| Ivabradin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| Brutto formel | C27H36N2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 155974-00-8 |
| PubChem | 132999 |
| medicin bank | 09083 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | C01EB17 |
| Administrationsmetoder | |
| mundtligt | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Ivabradine (Coraksan) er en videnskabelig udvikling af firmaet Servier og den første repræsentant for en ny klasse af lægemidler - β- kanalhæmmere . Opdagelsen i 1980'erne af en af de vigtigste determinanter for hjertefrekvens ( HR ) - ion f-kanaler - banede vejen for udviklingen af et lægemiddel, der kunne opnå en isoleret reduktion i hjertefrekvensen. Ivabradin er den første selektive og specifikke hæmmer af If-kanaler. I modsætning til andre lægemidler, der reducerer hjertefrekvensen, bevarer ivabradin myokardial kontraktilitet og diastolisk funktion , og har samtidig ingen effekt på elektrofysiologiske parametre og metabolisme af kulhydrater og fedt. Det er vigtigt, at ivabradin ikke sænker blodtrykket ( BP ) og ændrer ikke perifer vaskulær modstand. Kliniske forsøg med ivabradin, der involverede mere end 20.000 patienter, har vist, at lægemidlet er effektivt ved hjertesvigt (HF) og koronar hjertesygdom (CHD) og er karakteriseret ved god sikkerhed og tolerabilitet af behandlingen.
Ivabradin reducerer høj hvilepuls, en af risikofaktorerne og en nøgledeterminant for myokardieperfusion . Forhøjet hvilepuls er forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære hændelser, både i den generelle befolkning og hos patienter med CAD og HF. Hjertefrekvens spiller også en væsentlig rolle i at opretholde energibalancen i hjertet ved at ændre ilttilførsel og -behov. Det er blevet fastslået, at et isoleret fald i hjertefrekvensen ved hjælp af ivabradin ikke kun påvirker symptomerne og tegnene på sygdommen positivt, men også prognosen.
Ivabradin forbedrer prognosen og livskvaliteten for patienter med hjertesvigt. SHIFT-studiet, som omfattede 6558 patienter med systolisk HF og en hjertefrekvens på ≥70 slag i minuttet (bpm), var det hidtil største kliniske forsøg i denne kategori af patienter. Opfølgningsperioden var næsten 2 år, og resultaterne viste en signifikant forbedring i CV-dødelighed og HF-indlæggelse (primært endepunkt i undersøgelsen) med 18 % (p<0,0001), hvor disse fordele indtraf efter 6 måneders behandling. . Patienter med højere risiko, dvs. hjertefrekvens ≥75 slag/min ved baseline, oplevede en 17 % reduktion i både CV-mortalitet (p=0,0166) og samlet dødelighed (p=0,0109). Disse fordele er ud over dem, der allerede er opnået med angiotensin -konverterende enzym ( ACE )-hæmmere og β-blokkere , da undersøgelsen omfattede patienter, der allerede modtog optimal behandling. To yderligere undersøgelser blev udført for at evaluere effekten af ivabradin på hjerteombygning og livskvalitet. Den første undersøgelse viste en forbedring i både venstre ventrikelvolumen og funktion (ejektionsfraktion), hvilket kunne forklare de gavnlige effekter, der blev set i hovedundersøgelsen. Den anden undersøgelse viste en signifikant forbedring af livskvaliteten, primært som følge af et fald i hyppigheden og sværhedsgraden af symptomer ( dyspnø , træthed). Disse resultater giver det første bevis på, at behandling med ivabradin forbedrer både prognose og livskvalitet hos patienter med hjertesvigt.
Ivabradin forbedrer prognosen og symptomerne hos patienter med stabil angina. Mere end 5.000 patienter har deltaget i forsøg med ivabradin til behandling af angina pectoris . Effekten af ivabradin blev evalueret med monoterapi sammenlignet med placebo , β-blokkere og calciumantagonister , samt kombinationsbehandling med amlodipin og β-blokkere . Resultaterne viste, at ivabradin, uanset om det blev givet som monoterapi eller kombinationsterapi, var effektivt på både angina-symptomer og træningstestresultater. Resultaterne af ASSOCIATE-studiet, hvor ivabradin blev tilføjet til behandling hos 889 patienter, der allerede fik en β-blokker, gav det første og eneste bevis på antiiskæmisk og antianginal effekt på baggrund af β-blokkere i forhold til alle parametre for træningstesten, uden nogen ekstinktionseffekt ved slutningen af doseringsintervallet. Den prognostiske fordel ved ivabradin hos patienter med stabil CAD blev undersøgt i det BEAUTIFUL-studie med 10.917 patienter med venstre ventrikulær dysfunktion. Tilføjelsen af ivabradin til optimal behandling hos patienter med en baseline-puls på 70 slag/min eller højere var forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for hospitalsindlæggelse på grund af ikke-fatalt eller i sidste ende fatalt myokardieinfarkt med 36 % (p=0,001) . Hos patienter med angina faldt denne risiko med 42 % (p=0,021). Undersøgelsen af ivabradin hos patienter med stabil CAD er i gang i SIGNIFY morbiditets- og mortalitetsstudiet med mere end 18.000 patienter (resultater forventes i 2014).
Ivabradin: en terapeutisk innovation til to indikationer. Ivabradin er indiceret til brug ved iskæmisk hjertesygdom og kronisk hjertesvigt. Den første indikation for ivabradin blev godkendt i 2005 til symptomatisk behandling af stabil angina hos patienter med normal sinusrytme og intolerance over for eller kontraindikationer over for β-blokkere. I 2009, efter resultaterne af ASSOCIATE og BEAUTIFUL forsøgene, blev denne indikation udvidet til at omfatte symptomatisk behandling af angina pectoris i kombination med β-blokkere.
Siden 2012, baseret på resultaterne af SHIFT-studiet, er følgende indikationer for brug af ivabradin blevet godkendt: for NYHA klasse II til IV kronisk hjertesvigt i nærvær af systolisk dysfunktion ; hos patienter med sinusrytme og hjertefrekvens ≥75 slag/min; i kombination med standardterapi, herunder β-blokkere; hos patienter med intolerance over for β-blokkere eller kontraindikationer for deres brug. Det europæiske dossier vil tjene som grundlag for indgivelse af en New Drug Application (NDA) i USA.
Til dato har ivabradin modtaget markedsføringstilladelse i 99 lande.
Begrundelsen for udviklingen af ivabradin var baseret på to hovedobservationer:
For det første er kardiovaskulær sygdom (CVD) den førende dødsårsag på verdensplan, med CAD og HF forbundet med højere dødelighed. Samtidig har der i løbet af de sidste to til tre årtier ikke været reelle innovationer i den farmakologiske behandling af patienter med stabil koronararteriesygdom og især hjertesvigt. På trods af fremskridt i behandlingen af disse patienter, især med inhibitorer af renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og β-blokkere, er dødeligheden hos HF-patienter efter 1 år fortsat højere end den rapporterede dødelighed i mange kræftformer.1 Mere end 50 % af patienter med HF dør inden for 5 år efter diagnosen.2 Ud over høj dødelighed er hyppige indlæggelser og invaliderende symptomer typiske blandt disse patienter, og det forringer patienternes livskvalitet alvorligt. Faktisk er livskvaliteten hos patienter med HF dårligere end hos patienter med depression og ligner den for patienter i hæmodialyse.3 Statistikker viser, at forekomsten af HF fortsætter med at stige og forventes at blive næsten fordoblet mellem 2000 og 2030.
For det andet afspejler den betydelige stigning i publikationer i den videnskabelige litteratur den voksende erkendelse af, at høj hvilepuls er direkte forbundet med kortere forventet levetid og øget kardiovaskulær risiko. Denne sammenhæng er blevet påvist i en lang række populationer, herunder patienter med CAD5 og patienter med HF.6
Denne situation fik Serviers forskere til at udforske potentialet for praktisk anvendelse af en af de grundlæggende opdagelser, nemlig at en af de vigtigste determinanter for hjertets automatisme er If-strømmen i cellerne i hjertets sinusknude. Især blev der søgt efter et lægemiddel, der er i stand til at give en selektiv reduktion i hvilepuls, med det ultimative mål at tilfredsstille behovene hos både fysiologer og klinikere, der står over for en række, og nogle gange ret komplekse, kliniske situationer.
Ivabradin-molekylet blev opdaget af Servier Research-gruppen, og dets originalitet bekræftes af et internationalt patent udstedt i 1992. Den 25. oktober 2005 blev der udstedt en markedsføringstilladelse (MA) for brugen af ivabradin i alle 25 lande i Den Europæiske Union. Siden da er ivabradin blevet godkendt i yderligere 74 lande, hvilket bringer det samlede antal lande op på 99 (pr. november 2011).
Perfusion af hjertevæv er kun mulig, når hjertemusklen er afslappet, det vil sige under diastole. I modsætning til systole afhænger diastolens varighed af pulsen, og jo højere pulsen er, jo kortere er den effektive tid for perfusion af hjertet. Hver cyklus af systole-diastole forbruger også energi. Som konklusion bestemmer hjertefrekvensen direkte hjertets energibehov og myokardieperfusion.
Energimetabolisme og myokardieperfusionsforstyrrelser ligger til grund for en lang række hjerte-kar-sygdomme, herunder CAD og HF.
I 1980'erne identificerede professor Dario Di Francesco "Hvis-strømmen" som den grundlæggende strøm, der sætter tempoet og resulterer i spontan diastolisk depolarisering, den grundlæggende mekanisme bag automatisk hjerteaktivitet.7,8 Dette satte gang i farmakologisk forskning. , der er i stand til at undertrykke denne strøm og dermed selektivt reducere hjertefrekvensen.
Servier Researchs team af forskere udviklede et program til at søge efter et molekyle med potentiale til selektivt at undertrykke If-strømmen. Disse undersøgelser, som blev udført fra slutningen af 1980'erne til begyndelsen af 1990'erne, førte til identifikation af en lægemiddelkandidat, ivabradin.
Fase I kliniske forsøg begyndte i 1994. Adskillige undersøgelser er blevet udført med frivillige for at bestemme de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, klinisk acceptabilitet og interaktioner med fødevarer i enkelt- og multiple doser ved brug af forskellige doseringsregimer.
Fase II kliniske forsøg begyndte i 1995. Formålet med hovedundersøgelsen, udført i 9 lande, var at undersøge dosis-respons-forholdet og bestemme den daglige dosis. Det primære endepunkt var forbedring af træningstolerancetest (på et cykelergometer). Denne undersøgelse hjalp med at demonstrere den terapeutiske fordel ved ivabradin til at forbedre træningstolerancekarakteristika hos patienter med stabil angina og til at identificere doser til yderligere undersøgelse i fase III-studier.
Fase III kliniske forsøg begyndte i 1998. Der blev udført i alt 9 undersøgelser, blandt andet undersøgelser af ivabradins effekt i forhold til komparatorer, i kombination med referenceantianginale midler og undersøgelser af langtidssikkerhed. Disse undersøgelser blev udført i overensstemmelse med de europæiske retningslinjer for udvikling af et antianginal middel. Effekten blev evalueret på basis af indikatorer målt under træningstest på et løbebånd eller cykelergometer. Sikkerheden blev vurderet baseret på prospektiv observation af uønskede hændelser og rutinemæssige målinger af hæmodynamiske parametre (puls og blodtryk).
