Immunotoksikologi er en disciplin, gren af toksikologi , der studerer virkningen af xenobiotika på immunsystemet . Inden for rammerne af immunotoksikologi skelnes sådanne afsnit som generel, speciel og industriel immunotoksikologi. Generelt svarer differentieringen af denne retning til hovedafsnittene af toksikologi.
Den videnskabelige retning, der studerer xenobiotikas effekt på kroppens og immunsystemets uspecifikke resistens - immunotoksikologi - er blevet dannet i de sidste 30 år. I 1978 blev det første nummer af tidsskriftet Immunopharmacology and Immunotoxicology udgivet i Storbritannien , efterfulgt af tidsskriftet Immunotoxicology i 2004. Imidlertid dukkede artikler om immunotoksikologi op i forskellige tidsskrifter (hovedsageligt immunologi) meget tidligere. Siden 1979 er ordet "immunotoksikologi" blevet brugt i den internationale litteratur , der opsummerer nye koncepter og forskningsresultater, der er offentliggjort i Annals of the New York Academy of Sciences .
Samme år finder det første forsøg på at skifte immunotoksikologi fra immunologi til toksikologi sted, og denne ændring ender med den fulde anerkendelse af immunotoksikologi som et toksikologisk felt (Descotes J., 2004) [1] ). I 1986 blev den første grundlæggende monografi om lægemidlers og giftige kemikaliers immunotoksikologi offentliggjort (Descotes J., 1986) [2] . Anden og tredje udgave af denne bog blev udgivet i henholdsvis 1988 og 2004 [3] .
Hos International Society of Toxicology ledes immunotoksikologisk sektion af RJ Smialowicz. I. Kimber, en velkendt immunotoksikolog, der beskæftiger sig med toksikoallergologi, arbejder i Manchester (Storbritannien); i Rusland udvikles denne retning af P. F. Zabrodsky .
Emnet for immunotoksikologi er studiet af virkningen på immunstatus af giftige kemikalier, såvel som farmakologiske midler og biologiske midler (Zabrodsky P.F., 1998 [4] , [5] (utilgængeligt link) , 2002 [6] ; Descotes J. ., 1986, [7] , 2004, [8] ) I dette tilfælde kan skader på immunsystemet både være resultatet af direkte og indirekte virkning af xenobiotika og/eller deres metabolitter . Derudover kan xenobiotika (eller deres metabolitter) udvikle en immunreaktion med dannelse af antistoffer . Muligheden for modifikation af giftige forbindelser skal også bemærkes, som et resultat af hvilket de erhverver egenskaberne af et antigen . Det er også muligt at danne antistoffer mod det toksiske antigenkompleks (Zabrodsky P.F., 1998, Sullivan JB, 1989).
Studiet af virkningen af xenobiotika på immunhomeostase er et af toksikologiens mest presserende problemer. Dette skyldes for det første betydelig miljøforurening af forskellige forbindelser, der ændrer immunresponser (på grund af beskadigelse af immunocytter og andre blodceller) og forårsager forskellige sygdomme; for det andet med behovet for at korrigere krænkelser af immunstatus både i tilfælde af kronisk forgiftning og akut forgiftning , ulykker på kemiske anlæg, overtrædelse af sikkerhedsbestemmelser på arbejdspladsen, i hjemmet, under transport, opbevaring og destruktion af lagre af giftige stoffer ( Zabrodsky P. F. ., 2002 [9] , 2007 [10] ).
Data om virkningen af toksiske stoffer på immunsystemet er af både teoretisk betydning, afslører ukendte mekanismer til regulering af immunogenese, og praktiske, hvilket giver os mulighed for at revidere de maksimalt tilladte koncentrationer af forskellige kemiske forbindelser, for at udføre videnskabeligt baseret forebyggelse og behandling af talrige smitsomme , allergiske , der opstår fra akutte og kroniske forgiftninger med giftige stoffer, autoimmune og onkologiske sygdomme som følge af dysfunktion af immunsystemet.
