspunkt om Kagocels farmakokinetik, antydet, at den kovalente binding ikke er stærk nok, og frigivelsen af gossypol stadig er den samme, kan forekomme i kroppen på grund af det faktum, at højmolekylære forbindelser skal spaltes til mindre molekyler for at blive biotilgængelige til absorption gennem de små tarm. [55] Samtidig indeholder instruktionerne ikke data om stofskiftet af lægemidlet og indikerer, at det udskilles fuldstændigt uden at spalte. Der er dog en bemærkning der, at "i blodplasmaet er lægemidlet overvejende i en bundet form: med lipider - 47%, med proteiner - 37%", hvilket kun øger dets molekylvægt. [38]
Kritikere fandt også en modsigelse i erklæringen fra instruktionerne om, at Kagocel "ikke akkumuleres i kroppen", og en ret lang halveringstid : 88% af lægemidlet (tre perioder) udskilles kun en uge efter afslutningen af indtagelsen . Under hensyntagen til andre kommentarer konkluderede disse forskere, at "dataene præsenteret i brugsanvisningen til Kagocel og på producentens websted er utilstrækkelige og nogle gange forkerte til at vurdere dets sikkerhed hos patienter i risikozonen og især til at vurdere de langsigtede virkninger af dets brug" (på skrivedatoen er 2014). [55]
Ved at underbygge sikkerheden af Kagocel blev undersøgelserne taget i betragtning som resultaterne af prækliniske tests af et stof, der ikke forårsagede nogen signifikante symptomer på forgiftning hos rotter og mus ved de maksimale doser, der kan opnås i sådanne test (ca. 5000 mg/kg for mus og 3000-4000 mg/kg for rotter) og data om gossypols meget moderate toksicitet for pattedyr af forskellige arter (LD50), offentliggjort i 2009 af det medicinske tidsskrift EFSA (European Food Safety Authority, European Food Safety Authority) [ 56] :
En eksperimentel undersøgelse afslørede ikke en negativ effekt af Kagocel på morfologien af testiklerne (testiklerne) og den funktionelle tilstand af spermatozoer hos modne hanrotter [57] . Lignende data blev opnået i en histologisk undersøgelse af testiklerne hos rotter behandlet med gossypol i puberteten [58] .
Selvom der ikke er udført relevante undersøgelser i den menneskelige befolkning, udgør dosen af gossypol i kagocele ifølge producenten ikke en risiko for menneskers reproduktive sundhed. Ifølge European Commission for Food Safety (EFSA) er minimumsdosis gossypol, der undertrykker spermatogenese hos mennesker, 0,1 mg/kg legemsvægt [59] . Undersøgelsen af et lægemiddels reproduktionstoksicitet inden for rammerne af kliniske forsøg udføres altid på dyr, da udførelse af undersøgelser på mennesker er i modstrid med standarderne for god klinisk praksis ( GCP ), der er accepteret over hele verden, herunder i Den Russiske Føderation [47 ] .
Ifølge instruktionerne er kontraindikationer for brug af Kagocel individuel overfølsomhed, graviditet, alder under 3 år, laktasemangel , laktoseintolerance, glucose-galactose malabsorption.
Der er ingen effektivitetsstudier offentliggjort i internationale peer-reviewede tidsskrifter for kagocel, hvilket indikerer dets manglende reelle (kliniske) effekt. Artikler om effektiviteten af kagocel, kaldet "revolutionære" af producenten, accepteres ikke i store udenlandske tidsskrifter på grund af forskningsmetodikkens uoverensstemmelse med videnskabelige standarder. I udenlandske tidsskrifter er der kun publiceret artikler, der ikke indeholder eksperimentelle data, men som er anmeldelser af publikationer i russiske lavtplacerede tidsskrifter, og der er ikke en eneste artikel helliget Kagocel selv; i disse artikler nævnes Kagocel blandt andre lægemidler [60] .
I PubMed - databasen over internationale videnskabelige publikationer er antallet af artikler om Kagocel hundreder og tusinder af gange mindre end antallet af artikler om lægemidler med dokumenteret antiviral aktivitet, hvilket indirekte indikerer Kagocels ineffektivitet [3] .
Undersøgelser offentliggjort i russiske medicinske tidsskrifter indeholder terminologiske unøjagtigheder og metodiske fejl, hvoraf de vigtigste er, at en simpel (snarere end dobbeltblind) placebokontrolleret undersøgelse ikke udelukker selv lægens ubevidste indflydelse på behandlingens resultat. Den nuværende standard er et dobbelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg , ikke et enkelt-blindt, placebo-kontrolleret forsøg. En anden kritisk mangel ved metoden i russiske undersøgelser er sammenligningen af Kagocel med placebo, mens sammenligningen bør foretages med denne eksisterende behandling og ikke med placebo i nærværelse af et standardbehandlingsregime. Derudover beskriver undersøgelserne dårligt patientprøverne (udvælgelseskriterierne er ikke klare, hvilket tillader manipulation af data), der er ingen detaljer om målingerne, og de data indsamlet af forskerne er ikke givet (utilgængeligheden af de oprindelige data udelukker uafhængig verifikation af konklusionerne fra forfatterne til artiklerne) [60] .
Kagocel kritiseres i mediepublikationer som et ineffektivt lægemiddel, der fremmes gennem lobbyisme og reklamer: det har ikke en terapeutisk effekt ved virusinfektioner, som nogle andre lægemidler [61] ; det er et af de stoffer, der har en velrenommeret protektor (en akademiker eller en embedsmand fra sundhedsministeriet), en bred reklamekampagne, et område i Rusland og det tidligere Sovjetunionen og en mangel på et bevisgrundlag på niveau med verdensstandarder [62] .