Mere end 5.000 patienter og raske frivillige deltog i dette hidtil usete antianginale lægemiddeludviklingsprogram. Det krævede også deltagelse af Serviers tværfaglige team, der beskæftiger sig med medicinsk og videnskabelig koordinering, logistik, forskning og centraliseret kontrol af centre, der leverer resultater af elektrokardiografi og træningstests, styring af individuelle patientjournaler, dataindsamling, statistiske analyser, udarbejdelse af rapporter og, til sidst skal du præsentere alle data i dossieret.
I alt tog det 13 år at færdiggøre de kliniske og prækliniske dossierer til ansøgningen om den europæiske markedsføringstilladelse. Dosserne blev indsendt i april 2004 og blev godkendt af European Medicines Agency (EMA) i London i juli 2005 (central procedure). Den 25. oktober 2005 udstedte Europa-Kommissionen en markedsføringstilladelse til brug af ivabradin i 25 lande i Den Europæiske Union.
Ud over den indledende udvikling af ivabradin til behandling af angina pectoris, blev 2 undersøgelser, der evaluerede morbiditet og dødelighed i koronararteriesygdom, designet og udført for at bestemme den gavnlige effekt af ivabradin på kardiovaskulær prognose:
• det SMUKKE studie af 10.917 patienter med stabil CAD og ventrikulær dysfunktion, der varer 2 år;
• SIGNIFY-undersøgelsen af mere end 18.000 patienter med stabil koronararteriesygdom og ingen ventrikulær dysfunktion eller tegn på hjertesvigt.
Den kliniske udvikling fortsatte i et stort fase III-studie med patienter med hjertesvigt, hvor den første patient blev randomiseret i oktober 2006. Denne undersøgelse (SHIFT) omfattede i alt 6558 patienter fulgt op i 2 år og var den største undersøgelse nogensinde, der vurderede morbiditet og dødelighed hos patienter med HF. I lyset af resultaterne af denne undersøgelse godkendte Europa-Kommissionen i februar 2012 en ny indikation for brugen af ivabradin hos patienter med systolisk HF.
Serviers R&D-team, som oprindeligt bestod af en kemiker, en farmakolog og fire erfarne forskere, er vokset betydeligt i 2011 til at omfatte 300 mennesker på verdensplan, for det meste læger, farmaceuter og videnskabsmænd.
Ivabradin er et nyt, originalt og innovativt lægemiddel. I februar 2012 godkendte Europa-Kommissionen indikationen for brug af ivabradin ved kronisk NYHA klasse II til IV HF og systolisk dysfunktion, hos patienter med sinusrytme og hjertefrekvens ≥75 slag/min, i kombination med standardbehandling, inklusive β- blokkerbehandling, eller når β-blokkerbehandling er kontraindiceret eller ikke tolereres af patienten. Denne nye indikation er et supplement til den indikation, der blev godkendt i oktober 2005 for brug af ivabradin til symptomatisk behandling af stabil angina hos patienter med normal sinusrytme og intolerance over for eller kontraindikationer for β-blokkere, og blev i september 2009 udvidet til at omfatte symptomatisk behandling af stabil angina pectoris i kombination med β-blokkere.
Ivabradin repræsenterer et betydeligt fremskridt i behandlingen af hjertesygdomme:
— Påviste fordele ved at forbedre prognosen ved HF og CAD
Resultaterne af SHIFT-studiet med patienter med systolisk HF viste, at ivabradin, når det blev givet ud over optimal behandling med β-blokkere, ACE-hæmmere og diuretika, reducerede dødeligheden og indlæggelsesraten på grund af HF.9 Det viste sig også at reducere generelt mortalitet og kardiovaskulær mortalitet, som nåede niveauet af statistisk signifikans hos patienter med hjertefrekvens ≥75 slag/min.
Resultaterne af BEAUTIFUL-studiet med patienter med stabil CAD og ventrikulær dysfunktion viste, at hos patienter med forhøjet hvilepuls (≥70 bpm) reducerer ivabradin risikoen for koronare hændelser, især myokardieinfarkt.10
Disse gavnlige virkninger kan tilskrives følgende faktorer:
— Nyt farmakologisk mål
Depolarisationsstrømmen If i sinusknuden er et farmakologisk mål, der er målrettet af ivabradins oprindelige virkningsmekanisme. Sammen med calciumstrømme spiller denne natrium-kaliumionstrøm en enestående rolle i dannelsen af automatisk spontan diastolisk depolarisering i sinusknuden, hvis hældning bestemmer hjertefrekvensen.11,12
- Ny virkningsmekanisme
Ivabradin er det eneste lægemiddel, der virker ved selektiv og specifik undertrykkelse af If-ionstrømmen. Uden effekt på andre ionstrømme i hjertet resulterer det i et "rent" fald i hjertefrekvensen, uden nogen effekt på andre kardiovaskulære funktioner.13-15
Som det første lægemiddel i 25 år med en ny virkningsmekanisme indiceret til behandling af HF og stabil angina pectoris, adskiller ivabradin sig fra β-blokkere og calciumantagonister.
Ivabradin er det første lægemiddel, der virker ved at reducere hvilepuls og hjertefrekvens under træning, uden nogen effekt på kardiovaskulære funktioner, der bidrager til træningstilpasning (kontraktilitet; ledning og repolarisering; koronar og perifer vasomotorisk respons; arterielt tryk), i modsætning til andre bradykardiale lægemidler tidligere tilgængelig for klinikere og deres patienter.16-18
Reduktion af puls forbedrer energibalancen i hjertet ved at reducere hjertets behov for ilt (ved at reducere arbejdsbyrden på hjertet) og forbedre ilttilførslen. En stigning i diastolens varighed og bevarelsen af koronar vasodilatation fører til en stigning i perfusion af hjertevæv.
Således forbedrer ivabradin hjertets struktur og funktion hos patienter med HF og er forbundet med potent antiiskæmisk og anti-anginal effekt, når det administreres både som monoterapi og i kombination med andre standard anbefalede lægemidler, herunder β-blokkere, og har også fremragende tolerabilitet. .9,19-23 Derudover er ivabradin det eneste lægemiddel, for hvilket en isoleret reduktion i hvilepuls har vist sig at forbedre kardiovaskulær prognose. Disse data bidrager til at bekræfte den vigtige rolle, som forhøjet hvilepuls spiller som en af de kardiovaskulære risikofaktorer, såsom hyperkolesterolæmi eller arteriel hypertension.
Den elektrofysiologiske karakterisering af ivabradin og de første farmakologiske eksperimentelle undersøgelser blev udført af Servier Research Centre i Frankrig i tæt samarbejde med en række lokale teams fra universitetsinstitutioner som INSERM og CNRS, ledet af følgende eksperter: Prof. Bois, Prof. Thuillez, Prof. Berdeaux, Prof. Mercadier, Prof. Nargeot, Prof. Delcayre, Prof. Giudicelli, Prof. Benetos, Prof. Timour, Prof. Escande (Escande), Professor Hittinger (Hittinger).
Internationale teams ledet af følgende eksperter var involveret i præklinisk og klinisk udvikling: Prof. Tomanek, Prof. Camm, Prof. Ruzyllo, Prof. Borer, Prof. Sabbah, Prof. Tardif, Prof. Steg, Prof. Fox, Prof. Ovize , Prof. Ferrari, Prof. Ponikowski, Prof. Tendera, Prof. Swedberg, Prof. Tavazzi, Prof. Boym (Böhm), Professor Heusch, Professor Komajda og andre). Forskning er blevet udført i mere end 35 lande på alle 5 kontinenter og i mere end 1000 kliniske forskningscentre. En række eksperter fra hele verden har bidraget til udviklingen af lægemidlet gennem deltagelse i videnskabelige komitéer, overvågningsudvalg, centrale kontrolcentre eller som forskere.
Ivabradin er et nyt molekyle opdaget af Servier og er et unikt lægemiddel, der specifikt påvirker hjertets sinusknude.
Ivabradin virker kun ved at reducere hjertefrekvensen, ved selektivt og specifikt at undertrykke hjertets pacemaker, If-ionstrømmen, som styrer spontan diastolisk depolarisering i sinusknuden og dermed regulerer hjertefrekvensen.13,24,25 Ivabradin påvirker specifikt sinusknuden. og påvirker ikke andre mål for hjertefunktion.15,16
2.1.1 Virkningsmekanisme: effekt på pacemakeraktivitetSpontan automatisk aktivitet stammer fra sinusknudecellerne kendt som pacemakerceller. Det er karakteriseret ved en fase med langsom spontan diastolisk depolarisering (fase 4 af aktionspotentialet), som gradvist bringer membranpotentialet ind i en brat overgang til den næste, stigende fase (Figur 1, venstre) ved slutningen af aktionspotentialet ( AP).
Figur 1 - Venstre: Et eksempel på registrering af et spontant aktionspotentiale i sinusknuden i hjertet hos kaniner behandlet og ikke behandlet med ivabradin 3 µmol (fremhævet med rødt). Til højre: Undertrykkelse af ionstrøm If som funktion af ivabradinkoncentration.
Adskillige større strømme er involveret i den spontane depolariseringsfase: strøm If, calciumstrømme ICaL og ICaT, basalstrøm ICaNa og strøm IKr. If-strømmen spiller en nøglerolle i at udløse og regulere diastolisk depolarisering, og den aktiveres, når membranen bliver hyperpolariseret ved slutningen af aktionspotentialet (Figur 1, venstre).
Servier Cardiology Research-teamet har udviklet et program til at identificere et molekyle med en potentielt selektiv effekt på If-strømmen. Efter udtømmende og grundig screening blev ivabradin udvalgt, fordi det opfyldte disse kriterier (figur 1, højre). Ved koncentrationer op til 3 µmol, dvs. 45 mere end den anbefalede terapeutiske koncentration, interagerer ivabradin ikke med andre strømme i pacemakercellerne.11 Lægemidlet påvirker ikke tærsklen, amplituden eller varigheden af aktionspotentialet (Figur 1, venstre). ). En anden fordel ved at undertrykke If-strøm med ivabradin er, at dens sværhedsgrad afhænger af koncentrationen af lægemidlet, såvel som af det endelige resultat, det vil sige, jo højere hjertefrekvensen er, jo større er faldet og omvendt.11
2.1.2 Indflydelse på hjertefrekvensDe første dyreforsøg, der viste selektiv undertrykkelse af If-strøm, viste fald i hvilepuls og træningspuls, og disse blev bekræftet hos raske frivillige og CAD-patienter (figur 2). Faldet i hjertefrekvensen er dosisafhængig i hvile og under træning og i dosisområdet fra 2,5 mg til 20 mg taget 2 gange dagligt. Undersøgelserne afslørede ikke tegn på "lægemiddeltolerance" på lang sigt og ethvert rebound-fænomen efter pludselig ophør med lægemidlet.
Figur 2. Dosisafhængig reduktion i hjertefrekvens med ivabradin sammenlignet med placebo hos patienter med stabil angina.