Immunotoksicitet er xenobiotikas egenskab til at forårsage suppression af immunreaktioner, manifestation af overfølsomhedsreaktioner (umiddelbare eller forsinkede typer) eller autoimmune reaktioner. Mulighederne for at realisere den immunotoksiske (immunotropiske) virkning af xenobiotika er meget forskelligartede. Når man overvejer deres indflydelse på uspecifik modstand og immunsystemet på kropsniveau, er det nødvendigt at bemærke den tætte forbindelse mellem virkningen af giftstoffer på disse systemer og funktionen af centralnervesystemet og det endokrine system . Således kombineres den indirekte virkning af xenobiotika gennem centralnerve- og endokrine systemer med den direkte effekt af xenobiotika på uspecifikke resistensfaktorer i kroppen, morfologiske og funktionelle systemer i immunsystemet.
Når xenobiotika virker på immunkompetente celler og andre celler involveret i immunresponset, er følgende muligheder mulige: eksponering gennem det centrale og perifere nervesystem og endokrine systemer, især på grund af implementeringen af virkningerne af forskellige mediatorer ( acetylcholin , katekolaminer , neuropeptider, etc.), og også virkningerne af hormonerne i hypofysen , binyrerne , skjoldbruskkirtlen og andre endokrine organer; direkte virkning af giftstoffet på immunocytter; virkning af biotransformationsprodukter (i lever , lunger , hud , lymfocytter ) immunotropisk virkning af et giftigt stof som et antigen; interaktionen af et toksisk stof, som er et hapten, med proteiner for at danne et kompleks, der virker på immunocytter og andre celler involveret i immunresponset som et antigen; virkningen af et xenobiotikum som et tolerogen (i dette tilfælde annullerer eller reducerer giftstoffet implementeringen af humorale eller cellulære immunresponser).
Når man overvejer virkningen af toksiske stoffer på immunkompetente celler (og andre celler involveret i immunresponset) på cellulære og subcellulære niveauer, bør der skelnes mellem følgende hovedmekanismer (Zabrodsky P.F., 1998, 2002) initiering af lipidperoxidation af cellemembraner vha. et giftstof, især ved inaktivering af antioxidantenzymer og vitaminer (superoxiddismutase, katalase, peroxidase, glutathiontransferase, glutathionperoxidase, alfa-tocopherol, beta-caroten, vitamin E, A, C); forbindelse af polyaromatiske chlorerede carbonhydrider (dibenzparadioxiner, dibenzfuraner) med Ah-receptoren af immunocytmembranens cytosol med efterfølgende indtræden i cellekernen og interaktion med DNA ; virkningen af mediatorer og hormoner i det centrale og perifere nervesystem og endokrine systemer på immunocytmembranens receptorer; inaktivering af enzymer i cytosolen og lymfocytmembranen (acetylcholinesterase, coenzymer fra pyruvatoxidasesystemet osv.), samt enzymer i vævsrespirationssystemet i mitokondrierne af immunocytter; induktion eller inhibering af syntesen af P-450-afhængige monooxygenaser, hovedsageligt lokaliseret i naturlige dræberceller og T-lymfocytter ; indvirkning på cellemembranen, dens skade med den efterfølgende dannelse af autoantistoffer, der interagerer med immunocytten.
I processen med immunogenese kan xenobiotika påvirke forskellige immunocytter og deres forstadier op til den pluripotente hæmatopoietiske stamcelle.
Når makrofager, T- (Th2-celler) og B-lymfocytter interagerer , hvilket resulterer i T-afhængig antistofdannelse (syntese af immunglobuliner af plasmaceller, hvori B-lymfocytter differentieres), kan xenobiotika påvirke både de celler, der er involveret i dette samarbejde og og på deres produktion af forskellige cytokiner (tumornekrosefaktorer, interferoner , interleukiner ) af makrofager og Th2-lymfocytter, som et resultat af hvilket syntesen af immunglobuliner af forskellige klasser falder, og i overfølsomhedsreaktioner induceres produktionen af klasse E immunoglobuliner . Xenobiotika kan hovedsageligt påvirke T-lymfocytter, de fleste xenobiotika (Zabrodsky P.F., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), nogle immunsuppressiva ( rapamycin ) ( methanol , formaldehyd , myresyre ) [11] , [12] , [13] , en række farmakologiske midler ( methotrexat ), relateret til immunsuppressiva ( immunsuppressiva ) , der er i stand til at påvirke B-lymfocytter og plasmaceller, hvilket reducerer deres produktion af immunglobuliner .