Faldet i hjertefrekvensen som følge af undertrykkelsen af If-strømmen blev ledsaget af et fald i arbejdsbyrden på hjertet og myokardiets iltforbrug, samt en forbedring af myokardieperfusionen.19
2.1.3 Specifik handling på sinusknudenLægemidlets virkning på hjertet skyldes udelukkende dets virkning på sinusknuden. I rotte-, hunde- og svinemodeller reducerede ivabradin hjertefrekvensen uden at påvirke blodtryk, hjertekontraktilitet, atrioventrikulær ledning eller ventrikulær repolarisering. Hos træningshunde og grise begrænser ivabradin træningsinduceret takykardi, men ændrer ikke fysiologiske tilpasninger gennem ændringer i myokardiets kontraktilitet og afslapning, hjertevolumen, koronar perfusion, vaskulær diameter og total perifer vaskulær modstand. Denne specifikke virkning af ivabradin på sinusknuden i hjertet er blevet bekræftet hos mennesker. Invasive elektrofysiologiske undersøgelser har vist, at ivabradin ikke påvirker varigheden af intraventrikulær eller atrioventrikulær aktionspotentialeledning. Der var heller ingen direkte effekter af lægemidlet på ventrikulær repolarisering, da QT-intervallet, ud over mekanisk forlængelse på grund af et fald i hjertefrekvens, forblev uændret efter korrektion for et fald i hjertefrekvens. Lægemidlet påvirkede ikke blodtrykket. Dedikerede undersøgelser udført hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion eller HF har givet bevis for fraværet af negative inotrope effekter på myokardiet.15-17
Foreløbige undersøgelser med patienter med systolisk HF var meget konsistente med prækliniske undersøgelser og viste, at ivabradin forbedrede LV systolisk funktion og symptomer på HF. Systoliske og diastoliske LV-volumener faldt, og ejektionsfraktion steg med 4-5%.16,28-33
Disse resultater gav begrundelsen for en stor morbiditets- og mortalitetsundersøgelse9 for at evaluere effektiviteten af ivabradin til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser (CVD-død og HF-relateret hospitalsindlæggelse) hos patienter med systolisk HF (ejektionsfraktion ≤35%) med NYHA klasse II til IV og puls ≥70 slag/min.
En dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse blev udført med 6558 patienter fulgt op i perioder fra 12 til 42 måneder (gennemsnitlig 22,9 måneder). Patienterne fik ivabradin (op til 7,5 mg to gange dagligt) eller placebo ud over optimal behandling baseret på gældende HF-retningslinjer.
Ved baseline modtog patienterne behandling, der blev anset for optimal af efterforskerne: 90 % fik en β-blokker, 91 % fik en RAAS-hæmmer, 61 % fik en aldosteronreceptorantagonist, og 84 % fik et diuretikum. De anvendte β-blokkerdoser var de samme som rapporteret i registrene: 26 % modtog en dosis ≥ 50 % af måldosis, og 26 % modtog måldosis.
Sammenlignet med placebo reducerede ivabradin med de anbefalede lægemidler signifikant CV-dødelighed og HF-indlæggelser med 18 % (primært endepunkt; p < 0,0001) efter blot få måneders behandling. For at forhindre én hændelse, som er inkluderet i det primære endepunkt, er det nok at behandle 26 patienter med ivabradin i 1 år. Disse fordele tilskrives hovedsageligt en 26 % reduktion i risikoen for HF-indlæggelser (p<0,0001) og en 26 % reduktion i risikoen for HF-død (p=0,014) (Figur 3). Patienter med hjertefrekvens ≥75 slag/min havde også en signifikant reduktion i total dødelighed med 17 % (p=0,0109) og kardiovaskulær dødelighed med 17 % (p=0,0166). Disse resultater forklares af det faktum, at kardiovaskulær risiko stiger med stigende hjertefrekvens: Jo højere baseline-pulsen er, desto mere signifikant kan fordelene forbundet med et fald i hjertefrekvensen, mens du tager ivabradin, opnås. Cirka halvdelen af patienter med HF i klinisk praksis har en hvilepuls på ≥75 slag/min.
Figur 3: Nedsat dødelighed af hjertesvigt med ivabradinbehandling hos patienter med systolisk hjertesvigt.
Disse gavnlige virkninger blev observeret uanset patientkarakteristika (alder, køn, β-blokker eller ingen brug, hjertesvigt-ætiologi eller NYHA-klasse) og var endnu mere udtalt hos patienter med højere hjertefrekvenser ved baseline.
For bedre at forstå pulsens rolle som en kardiovaskulær risikofaktor blev der udført en analyse af data fra SHIFT-studiet.27 Denne analyse viste, at:
• Der er en stærk sammenhæng mellem baseline-puls og CV-hændelser (Figur 4).
• Patienter med hjertefrekvens ≥87 slag/min ved baseline havde dobbelt så stor risiko for hændelser (CVD død eller hospitalsindlæggelse for HF) end patienter med lavere hjertefrekvens (70 til <72 slag/min).
• Efter 28 dage med ivabradin var risikoen for hændelser lavest hos patienter med hjertefrekvens <60 slag/min.
For bedre at forstå rollen af HR-reduktion med ivabradin og resultaterne af hovedundersøgelsesanalysen blev der udført en protokolbaseret analyse af ekkokardiografiske (EchoCG) parametre. Behandling med ivabradin var forbundet med et meget signifikant fald i systoliske og diastoliske hjertevolumener. Disse forbedringer i myokardiestrukturen blev ledsaget af en signifikant stigning i ejektionsfraktionen med 2,7 % (p<0,001) og blev opnået med ivabradin på baggrund af optimal behandling med en β-blokker og en ACE-hæmmer. Gunstige ændringer i hjertestruktur og funktion hjælper med at forklare de prognostiske fordele observeret i den generelle undersøgelsespopulation.
3.1.2 Ivabradin forbedrer livskvaliteten for patienter med hjertesvigt34Forbedring af livskvaliteten i sig selv er et af målene for behandlingen, og det gælder især for kroniske sygdomme. Ved HF er livskvaliteten værre end ved en række andre sygdomme, såsom depression eller hepatitis.3 Effekten af ivabradin på livskvaliteten blev vurderet ved hjælp af Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ( KCCQ ) hos 1944 patienter, der var indskrevet i SHIFT-studiet . Denne analyse viste, at:
• Hos patienter med høj hjertefrekvens er livskvaliteten dårligere;
• dårlig livskvalitet forbundet med dårlig prognose;
• ivabradin forbedrer livskvaliteten væsentligt (figur 5);
• Jo større reduktion af puls, desto større forbedring af livskvalitet opnås (figur 6).
Figur 5: Forbedring af livskvalitet med ivabradin hos patienter med HF.
Global Score = Total (OSS) Clinical Score (CSS)Fysiske og sociale begrænsninger, livskvalitet Fysiske begrænsninger og symptomer
Figur 6: Jo mere udtalt faldet i pulsen er, jo større er forbedringen i livskvaliteten. Ændring i puls efter 12 måneder
3.1.3 Ivabradin har bevist antiiskæmisk og anti-anginal effekt, når det bruges aleneDen antiiskæmiske og antianginale effekt af ivabradin blev sammenlignet med placebo,19 en β-blokker20 og calciumantagonister.22 Hos en gruppe på 360 patienter med stabil angina pectoris blev ivabradinbehandling fundet at være forbundet med en dosisafhængig forbedring af træningen tolerancetest (på cykelergometer) efter 2 ugers behandling
Et dosisafhængigt fald i puls i hvile og puls ved toppen af træningen blev ledsaget af en forbedring i træningstolerance og en stigning i tiden til at nå tærsklen for iskæmi efter indtagelse af lægemidlet i en dosis på 5 mg 2 gange en dag.
Tilsvarende viste ivabradin i doser på 7,5 mg til 10 mg to gange dagligt i en gruppe på 1195 patienter behandlet i 3 måneder at være mindst lige så effektivt som amlodipin ved en maksimal dosis på 10 mg 1 én gang dagligt (figur 7).
Figur 7. Sammenligning af ergometriske testparametre med minimal aktivitet af ivabradin og amlodipin efter 3 måneders behandling (primært kriterium).
Effekten af ivabradin blev også sammenlignet med referencen (reference) β-blokkeren atenolol ved stabil angina. I et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt studie blev 939 patienter med stabil angina pectoris randomiseret i 3 sammenligningsgrupper: i to grupper fik patienterne ivabradin 5 mg 2 gange dagligt, og i den tredje gruppe fik patienterne atenolol 50 mg 1 gang om dagen i en måned. Patienterne fik derefter højere doser af henholdsvis ivabradin 7,5 mg to gange dagligt, ivabradin 10 mg to gange dagligt og atenolol 100 mg dagligt i 3 måneder i henholdsvis tre grupper. Effekten blev bestemt ud fra ændringer i udførelsen af løbebåndets træningstesten, som blev udført på tidspunktet for inklusion og efter 1 og 4 måneders behandling.
Undersøgelsen fandt en dosisafhængig stigning i den samlede træningsvarighed med minimal ivabradin- og atenololaktivitet (primært endepunkt). Statistisk analyse ifølge kriteriet "ikke værre" viste, at den antiiskæmiske og anti-anginale effekt af ivabradin er mindst den samme som atenolol (p<0,001)
3.1.4 Ivabradin har bevist antiiskæmisk og anti-anginal effekt i kombination med reference-anti-anginale midlerDen antiiskæmiske og antianginale virkning af ivabradin er også blevet bekræftet i kombination med amlodipin og reference-β-blokkeren atenolol. måneder, derefter 7,5 mg 2 gange dagligt i de næste 2 måneder) førte efter 4 måneder til en signifikant forbedring i alle parametre for træningstesten ved et minimum af lægemiddelaktivitet (figur 8). Efter 2 måneders behandling med ivabradin 5 mg to gange dagligt var behandlingens effektivitet i forhold til alle ergometriske parametre højere end i kontrolgruppen. Denne effekt var endnu højere efter 4 måneders behandling, når dosis af ivabradin blev øget til 7,5 mg to gange dagligt: Den samlede træningsvarighed steg med 24,3 sekunder sammenlignet med 7,7 sekunder i placebogruppen (p<0,01).
Figur 8 - Effektiviteten af kombinationen af ivabradin og atenolol sammenlignet med kombinationen af atenolol og placebo til at forbedre ergometriske parametre med minimal lægemiddelaktivitet.
Træningstolerancetest udført efter 3 måneders behandling med ivabradin (i doser på 5 mg og 7,5 mg 2 gange dagligt i 3 måneder) hos 728 patienter med angina, som allerede fik den maksimale dosis af amlodipin (10 mg pr. dag), viste også en signifikant forbedring i ergometriske parametre ved toppen af lægemiddelaktivitet.
3.1.5 Ivabradin har opretholdt langsigtet antianginal effekt23I et dobbeltblindt, randomiseret studie blev 386 patienter med koronararteriesygdom og stabil angina opdelt i 2 grupper, der fik ivabradin i en dosis på 5 mg (n=198) eller 7,5 mg (n=188) 2 gange dagligt i 12 måneder. Ved inklusion havde mere end to tredjedele af patienterne angina symptomer på trods af at de tog antianginal medicin.
Efter 3 måneders behandling, både som monoterapi og i kombination med andre antianginale midler, var der et signifikant fald i antallet af angina-anfald om ugen, svarende til resultaterne fra tidligere undersøgelser, og denne effekt blev opretholdt efter 12 måneders behandling.
3.1.6 Ivabradin forbedrer kardiovaskulær prognose hos patienter med stabil CAD: den BEAUTIFUL undersøgelse10,35BEAUTIFUL-studiet viste, at hos patienter med stabil CAD er hvilepuls ≥70 slag/min en af de væsentlige risikofaktorer for kardiovaskulære hændelser, uanset andre associerede risikofaktorer og samtidig behandling. Sammenlignet med patienter med en hvilepuls <70 slag/min. havde disse patienter en signifikant højere risiko for kardiovaskulær død med 34 %, en risiko for myokardieinfarkt med 46 % og en risiko for HF med 53 %. Det blev konstateret, at risikoen begyndte at stige efter at have passeret pulstærsklen på 70 slag/min.
Disse data bekræftede observationer i en række andre epidemiologiske undersøgelser, hvilket gør BEAUTIFUL-studiet til det første prospektive studie, der viser, at en lav hvilepuls er forbundet med en bedre prognose.
Ivabradin ændrede ikke signifikant risikoen for det primære endepunkt i hverken den generelle befolkning eller populationen af patienter med en hjertefrekvens ≥70 bpm. Hos patienter med forhøjet hvilepuls (≥70 slag/min) reducerede ivabradin imidlertid risikoen for hospitalsindlæggelser på grund af ikke-fatalt eller fatalt (efterfølgende) myokardieinfarkt med 36 % (p=0,001) og behovet for revaskularisering med 30 % (p=0,016) (figur 9).
Figur 9: Reduceret risiko for koronare hændelser med ivabradinbehandling hos patienter med stabil CAD, LV dysfunktion og hjertefrekvens >70 slag/min.
Disse gavnlige virkninger blev opnået hos patienter, der allerede modtog optimal behandling, med samme tolerabilitet og sikkerhed ved behandling i begge grupper.
Resultaterne af BEAUTIFUL-studiet, offentliggjort i LANCET, er meget vigtige for det videnskabelige samfund. Som bekendt viste denne undersøgelse for første gang, at forhøjet hvilepuls ≥70 slag/min. er en af faktorerne til dårlig kardiovaskulær prognose hos patienter med stabil koronararteriesygdom og ventrikulær dysfunktion, og at selektiv reduktion af hjertefrekvensen med ivabradin reducerer forekomst af koronare hændelser (hjerteanfald myokardium og myokardie revaskularisering).
Den nye analyse i BEAUTIFUL-studiet blev udført på 1507 patienter (13,8 % af den samlede undersøgelsespopulation), som stadig havde begrænsende angina ved baseline. Ivabradin reducerede signifikant risikoen for at nå det primære endepunkt (CVD-død, hospitalsindlæggelse for MI eller HF) med 24 % (p=0,05) (Figur 10). De gavnlige virkninger af ivabradin viste sig især i form af en reduktion i risikoen for hospitalsindlæggelse på grund af dødelig eller ikke-dødelig myokardieinfarkt med 42 % i den generelle befolkning (p=0,021) og 73 % blandt patienter med en puls ≥70 bpm (p=0,002). Alle disse resultater er endnu mere signifikante, fordi patienter med angina har en højere risiko for koronare hændelser sammenlignet med patienter med stabil CAD, men ingen tegn på angina. Derudover er ivabradin det eneste antianginale lægemiddel, der har vist gavnlige virkninger i kardiovaskulær forebyggelse hos patienter med angina pectoris.
Figur 10: Reduceret risiko for at nå det primære endepunkt med ivabradinbehandling hos patienter med CAD, LV dysfunktion og begrænsende angina.
Efter resultaterne af BEAUTIFUL-studiet blev endnu et studie (SIGNIFY) påbegyndt i september 2009 for at evaluere morbiditet og dødelighed hos patienter med stabil CAD, hjertefrekvens ≥70 bpm og ingen LV-dysfunktion. Mere end 18.000 patienter vil blive inkluderet i denne undersøgelse, og resultater forventes i 2014.
Hos patienter med hjertesvigt forbedrer ivabradin, når det tilføjes til optimal behandling i henhold til retningslinjerne, den kardiovaskulære prognose (dødelighed og indlæggelsesrater på grund af hjertesvigt, overordnet dødelighed og kardiovaskulær dødelighed hos patienter med forhøjet hjertefrekvens). Disse prognostiske fordele er ledsaget af betydelige forbedringer i livskvalitet og kan tilskrives forbedringer i hjertets struktur og funktion. Disse resultater gør ivabradin til det første lægemiddel af sin art til at forbedre både prognose og livskvalitet hos patienter med hjertesvigt.
Hos patienter med angina pectoris har ivabradin mindst samme antiiskæmiske og antianginal effekt som β-blokkere, der anbefales som førstevalgsmedicin til behandling af patienter med koronararteriesygdom og stabil angina pectoris. Den antianginale virkning af ivabradin er mindst lige så høj som den af amlodipin, en calciumantagonist med en rent symptomatisk virkning.
Derudover blev den antiiskæmiske og antianginale virkning af ivabradin opretholdt, selv når lægemidlet blev administreret i kombination med andre antianginale midler, især β-blokkere. Således forbedrer ivabradin symptomer, der er dårligt kontrolleret på baggrund af tidligere ordineret antianginal behandling. Denne effekt af ivabradin er unik, da intet andet antianginal lægemiddel har vist så betydelige fordele, når det anvendes i kombination med andre antianginale midler. Effektiviteten af ivabradin opretholdes efter 1 års behandling uden takyfylakse.
Ivabradin reducerer risikoen for koronare hændelser hos patienter med stabil koronararteriesygdom, venstre ventrikulær dysfunktion og forhøjet hjertefrekvens (≥70 bpm).
De gavnlige virkninger af kardiovaskulær forebyggelse er endnu mere udtalte hos patienter med angina pectoris: ivabradin reducerer risikoen for større kardiovaskulære hændelser (CVD-død, hospitalsindlæggelse på grund af hjertesvigt eller myokardieinfarkt). Således er ivabradin det eneste antianginale lægemiddel, der forbedrer kardiovaskulær prognose hos patienter med angina pectoris. Bekræftelse af den prognostiske fordel ved ivabradin hos patienter med koronararteriesygdom (stabile patienter med hjertefrekvens ≥70 slag/min) forventes ud fra resultaterne af SIGNIFY-studiet i 2014.
Ivabradin er blevet undersøgt i kliniske undersøgelser udført med næsten 20.000 patienter. Ivabradin var meget veltolereret. Hyppigheden af rapporterede bivirkninger var lav og den samme som i placebogrupperne.
Ivabradin påvirkede ikke β-adrenerge receptorer og calciumkanaler. I modsætning til andre antianginale lægemidler (β-blokkere, calciumantagonister eller nitratderivater) inducerer ivabradin således ikke bronkokonstriktion eller vasokonstriktion, bevarer ventrikulær funktion, forårsager ikke træthed, mareridt eller arteriel hypotension, bevarer lipid- og kulhydratmetabolisme og forårsager ikke metabolisme. takyfylakse. Ivabradin kan bruges til de fleste patienter med angina eller HF, inklusive dem med astma, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), perifer arteriesygdom i underekstremiteterne, nyreinsufficiens (kreatininclearance >15 ml/min), mild leverdysfunktion eller diabetes mellitus diabetes.
De vigtigste uønskede virkninger, der tilskrives ivabradin, er de forbigående fænomener med ændringer i lysopfattelse (phosphener eller fotopsi) og bradykardi. Disse virkninger er dosisafhængige og er relateret til lægemidlets farmakologiske virkning.
Hos patienter med systolisk HF og en hjertefrekvens >70 slag/min reducerede ivabradin, når det blev tilføjet til optimal, retningslinjebaseret behandling (β-blokkere, RAAS-hæmmere, aldosteronreceptorantagonister og diuretika), signifikant risikoen for død, hospitalsindlæggelse. på grund af HF, død af enhver årsag, død af CVD, når hjertefrekvensen hos patienter var ≥75 slag/min. Derudover har ivabradin vist sig at være effektiv til at forbedre symptomer og livskvalitet hos patienter med HF.
Der er tre hovedmål i behandlingen af patienter med CH.41
• Forbedring af prognosen.
• Reduceret sygelighed (eliminering eller reduktion af symptomer og indlæggelser, forbedret livskvalitet).
• Forebyggelse af sygdomsprogression (nedsat eller modsat udvikling af hjerteombygning, fald i hyppigheden af indlæggelser).
Aktuelt anbefalede lægemidler til behandling af HF omfatter β-blokkere, ACE-hæmmere (eller sartaner, hvis symptomerne fortsætter eller ACE-hæmmerintolerance), aldosteronreceptorantagonister og diuretika, hjerteglykosider for at forbedre symptomerne. Før fremkomsten af ivabradin havde ingen af disse lægemidler vist sig effektive til at forbedre både prognose og livskvalitet for patienter. Kliniske forsøg med ivabradin har vist, at det er effektivt til alle disse mål (reduktion af den samlede dødelighed, kardiovaskulær dødelighed og indlæggelsesrater, forbedring af symptomer og livskvalitet samt hjertets struktur og funktion). De gavnlige virkninger af ivabradin er opnået hos patienter, der allerede modtager optimal HF-behandling, især med β-blokkere, RAAS-hæmmere og aldosteronreceptorantagonister.
Hos patienter med angina pectoris har ivabradin en antiiskæmisk og antianginal effekt, der kan sammenlignes med β-blokkere og calciumantagonister, og viser højere effekt hos patienter, der allerede får behandling med andre antianginale midler.
Hos patienter med stabil koronararteriesygdom, ventrikulær dysfunktion og forhøjet hvilepuls (≥70 slag/min), reducerer ivabradin risikoen for at udvikle myokardieinfarkt eller myokardie revaskularisering. Disse fordele kan være ud over dem, der er påvist for andre lægemidler til kardiovaskulær forebyggelse, da patienterne allerede modtog optimal behandling ved baseline. Derudover er effektiviteten af kardiovaskulær forebyggelse endnu mere udtalt hos patienter med stabil angina ved baseline.
Ifølge europæiske og amerikanske retningslinjer er der to mål i behandlingen af patienter med stabil koronararteriesygdom:
• Forbedret kardiovaskulær prognose ved at reducere risikoen for myokardieinfarkt og kardiovaskulær død.
• Reduktion eller eliminering af angina symptomer.
Forbedring af kardiovaskulær prognose er til dels baseret på overholdelse af en sund livsstil og kostanbefalinger, samt BASIC terapi (akronym for begyndelsesbogstaver - β-blokker (B) (efter et hjerteanfald), aspirin (A), statin (S) , RAAS-hæmmer (I) og kontrol (C) kardiovaskulære risikofaktorer). Revaskularisering har vist sig ikke at have nogen gavnlig effekt på kardiovaskulær prognose hos patienter med angina pectoris, og dens effekt for angina forsvinder med tiden.44,45 Ivabradin er det eneste antianginale lægemiddel med dokumenterede gavnlige virkninger i kardiovaskulær forebyggelse hos patienter med stabil angina. modtager β-blokkere.
Reduktion af angina-symptomer opnås ved brug af antianginale midler, og β-blokkere spiller en fremherskende rolle heri på grund af deres antiiskæmiske og antianginale effekt og påviste gunstige effekt på kardiovaskulær prognose efter myokardieinfarkt. Men ud over vanskelighederne med at øge dosis af β-blokkere (på grund af en øget frekvens af bivirkninger), forårsager disse lægemidler også koronararterie vasokonstriktion under træning og begrænser derfor myokardieperfusion.46,47
I modsætning til β-blokkere reducerer sænkning af hjertefrekvensen med ivabradin iltbehovet, mens ilttilførslen maksimeres.
Ivabradin er det eneste anti-anginale lægemiddel med dokumenteret anti-iskæmisk og anti-anginal effekt i alle træningstolerancetest i kombination med β-blokkere og uden tab af effekt ved slutningen af doseringsperioden.
En gennemgang af den videnskabelige litteratur og resultaterne af BEAUTIFUL-studiet viser tydeligt, at reduktion af hvilepuls er et rimeligt mål i behandlingen af patienter med angina pectoris, både med hensyn til at reducere symptomer og forbedre kardiovaskulær prognose.48,49 Ivabradin er eneste lægemiddel, der kan reducere hjertefrekvensen i hvile tilstrækkeligt til at nå det anbefalede målområde på 55-60 bpm,42 med antianginal effekt svarende til β-blokkere og acceptabel brugervenlighed og sikkerhed.