Virkningen af xenobiotika på mekanismen til realisering af cellulær immunitet, udført af cytotoksiske T-lymfocytter (T-dræbere) med deltagelse af Th2-lymfocytter, er forskellig. Dets krænkelse kan være forbundet med virkningen af giftstoffet på absorption, forarbejdning, præsentation af det med molekyler af det store histokompatibilitetskompleks klasse II til Th1 - lymfocytter , der producerer γ-interferon og andre cytokiner , på forstadierne til T-dræberceller, regulatoriske T-lymfocytter , funktionen af T-dræbere, der udfører en cytotoksisk reaktion. Årsagen til sekundære (herunder postforgiftning) immundefekttilstande kan være beskadigelse af lymfocytternes DNA- struktur og/eller DNA-reparationsprocesser under påvirkning af endogene metabolitter eller farmakologiske midler, og nedsat funktion af immunocytter kan skyldes underlegenheden af processer med omlejring af immunoglobulingener , da disse processer involverer de samme enzymer som ved DNA-reparation ( Zabrodsky P.F., 2002).
Således kan immunotoksiciteten af xenobiotika overvejes på forskellige niveauer af kropsintegration: systemer og organer, cellulære, subcellulære og molekylære. Derudover bør det tages i betragtning, at implementeringen af de immunotropiske virkninger af toksiske stoffer forekommer på forskellige stadier af immunogenese såvel som i processen med cellesamarbejde under induktion af humorale eller cellulære immunresponser. Afhængigt af den fremherskende ændring i organismens uspecifikke resistens, humorale og cellulære immunresponser eller karakteristikaene ved deres kombinerede skader, kan der skelnes mellem forskellige typer af lidelser i organismens uspecifikke resistens og immunstatus (Zabrodsky P.F., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).
Som regel hæmmer xenobiotika til en vis grad organismens uspecifikke resistens, humorale og cellulære immunresponser. Samtidig er forskellige overfølsomhedsreaktioner ikke udelukket (type 1-5, når visse reaktioner i immunsystemet øges). Disse reaktioner, såvel som undertrykkelsen af immunresponset, kan være en manifestation af xenobiotikas immunotoksicitet. Varianter er mulige, når en af komponenterne, der giver immunhomeostase, øges med undertrykkelsen af andre.
Xenobiotika forårsager hovedsageligt kontakt- og luftvejsallergiske reaktioner . Kontaktallergener aktiverer Th1 -lymfocytter , som ved hjælp af cytokiner ( IL-2 , γ-interferon , tumornekrosefaktor-β , etc.), rekrutterer makrofager og monocytter til at implementere en type IV overfølsomhedsreaktion (forsinket type overfølsomhed). Denne reaktion involverer Langerhans-celler og keratinocytter . Derudover hæmmer kontaktallergener , ved at producere IL-2 , y-interferon og tumornekrosefaktor-β , syntesen af IgE . Respiratoriske allergener , der virker på Th2-lymfocytter , aktiverer deres produktion af IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-10 , som fremmer syntesen af IgE af plasmaceller . Disse immunglobuliner lokaliseret på mastceller , der interagerer med antigener ( allergener ), forårsager en respiratorisk allergisk reaktion (type I overfølsomhedsreaktion) (Kimber I., 1996).
Farmakologiske midler kan forårsage lægemiddelintolerance forårsaget af type I, II, III allergiske reaktioner ved at kombinere med forskellige komponenter i kroppen (især med blodceller) og omdanne fra en hapten til et fuldgyldigt antigen . Når de interagerer med blodceller , dannes cytotoksiske antistoffer og realiseres ved en allergisk reaktion af type II . Lægemidler kan ved binding til serumproteiner forårsage reaktioner III på grund af dannelsen af immunkomplekser .
Xenobiotika kan forårsage autoimmune reaktioner (autoimmune processer og autoimmune sygdomme) [1] relateret til immunotoksicitet. En række forfattere beskriver dem som type V overfølsomhedsreaktioner. En type V-reaktion ( autosensibilisering på grund af antistoffer) er således mulig, når antistoffer (xenobiotiske) interagerer med nøglekomponenter på celleoverfladen (for eksempel med en hormonreceptor , som fører til celleaktivering) (Zabrodsky P. F., 2002, 2007] ; Descotes J., 2004).