I tilfælde af intolerance over for β-blokkere eller tilstedeværelsen af kontraindikationer for dem, er terapeutiske alternativer i praksis begrænset til kun én klasse af antianginale midler, der påvirker hvilepulsen - calciumantagonister, som dog er forbundet med risikoen for udvikling af bradykardi . Desuden er størrelsen af denne effekt kun det halve af ivabradin eller β-blokkere, og deres anvendelse er begrænset af en række forholdsregler for brug og kontraindikationer, der gør dem mindre håndterbare og sikrere end ivabradin, især i tilfælde af venstre ventrikel dysfunktion ledning eller arteriel dysfunktion hypotension.50,51
Calciumantagonister af dihydropyridin-serien påvirker ikke hjertefrekvensen (amlodipin) eller har en tendens til at øge den (nifedipin).
Siden opdagelsen af ivabradin og de indledende eksperimentelle farmakologiske undersøgelser udført på Servier Research Centre, er der etableret et tæt samarbejde med en række franske og internationale teams.
Farmakologisk forskning er blevet udført i samarbejde med internationale universitetsinstitutioner på alle kontinenter under vejledning af følgende eksperter: Prof. Mugelli, Prof. Di Francesco, Prof. Van Gilst, Prof. Tomanek, Prof. Sabbah (Sabbah), Professor Hu (Hu), Professor Heusch (Heusch), Professor Gopinats (Gopinath), Professor Dart (Dart), Professor Burell (Burell) og andre, såvel som med videnskabelige institutioner i Frankrig, såsom INSERM eller CNRS ( Prof. Bois, Prof. Thuillez, Prof. Berdeaux, Prof. Mercadier, Prof. Nargeot, Prof. Delcayre, Prof. Guidicelli, Prof. Benetos, Prof. Timur (Timour), Prof. Escande, Prof. Hittinger.
Klinisk udvikling er udført i samarbejde med internationale eksperter og forskere i 35 lande på 5 kontinenter.
Ivabradin er indiceret til iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt. Til dato er ivabradin registreret til brug i 99 lande på alle kontinenter. De godkendte indikationer for dets anvendelse er anført nedenfor i kronologisk rækkefølge:
• 2005: Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina i normal sinusrytme eller intolerance over for eller kontraindikationer mod β-blokkere.
• 2009: Udvidelse af indikationer til at omfatte symptomatisk behandling af angina pectoris med ivabradin i kombination med en β-blokker.
• 2012: Behandling af kronisk NYHA klasse II til IV HF ved tilstedeværelse af systolisk dysfunktion hos patienter med sinusrytme og hjertefrekvens ≥75 slag/min ved at give i kombination med standardbehandling inklusive en β-blokker, eller ved β-blokkerbehandling er kontraindiceret eller ikke overført.
Det europæiske dossier vil tjene som grundlag for indgivelse af en New Drug Application (NDA) i USA.
Siden markedsføringstilladelsen i oktober 2005 har ivabradin allerede vundet adskillige priser for den terapeutiske innovation, det repræsenterer.
Galen-prisenIvabradin er gentagne gange blevet tildelt Galen-prisen for terapeutisk innovation: i 2008 i Spanien, Italien og Frankrig, i 2009 i Tyskland og i 2011 i Schweiz.
For første gang har vi et lægemiddel, der kan regulere hjertefrekvensen og samtidig holde andre indikatorer for hjertefunktion uændrede, især kontraktilitet og blodtryk.
Lefulon-Delalande-prisenDenne pris blev givet til professor DiFrancesco i 2008 for hans opdagelse af If-strømmen, som førte til udviklingen af ivabradin, et nyt lægemiddel.
Den nuværende If, som spiller en enestående rolle i dannelsen af hjertets automatik, er en nylig opdagelse.
Ivabradin, opdaget og udviklet af Servier, er et nyt, unikt lægemiddel, der virker ved selektivt og specifikt at undertrykke If-strømmen.
Ivabradin repræsenterer en terapeutisk innovation i form af flere aspekter:
• biologisk mål
• originalt molekyle
• unik farmakologi (i modsætning til alle andre tilgængelige lægemidler, inklusive dem, der kan reducere hjertefrekvensen)
• bidrag til patientbehandling
I løbet af de sidste par årtier er der ikke fundet nogen ny farmakologisk klasse til behandling af angina eller hjertesvigt.
Ud over dets effektivitet ved angina pectoris har ivabradin en udtalt gavnlig effekt ved HF, yder effektiv forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos patienter med CAD og venstre ventrikulær dysfunktion og kan også forbedre tilstanden hos patienter med stabil CAD og uden ventrikulær dysfunktion.
Ivabradin markerer fødslen af en ny terapeutisk klasse og giver betydelige fordele gennem:
• forbedring af prognose, symptomer og livskvalitet for patienter med HF;
• forbedring af angina-symptomer og træningstolerance hos patienter med CAD;
• ingen effekt på kardiovaskulær funktion: ivabradin har ikke en negativ inotrop effekt eller en suppressiv effekt på atrioventrikulær ledning, som observeres ved brug af β-blokkere og calciumantagonister, der forårsager bradykardi, og har ikke en signifikant effekt på blodtrykket . Under træning forbliver de fysiologiske tilpasninger af myokardiekontraktilitet og afslapning, hjertevolumen, koronar perfusion og vaskulær funktion uændret;
• begrænsning af takykardi i hvile og under træning.
Ivabradin er den eneste HF-behandling, der både forbedrer patienternes prognose og livskvalitet. Disse fordele lægges til dem, der allerede er opnået med andre lægemidler, da de observeres hos patienter, der allerede modtager optimal behandling.
Ivabradin har vist antiiskæmisk og anti-anginal effekt, når det anvendes både som monoterapi og i kombination med β-blokkere, hvilket også er kombineret med fremragende klinisk og biologisk sikkerhed.
Derudover er ivabradin det eneste antianginale lægemiddel, der reducerer risikoen for koronare hændelser (især myokardieinfarkt) hos patienter med stabil CAD. Hos patienter med angina er disse fordele i kardiovaskulær forebyggelse endnu mere udtalte.
1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et al. Prognose for hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion: en 5-årig prospektiv populationsbaseret undersøgelse. Eur Heart J. 2008;29:339-347.
2. McMurray JJ, Stewart S. Byrden af hjertesvigt Eur Heart J Suppl. 2002;4(suppl D):D50-D58.
3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et al. Sundhedsrelateret livskvalitet hos patienter med kongestivt hjertesvigt: sammenligning med andre kroniske sygdomme og relation til funktionelle variabler. 2002;87:235-241.
4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council on High Blood Pressure Research; Kvalitet af pleje og resultater Forskning Tværfaglig arbejdsgruppe; Funktionel genomik og translationel biologi Tværfaglig arbejdsgruppe. Forebyggelse af hjertesvigt: en videnskabelig erklæring fra American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Kvalitet af pleje og resultater Forskning Tværfaglig arbejdsgruppe; og Funktionel Genomics og Translationel Biologi Tværfaglig arbejdsgruppe. cirkulation. 2008;117(19):2544-2565.
5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Langsigtet prognostisk værdi af hvilepuls hos patienter med mistanke om eller påvist koronararteriesygdom. Eur Heart J. 2005:26;967-974.
6 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Hjertefrekvens og hjerterytmeforhold med bisoprolol fordel ved kronisk hjertesvigt i CIBIS II-forsøg. cirkulation. 2001;103:1428-1433.
7. DiFrancesco D. Den hjertehyperpolariserende-aktiverede strøm If. oprindelse og udvikling. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183.
8. DiFrancesco D. Pacemakerstrømmen If spiller en vigtig rolle i reguleringen af SA node pacemakeraktivitet. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308.
9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin og resultater ved kronisk hjertesvigt (SHIFT): en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse. Lancet. 2010;376:875-885.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; SMUKKE efterforskere. Ivabradin til patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2008;372:807-816.
11. DiFrancesco D. Seriøs funktion af den sjove strøm. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25.
12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Virkningsmåde af bradykardisk middel, S 16257, på ionstrømme af kanin-sinotrielle knudeceller. Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, en ny selektiv If-aktuel inhibitor. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35.
14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Koronare og hæmodynamiske virkninger af S 16257, et nyt bradykardisk middel, hos hunde, der hviler og træner ved bevidsthed. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.
15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. En enkelt intravenøs dosis af ivabradin, en ny If-hæmmer, sænker hjertefrekvensen, men sænker ikke venstre ventrikelfunktion hos patienter med venstre ventrikulær dysfunktion. Kardiologi. 2003;100:149-155.
16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effekt af ivabradin hos patienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunktion og koronararteriesygdom (Abstract 2637). Eur Heart J. 2004;25(suppl):451.
17. Camm AJ, Lau CP. Elektrofysiologiske virkninger af en enkelt intravenøs administration af ivabradin (S16257) hos voksne patienter med normal baseline elektrofysiologi. Narkotika R&D. 2003;4:83-89.
18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Bidrag af hjertefrekvens og kontraktilitet til myokardiets iltbalance under træning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginale og antiiskæmiske virkninger af ivabradin, en If-hæmmer, ved stabil angina. Et randomiseret, dobbeltblindt, multicenteret, placebokontrolleret forsøg. cirkulation. 2003;107:817-823.
20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Effektiviteten af ivabradin, en ny selektiv If-hæmmer, sammenlignet med atenolol hos patienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIEREDE undersøgelsesforskere. Effekten af den nuværende If-hæmmer ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina, der modtager -blokkerbehandling: et 4 måneders, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Antianginal effekt og sikkerhed af ivabradin sammenlignet med amlodipin hos patienter med stabil anstrengelsesangina pectoris. stoffer. 2007;67:393-405.
23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Langsigtet sikkerhed og effekt af ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. Kardiologi. 2007;108:387-396.
24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Strømafhængig blok af kanin-sino-atriel node If-kanaler af ivabradin. J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofysiologiske virkninger af S 16257, en ny sino-atrial node modulator, på kanin og marsvins hjertepræparater: sammenligning med UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.
26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; SMUKKE efterforskere. Forholdet mellem ivabradinbehandling og kardiovaskulære resultater hos patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikel systolisk dysfunktion med begrænsende angina: en undergruppeanalyse af det randomiserede, kontrollerede BEAUTIFUL-studie. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345.
27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Hjertefrekvens som risikofaktor ved kronisk hjertesvigt (SHIFT): sammenhængen mellem hjertefrekvens og resultater i et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2010;376:886-894.
28. Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et al; SHIFT efterforskere. Effekter af selektiv pulsreduktion med ivabradin på venstre ventrikulær ombygning og funktion: resultater fra SHIFT-ekkokardiografi-substudiet. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515.
29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Langsigtet pulsreduktion induceret af den selektive If-aktuelle inhibitor ivabradin forbedrer venstre ventrikelfunktion iboende myokardiestruktur inkongestiv hjertesvigt. cirkulation. 2004;109:1674-1679.
30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Bevarelse af koronar reserve ved ivabradin-induceret reduktion i hjertefrekvens hos infrakterede rotter er forbundet med et fald i perivaskulært kollagen. Am JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H590-H598.
31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Reduktion af hjertefrekvens ved kronisk beta1-adenoceptorblokade fremmer vækst af arterioler og bevarer koronar perfusionsreserve i postinfarkt hjerte. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2684-H2693.
32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin forbedrede hjertefunktion, fibrose og hyperexcitabilitet hos rotter efter MI SVÆRT hjertesvigt. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 suppl 1):S13.
33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et al. Ivabradininfusion til patienter med alvorligt hjertesvigt er sikker, reducerer hjertefrekvensen og øger slagvolumen i venstre ventrikel og systolisk arbejde (abstrakt). Eur Heart J Suppl. 2006;27:330.
34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin og sundhedsrelateret livskvalitet hos patienter med kronisk hjertesvigt: resultater fra SHIFT-undersøgelsen. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404.
35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; SMUKKE efterforskere. Hjertefrekvens som en pronostisk risikofaktor hos patienter med koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en undergruppeanalyse af et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2008;372:817-822.
36 Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al. De kliniske karakteristika og undersøgelser, der er planlagt hos patienter med stabil angina, der præsenteres for kardiologer i Europa: fra Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010.
37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Indflydelse af hjertefrekvens på dødelighed i en fransk befolkning: rolle af alder køn og blodtryk. forhøjet blodtryk. 1999;33:44-52.
38. Hjalmarson A. Betydning af reduktion i hjertefrekvens ved hjerte-kar-sygdomme. Clinic Cardiol. 1998;21(suppl. II):II3-II7.
39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. terapi. 2006;61:115-119.
40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Pulsprofil under træning som en forudsigelse for pludselig død. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958.
41. Dickstein K; Cohen Solal A; Filippatos G. ESC Retningslinjer for diagnosticering og behandling af akut og kronisk hjertesvigt 2008: Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 af European Society of Cardiology. Udviklet i samarbejde med Heart Failure Association of the ESC (HFA) og godkendt af European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.
42. ACC/AHA 2002 Retningslinjeopdatering til behandling af patienter med kronisk stabil angina. En rapport fra American College of Cardiology/American Heart Association Task Force om praksisretningslinjer (komitéen til opdatering af 1999-retningslinjerne for behandling af patienter med kronisk stabil angina). 2002:1-126. www.cardiosource.org.
43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al; Task Force for Management of Stabil Angina fra European Society of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Retningslinjer for håndtering af stabil angina pectoris. Taskforcen for håndtering af stabil angina i European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
44 Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al. Angina 1 år efter prækutan koronar intervention: en rapport fra NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.
45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Syv-årigt resultat i RITA-2 forsøget: koronar angioplastik versus medicinsk terapi. J Am Call Cardiol. 2003;42:1161-1170.
46 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Mekanisme for gavnlig virkning af beta-adrenerg blokade på træningsinduceret myokardieiskæmi hos hunde ved bevidsthed. Circ Res. 1987; 60:738-746.
47 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Elimination af træningsinduceret regional myokardiedysfunktion med et bradykardialt middel hos hunde med kronisk koronarstenose. cirkulation. 1987;75:661-669.
48. Kjekshus J.K. Betydningen af hjertefrekvens ved bestemmelse af betablokkers effektivitet i akutte og langsigtede akutte mykoardieinfarktinterventionsforsøg. Am J Cardiol. 1986;57:43F-9F.
49. Cucherat M. 363. Forholdet mellem hjertefrekvenssænkning og fordele ved hjerte- og pludselig død observeret med betablokkere hos post-MI-patienter. En meta-regression af randomiserede kliniske forsøg. Eur Heart J Suppl. 2006;27(suppl 1):590.
50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF, et al; Dansk Studiegruppe om Verapamil ved myokardieinfarkt. Virkning af verapamil på arytmier og hjertefrekvens i 16 måneder efter et akut myokardieinfarkt. Kardiovaskulær medicin Ther. 1994;8:147-151.
51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Hjertefrekvenssænkende og -regulerende virkninger af diltiazem med vedvarende frigivelse én gang dagligt. Clinic Cardiol. 2001;24:73-79.
1988-1994:
• DiFrancesco D, Tromba C. Hæmning af den hyperpolarisationsaktiverede strøm (hvis) induceret af acethylcholin i kanin sino-atriale node myocytter. J Physiol. (Lond) 1988;405:477-491.
• Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Brugsafhængig blokering af pacemakerstrømmen Hvis i kanin sinoatriale nodeceller af Zatebradin (UL-FS 49). Om virkningsmåden af sinusknudehæmmere. cirkulation. 1993;88:2389-2401.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Effekter af enantiomererne af et nyt bradykardisk middel på HKV 1.5-kanaler. Biophysical Societys årsmøde, 6.-10. marts 1994, New Orleans, Louisiana.
• Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofysiologiske virkninger af S 16257, en ny sino-atrial node modulator, på kanin og marsvins hjertepræparater: sammenligning med UL-FS 49. Br J Pharmacol. 17994;112:37-42.
• Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, en ny sino atriel node modulator: Potent bradykardisk aktivitet med forbedret specificitet. Can J Physiol. 1994,72 (suppl 11): P 1.4.4. (abstrakt).
1995:
• Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Akutte og kroniske hjerte- og regionale hæmodynamiske virkninger af det nye bradykardiske middel, S 16257, hos rotter ved bevidsthed. Br J Pharmacol. 1995;115:579-586.
• Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Effekter af to enantiomerer, S 16257-2 og S 16260-2, af et nyt bradykardisk middel på isolerede hjertepræparater fra marsvin. Br J Pharmacol. 1995;115:787-794.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Koronare og systemiske hæmodynamiske virkninger af den nye sino-atriale inhibitor, S 16257, hos hunde, der hviler og træner ved bevidsthed. Første europæiske kongres for farmakologi, 16.-19. juni 1995, Milano.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Koronare og hæmodynamiske virkninger af S 16257, et nyt bradykardisk middel, hos hunde, der hviler og træner ved bevidsthed. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275:659-666.
• Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Effekter af en sinusknudehæmmer S 16257 på de maksimale aerobe træningsparametre. Eur J Physiol. 1995;430(n°4):R114.
• Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Vigtigheden relativ des modifikationer de la frekvens cardiaque et de l'inotropisme myocardique dans l'adaptation de la V02 à l'exercice. 63ème Congrès de Physiologie, 20.-22. december 1995, Strasbourg.
• Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. Første intravenøse fase I af S 16257, et nyt bradykardisk middel: virkninger på de maksimale træningsparametre. EACPT (First Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics), 27.-30. september 1995, Paris.
1996-1997:
• Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Virkningsmåde af bradykardisk middel, S 16257, på ionstrømme af kanin-sinotrielle knudeceller. britiske J fra Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mekanismer for blokering af en human klonet kaliumkanal af enantiomererne af et nyt bradykardisk middel: S 16257-2 og S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301.
• Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Stereospecifikke in vitro og in vivo virkninger af den nye sinusknudehæmmer (+) - S 16257. Eur J Pharmacol. 1997;339:43-51.
• Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. Den bradykardiske effekt af sinuatriale modulator S16257. Eur Heart J. 1997;18(suppl):P1047.
1998:
• Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Bestemmelse af ivabradin og dets N-demethylerede metabolit i humant plasma og urin og i rotte- og hundeplasma ved en valideret højtydende væskekromatografisk metode med fluorescensdetektion. J Chromatogr Biomed. 1998;719:125-133.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering af virkningerne af ivabradin, en direkte sinusknudemodulator, på hjertefrekvens hos raske frivillige. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering af virkningerne af S16257, en direkte sinusknudemodulator, på hjertefrekvens hos raske frivillige. Clin Pharmacol Therap. 1998;12:358.
• Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Analyse af hjertefrekvensvariabilitet efter en enkelt administration af S 16257-2 (ivabradin), et sino-atrielt modulatormiddel, hos raske forsøgspersoner. Fundam Clinic Pharmacol. 1998;12:353A.
• Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. Elektrofysiologiske virkninger af S 16257-2; et sino-atrielt modulatormiddel i sunde forsøgspersoner: en overflade-EKG-undersøgelse. Fundam Clin Pharmacol., 1998;12:353.
• Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. In vivo elektrofysiologiske virkninger af S 16257, et specifikt bradykardisk middel i hunden J Mol Cell Cardiol. 1998; 30(6), s. 4.
• Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Hæmning af pacemakerstrømmen: en bradykardisk terapi til koronaroperationer uden pumpe. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152.
• Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Forbindelser mellem hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitet: undersøgelse i bevidste rotter. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607.
• Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Effekter af et rent bradykardisk middel, S16257, i hvile og under træning hos raske frivillige: sammenligning med propranolol. Br J Clin Pharmacol. 1998;45188P-189P.
1999:
• Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Anvendelse af farmakokinetisk/farmakodymanisk modellering og befolkningstilgange til lægemiddeludvikling. Praktikant J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.
2000:
• Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. En farmakokinetisk simuleringsmodel for ivabradin hos raske frivillige. Eur J Pharm., 2000;10(4):285-294.
• Duffull SB, Aarons L. Udvikling af en sekventiel forbundet farmakokinetisk og farmakodynamisk simuleringsmodel for ivabradin hos raske frivillige. Eur J Pharm. 2000;10(4):275-284.
• Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Samtidig bestemmelse af ivabradin og dets metabolitter i humant plasma ved væskekromatografi-tandem massespektrometri. J Chromatogr Biomed. 2000;745(2):261-269.
2001:
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg Gaudin F; Thuillez C. Langvarig pulsreduktion induceret af den selektive If-strømhæmmer ivabradin forbedrer hjertefunktionen og strukturen hos rotter med kongestiv hjertesvigt. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):798
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Differentielle virkninger af ivabradin, et selektivt bradykardisk middel, og betablokkeren, atenolol, på venstre ventrikulær afslapning i motionshunde.Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl):2749.
• Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli JF; Berdeaux A. Forskellige virkninger af det selektive bradykardiske middel, ivabradin og atenolol på venstre ventrikulær afslapning hos motionerende hunde. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):2700
• Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimalt design af et populationsfarmakodynamisk eksperiment for ivabradin.Pharm Res. 2001;18(1):83-89.
• Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. En identificerbarhedsanalyse af en forælder-metabolit farmakokinetisk model for ivabradin. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28(1):93-105.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Effekter af pulsreduktion med ivabradin på træningsinduceret myokardieiskæmi og bedøvelse. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299(3):1133-1139.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin udøver både forebyggende og helbredende virkninger på træningsinduceret myokardiebedøvelse hos hunde. Eur Heart J. 2001;22 (Abstract S): P3697.
2002:
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differentielle virkninger af pulsreduktion og beta-blokade på venstre ventrikulær afslapning under træning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672-H679.
• Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Strømafhængig blok af kanin sino-atriale knude If-kanaler af ivabradin.J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
• Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Hæmning af humane hjertepacemakerkanaler HCN2 og HCN4 af ivabradin (S16257-2). Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002; 365 (Tillæg):374.
• Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli JF; Berdeaux A. Bidrag af pulsreduktion og negativ inotropi til koronar diastolisk perfusionstid og myokardieiltforbrug hos motionshunde. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.): 478.
• MonnetX; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli JF; Berdeaux A. Hjertefrekvensreduktion og negativ inotropisme udøver kontrasterende kardiobeskyttende virkninger under træningsinduceret iskæmi og bedøvelse hos hunde. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Suppl): P1186.
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Langvarig pulsreduktion induceret af den nuværende inhibitor ivabradin forbedrer hjertefunktionen og strukturen hos rotter med hjertesvigt. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Suppl): 1969.
• Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Simulering af kliniske forsøg ved hjælp af modellering af terapeutisk effekt: Anvendelse af ivabradins effektivitet hos patienter med angina pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29(4):339-363.
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginale og antiiskæmiske virkninger af ivabradin, en ny If-hæmmer, ved stabil angina: Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Circ. 2002; 106(19 Suppl.):3132.
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differentielle virkninger af pulsreduktion og negativ inotropisme på myokardieiskæmi og bedøvelse hos hunde, der løber. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 april 2002, side 4.
• Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Gavnlige virkninger af selektiv reduktion i hjertefrekvens i en rottemodel af hjertebedøvelse. Interaktioner med dobutamin. Fundam Clinic Pharmacol. 2002;16:426.
• Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Langsigtet pulsreduktion induceret af den selektive If-aktuelle hæmmer ivabradin forbedrer hjertefunktion og struktur hos rotter med puls. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 april 2002, side 9.
2003:
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal og antiiskæmiske virkninger af ivabradin, en If-hæmmer, ved stabil angina. Et randomiseret, dobbeltblindt, multicenteret, placebokontrolleret forsøg. cirkulation. 2003;107:817-823.
• Camm AJ, Lau CP. Elektrofysiologiske virkninger af en enkelt intravenøs administration af ivabradin (S16257) hos voksne patienter med normal baseline elektrofysiologi. Narkotika R&D. 2003;4(2):83-89.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Bidrag af hjertefrekvens og kontraktilitet til myokardial iltbalance under træning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
• Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Kronisk pulsreduktion med ivabradin og forebyggelse af ateroskleroseprogression vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G46-G51.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Anti-anginal og anti-iskæmiske virkninger af den nuværende ivabradin versus atenolol ved stabil angina. Eur Heart J. 2003; 24 (abstr supp):20.
• Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Effekt af kronisk pulsreduktion med ivabradin på carotis og aorta struktur og funktion hos normotensive og hypertensive rotter. J Vasc Res. 2003; 40(4):320-328.
• Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Anti-iskæmiske virkninger af Ivabradin, et selektivt hjertefrekvensreducerende middel, ved træningsinduceret myokardieiskæmi hos grise J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696.
• Singh B.N. Øget hjertefrekvens som risikofaktor for hjertekarsygdomme. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9.
• Ferrari R, Censi S, Mastrrilli F, Boraso A. Prognostiske fordele ved pulsreduktion ved hjerte-kar-sygdomme. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14.
• Tavazzi L. Hjertefrekvens som et terapeutisk mål ved hjertesvigt?Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18.
• DiFrancesco D. If-hæmning: en ny virkningsmekanisme. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G19-G25.
• Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, en ny selektiv If-aktuel inhibitor. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G26-G35.
• Fox K. Ivabradin — en selektiv og specifik If-hæmmer: effekt og sikkerhed ved stabil angina. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G36-G45.
• Danchin N. Hvis aktuel hæmning med ivabradin: yderligere perspektiver. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G52-G56.
• Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. En enkelt intravenøs dosis af Ivabradin, en ny If-inhibitor, sænker hjertefrekvensen, men sænker ikke venstre ventrikelfunktion hos patienter med venstre ventrikeldysfunktion. Kardiologi. 2003;100:149-155.
• Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. Elektrofysiologiske virkninger af If-strømhæmmeren ivabradin. cirkulation. 2003;108(17 suppl):1962.
• Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. Anti-anginal og anti-iskæmiske virkninger af If-strømhæmmeren ivabradin versus atenolol ved stabil angina. Circ. 2003; 108;17:2687.
2004:
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Hjertefrekvensreduktion under træningsinduceret myokardieiskæmi og bedøvelse. Eur Heart J.2004;25:579-586.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Effekt af graderet pulsreduktion med ivabradin på myokardieiltforbrug og diastolisk tid hos motionshunde. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(1):236-240.
• Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Langsigtet pulsreduktion induceret af den selektive If-aktuelle hæmmer ivabradin forbedrer venstre ventrikel funktion og iboende myokardiestruktur ved kongestiv hjertesvigt. cirkulation. 2004;109:1674-1679.
• Sorbera LA, Castaner J. Ivabradin hydrochloride. Antianginal HCN (hvis aktuel) blokerer. narkotika fremtid. 2003; 28(7):652-658.
• Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Foreløbige data om kombineret vurdering af tolerance over for træning, kontraktil funktion i venstre ventrikel hos patienter med iskæmisk hjertesygdom, der tager bradykardiske midler. TerArkh.2003; 75(4):29-33.
• Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. Hvis kanalhæmmer ivabradin sænker hjertefrekvensen hos mus med øget sympathoadrenerge aktiviteter. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112.
• DiFrancesco D; Camm J.A. Hjertefrekvenssænkning ved specifik og selektiv I(f) aktuel hæmning med Ivabradin: Et nyt terapeutisk perspektiv i kardiovaskulær sygdom. stoffer. 2004; 64(16):1757-1765.
• Laveille C; Jochemsen R. Farmakokinetik-farmakodynamik under lægemiddeludvikling - Et eksempel fra servier: Ivabradine.Therapie. 2004; 59(2):173-177.
• Borer J. Lægemiddelindsigt: Hvis hæmmere er specifikke hjertefrekvensreducerende midler. Natur Klinisk Praksis Kardiovaskulær medicin. 2004; 1(2):103-109.
• Lopez-Bescos L; Filipova S; Martos R. Langsigtet sikkerhed og antianginal effekt af den nuværende If-hæmmer ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. Et etårigt randomiseret, dobbeltblindt multicenterforsøg. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):876.
• Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox K.F. Antianginale og antiiskæmiske virkninger af den nuværende If-hæmmer ivabradin sammenlignet med amlodipin som monoterapier hos patienter med kronisk stabil angina. Randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindet forsøg. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):878.
• Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Effekt af ivabradin hos patienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunktion og koronararteriesygdom. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):2637.
• Borer JS. Udvikling af kardiovaskulære lægemidler: Det amerikanske regulatoriske miljø fra en deltagende ikke-regulators perspektiv. J Am Call Cardiol. 2004; 44(12):2285-2292.
• Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. Clinical Pharmacology of If nuværende hæmning. Hjertemedicin. 2005:21-24.
• Lechat P. De l'ischémie à l'insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque - acteur ou marqueur ? Fra iskæmi til hjertesvigt: puls - skuespiller eller stamper? terapi. 2004; 59(5):485-489.
• Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibiteur selectif du courant pacemaker If. Udvælgelse og farmakologisk karakterisering af Procoralan, en selektiv hæmmer af pacemakeren, hvis aktuel. terapi. 2004; 59(5):495-505.
• Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique expérimentale. Hjertefrekvens og eksperimentel myokardieiskæmi. terapi. 2004; 59(5):507-510.
• Danchin N, Aly S. Hjertefrekvensreduktion: et potentielt mål for behandling af myokardieiskæmi. terapi. 2004; 59(5):511-515.
• Sack M. Kliniske implikationer: en gennemgang af dataene. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518).
• Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et al. Selektiv reduktion af hjertefrekvens med ivabradin: effekt på de viskoelastiske arterielle egenskaber hos rotter. J Hypertens. 2004; 22(9): 1739-1745.
2005:
• Serruys PW, Aoki J. Terapeutiske muligheder for patienter med kronisk myokardieiskæmi. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl.E): E2-E11 (PE34410).
• Borer JS. Ifion-hæmning som en terapeutisk tilgang til stabil angina: eksperimentelle og kliniske undersøgelser. Medikografi. 2005; 27(1):44-50.
• Tendera M. En ny behandlingstilgang til patienter med stabil angina: selektiv og specifik If-hæmning / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l'angor stabil: l'inhibition selective et specifique du courant If. Medikografi. 2005; 27(1):3-7.
• Purcell H, Fox K. Selektiv og specifik If-hæmning: nye perspektiver. Medikografi. 2005; 27(1):51-55.
• Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernad C, Lerebours G. Farmakologiske grundlæggende principper for f-strømhæmning. Hjertemedicin. 2005; 5:14-20.
• Tardif JC. Klinisk effekt af ivabradin. Hjertemedicin. 2005; 5:25-28.
• Savelieva I, Camm J. Fravær af direkte virkninger af If-aktuel-blokkeren ivabradin på ventrikulær repolarisering: analyse baseret på en befolkningspulskorrektionsformel. ACC Scientific session 2005, 6.-9. marts 2005, Orlando, Florida, USA.
• Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Fysiologi og farmakologi af hjertepacemakeren ("sjov") strøm. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79.
• DiFrancesco D. Hjertepacemaker If-strøm og dens hæmning af hjertefrekvensreducerende midler. Curr Med Res Opin. 2005; 21(7):1115-1122.
• Yusuf S, Camm AJ. Dechifrering af sinustakykardierne. Clinic Cardiol. 2005; 28(6):267-276.
• Tendera M. Hvis hæmning: fra ren hjertereduktion til behandling af stabil angina. Eur Heart J Suppl. 2005; 7(Suppl.H):H3-H6.
• Steg PG, Himbert D. Uopfyldte medicinske behov og terapeutiske muligheder ved stabil angina. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H7-H15.
• Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Specifik og selektiv hvis-hæmning: forventede kliniske fordele ved ren pulsreduktion hos koronarpatienter. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H16-H21.
• Borer JS. Hjertefrekvensen nedsætter ved If-hæmning: terapeutisk nytte fra kliniske forsøg. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H22-H28.
• Tardif JC. Ivabradin i klinisk praksis: fordele ved If-hæmning. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H29-H32.
• Fox K. Fremtidsperspektiver for If-hæmning ved forskellige hjertetilstande. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H33-H36.
• Er F, Hoppe UC. [Ivabradin - en ny tilgang til pulssænkning]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501-1502.
• Vilaine JP, Peglion JL. Opdagelsen af den nuværende If-hæmmer Procoralan. Medikografi. 2005; 27(1):67-75.
• Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [Det bedste af klinisk farmakologi i 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec No 1: 51-5 (PE35689).
• Diaz A, Tardif JC. Kliniske anvendelser af eksklusiv pulsreduktion i akut kardiologi. Medikografi. 2005; 27(1):82-86.
• Leoni AL, Marionneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Kronisk pulsreduktion omformer ionkanaltransskriptioner i musens sinoatriale knude, men ikke i ventriklen. Fysiol Genomics. 2005; 24(1):4-12.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Effekten af ivabradin, en ny selektiv If-hæmmer, sammenlignet med atenolol hos patienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 2005(26):2529-2536.
• Saha M, Marber MS. Hvis du først ikke lykkes, prøv … et nyt mål i behandlingen af angina. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483.
• Vilaine JP. [Opdagelsen af den selektive If-aktuelle inhibitor ivabradin (Procoralan(R)): en ny terapeutisk tilgang til iskæmisk hjertesygdom.]. Med Sci. (Paris) 2005; 22(1):87-94.
• DiFrancesco D. Seriøs funktion af den sjove strøm. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25.
• Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Fravær af rebound-fænomen efter brat seponering af ivabradin en ny selektiv og specifik If-hæmmer hos patienter med koronararteriesygdom. Eur Heart J. 26, 580. 2005.
2006:
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Effekter af lægemidler på hjerterepolarisering: ikke-invasiv elektrofysiologisk undersøgelse af ivabradin. Hjerte. 2006; 92.
• Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Antiiskæmisk effekt af ivabradin. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439.
• Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Vurdering af virkningsmekanismen af hastighedsmodulerende midler ved at måle specifikke aktionspotentiale parametre. Biophys J. 90, Præsentation nr. 480-Pos. 2006.
• Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Egenskaber ved ivabradin-induceret blokering af HCN1 og HCN4 pacemakerkanaler. J Physiol. 2006; 572(Pt 2):335-346.
• Martin G, Tardif JC. Kan If-hæmning hjælpe efter myokardieinfarkt? Dialoger i kardiovaskulær medicin. 2006; 11(1):36-41.
• Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C et al. Manglende farmakokinetisk interaktion mellem omeprazol eller lansoprazol og ivabradin hos raske frivillige: et åbent, randomiseret, crossover, farmakokinetisk interaktions klinisk forsøg. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203.
• Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Effekter af Hypericum perforatum på Ivabradins farmakokinetik hos raske frivillige: et åbent, farmakokinetisk interaktions klinisk forsøg. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194.
• Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selektiv, hvis hæmning med ivabradin er en ny og effektiv tilgang til at reducere hjertefrekvensen hos diabetespatienter med stabil angina. Hjerte. 2006; 92.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Begrundelse og design af et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med ivabradin hos patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion: morBiditet-mortaliteten EVALUATION af I(f)-hæmmeren ivabradin hos patienter med koronarsygdom og venstre ventrikulær dysfunktion (BEAUTIFUL) undersøgelse. Am Heart J. 2006; 152(5):860-866.
• Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et al. Sammenlignende virkninger af ivabradin, et selektivt hjertefrekvenssænkende middel, og propranolol på systemisk og hjertehæmodynamik i hvile og under træning. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137.
• Vilaine JP. Opdagelsen af den selektive I(f) nuværende inhibitor ivabradin En ny terapeutisk tilgang til iskæmisk hjertesygdom. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434.
• Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et al. Sammenligning af en b-blokker og en hvis nuværende hæmmer hos kaniner med myokardieinfarkt. J Cardiovasc Surg. (Torino) 2006; 47(6):719-725.
• Fox K. Selektiv og specifik I(f)-hæmning: nye perspektiver til behandling af stabil angina. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220.
• Diaz A, Tardif JC. Hjertefrekvensnedsættelse versus andre farmakologiske antianginalstrategier. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78.
• Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Antiiskæmisk og antianginal effekt af ivabradin, en selektiv og specifik 4 strømhæmmer, hos ældre patienter med stabil angina. Abstracts from Scientific Sessions 2006. Chicago United-States: 2006: II-715.
• Borer JS. Klinisk effekt af 'ren' pulsnedsættelse med en prototype I(f) strømhæmmer: placebokontrolleret erfaring med ivabradin. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64.
• Danchin N, Kadri Z. Kliniske perspektiver på pulsnedsættelse for reduktion af koronar hændelse og hjertesvigt. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53.
• Sulfi S, Timmis AD. Ivabradin er den første selektive sinusknude I(f)-kanalhæmmer i behandlingen af stabil angina. Int J Clin Practice. 2006; 60(2):222-228
• Thuillez C. Kardiobeskyttende virkninger induceret af hjertefrekvensreduktion. Acta Pharmacol Sin. 27, 44. 2006.
• Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Pacemakerkanaler i hjertet: fysiologi, patologi og farmakologi. Acta Pharmacol Sin. 27, 43. 2006.
• Vilaine JP. Antiiskæmisk effekt af hjertepacemakerkanalhæmmeren ivabradin. Acta Pharmacol Sin. 27:43-44. 2006.
• Borer JS. Klinisk effekt og biologisk tolerabilitet af if-hæmmeren hos diabetespatienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 27, 329. 2006.
• De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M et al. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006.
• Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradin øger pulsvariabiliteten signifikant sammenlignet med amlodipin hos patienter med kronisk stabil angina: en 3-måneders randomiseret dobbelt-blind kontrolleret undersøgelse. Eur Heart J. 27, 675. 2006.
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Elektrofysiologiske virkninger af et specifikt bradykardisk middel ivabradin hos patienter med implanterede permanente pacemakere: den ikke-invasive elektrofysiologiske undersøgelse af ivabradin (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006.
• Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: Den selektive if-kanal-antagonist Ivabradin hos stabile patienter efter hjertetransplantation (HTX). cirkulation. 2006; 114(18 Suppl. S):533.
• Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Hjertefrekvensreduktion ved hæmning af I(f) eller ved beta-blokade har forskellige effekter på postsystolisk vægfortykkelse. Br J Pharmacol. 2006.
• Cucherat M. 3633: Forholdet mellem hjertefrekvenssænkning og fordele ved hjerte- og pludselig død observeret med betablokkere hos post-MI-patienter. En meta-regression af randomiserede kliniske forsøg. Eur Heart J. 2006; 27(Suppl. 1):590.
2007:
• Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Pulsreduktion via selektive 'sjove' kanalblokkere. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213.
• Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal effekt og sikkerhed af ivabradin sammenlignet med amlodipin hos patienter med stabil angina pectoris: et 3-måneders randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, noninferioritetsstudie. stoffer. 2007; 67(3):393-405.
• Camm J, Savelieva I, Borer JS. Lav forekomst af signifikant bradykardi under behandling med en hvis aktuel hæmmer ivabradin: Hjertefrekvensreduktion afhænger af baseline-pulsen (1007-195). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):206A.
• Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Hjertefrekvensvariabilitet øges signifikant af ivabradin sammenlignet med amlodipin hos patienter med kronisk stabil angina: Et prospektivt randomiseret dobbeltblindt kontrolleret studie (908-242). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):23A.
• Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. PRE-PRINT: Konvertering af post-systolisk vægfortykkelse til ejektionsfortykkelse ved selektiv pulsreduktion under myokardiebedøvelse. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879.
• Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Selektiv hæmning af pacemakerkanalen I(f) forbedrer symptomer ved svær dilateret kardiomyopati. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246.
• Ben Dor I, Battler A. Behandling af stabil angina. Hjerte 2007; 93(7):868-874.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Effekt af ivabradin på strukturel og elektrofysiologisk ombygning i en rottemodel for hjertesvigt. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13
• Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin forbedrede hjertefunktion, fibrose og hyperexcitabilitet hos rotter efter MI SVÆRT hjertesvigt. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S13.
• Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin beskytter mod ventrikelflimmer under akut iskæmi hos grise. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S14.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Hjertefrekvensreduktion induceret med ivabradin hos midaldrende post-infarkterede rotter forbedrer myokardieperfusion. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S206.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Bevarelse af koronar reserve ved ivabradin-induceret reduktion i hjertefrekvens hos infrakterede rotter er forbundet med et fald i perivaskulært kollagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598.
• Purcell H, Mach F. Hjertefrekvens som en kardiovaskulær risikofaktor: potentiel klinisk fordel med ivabradin Hyppighed cardiaque comme facteur de risque cardiovasculaire: potentiel de l'ivabradin: Cardiologie. Rev Med. Suise 2007; 3(113):1375-1378.
• Menown IB. Ivabradin: en ny strategi til behandling af stabil angina. Br J Hosp Med. (Lond) 2007; 68(6):321-325.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Hjertefrekvensreduktion hos midaldrende post-MI-rotter dæmper renin-angiotensin-systemet, forhindrer periarteriolær fibrose og forbedrer myokardieperfusion. FASEB J. 2007; 21(6):A973.
• Sakya SM, Li J, Liu KK. Syntetiske tilgange til de nye stoffer fra 2005. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450.
• Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Beskyttelse af endotelfunktion ved langsigtet pulsreduktion induceret af ivabradin i en rottemodel for kronisk hjertesvigt. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 48: P 468. 2007.
• Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanian SI. Ivabradin versus bisopolol indflydelse på funktionel mitral regurgitation hos patienter med postinfarkt hjertesvigt. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 41: P 442. 2007.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Strukturelle og elektrofysiologiske virkninger på hjerteombygning af ivabradin. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 42: P 444. 2007.
• Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Fysiologiske virkninger af Ifinhibering af ivabradin i mus, der mangler L-type Cav1.3 calciumkanaler: en differentiel rolle for HCN og Cav1.3 kanaler i tilblivelsen og reguleringen af hjertefrekvens. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 224: P 1412. 2007.
• Tardif JC, Camm AJ. Afhængighed af pulsreduktion med If-hæmmeren ivabradin af hvilepuls før behandling. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 321: P 1991. 2007.
• Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et al. Kortvarig pulsreduktion induceret af ivabradin forbedrer systoliske og diastoliske hjertefunktioner hos post-infarkterede rotter med etableret kronisk hjertesvigt. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 388: P 2441. 2007.
• Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Kronisk pulsreduktion med ivabradin forhindrer endoteldysfunktion hos dyslipidæmiske mus. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 482: P 2864. 2007.
• Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Beskyttende effekt af ivabradin mod ventrikulær fibrillering hos grise under akut myokardieiskæmi. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 439:P 2687. 2007.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Klinisk effekt af If-hæmmeren ivabradin i forskellige subpopulationer med stabil angina pectoris. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 770: P 4426. 2007.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin hos post-infarkterede midaldrende rotter dæmper renin-angiotensin-systemet, reducerer periarteriolær fibrose og forbedrer myokardieperfusion. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 670: P 4023. 2007.
• Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et al. Hvis nuværende hæmning af ivabradin forbedrer den globale og regionale systoliske funktion i post-infarkt myokardium. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 833: P 4702. 2007.
• Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Lav forekomst af svær bradykardi under behandling med ivabradin: den hjertesænkende effekt er begrænset af baseline-pulsen. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 219: P 1390. 2007.
• Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Hjertefrekvensreduktion ved if-current inhibering reducerer åreforkalkning og forbedrer endotel- såvel som erektil funktion hos ApoE-/- mus. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 109: P 722. 2007.
• Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Langsigtet sikkerhed og effekt af Ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. Kardiologi. 2007; 108(4):387-396.
• Hjalmarson A. Hjertefrekvens: en uafhængig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. European Heart Journal. Tillæg 2007; 9(suppl F):F3-F7.
• Heusch G, Schulz R. Hjertefrekvensens rolle og fordelene ved pulsreduktion ved akut myokardieiskæmi. European Heart Journal. Tillæg 2007; 9(suppl F):F8-F14.
• Steg PG. Oversigt over store sygeligheds-/dødelighedsforsøg med ivabradin: fokus på Beautiful undersøgelsen. European Heart Journal. Tillæg 2007; 9(suppl F):F15-F19.
• Swedberg K. Ren pulsreduktion: yderligere perspektiver ved hjertesvigt. European Heart Journal. Tillæg 2007; 9(suppl F):F20-F24.
• Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Cellulære mekanismer, der ligger til grund for den farmakologiske induktion af phosphener. Br J Pharmacol 2007; 150(4):383-390.
2008:
• Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Fravær af respiratoriske effekter med ivabradin hos patienter med astma.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101.
• Borer JS, Le Heuzey JY. Karakterisering af den hjertefrekvenssænkende virkning af Ivabradin, en selektiv hvis aktuel inhibitor Am J of Ther 2008, 15, 461-473.
• Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin reducerer oxidativt stress, forbedrer endotelfunktionen og forhindrer åreforkalkning hos mus med apolipoprotein E-mangel. cirkulation. 2008;117:2377-2387.
• De Ferrari GM, Tavazzi L, Agnesina L, et al. Gunstige virkninger af hjertefrekvensreduktion ved intravenøs administration af Ivabradin hos patienter med fremskreden hjertesvigt. Eur J Hjertesvigt. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005.
• Drouin A, Gendron ME, Thorin E, et al. Kronisk pulsreduktion med ivabradin forhindrer endotel dysfunktion hos dyslipidæmiske mus Br J Pharmacol. 2008;154:749-757.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, et al. Den SMUKKE Studiegruppe. Det SMUKKE studie: Randomiseret forsøg med Ivabradin hos patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion — Baseline-karakteristika for undersøgelsespopulationen. Kardiologi. 2008;110:271-282.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; SMUKKE efterforskere. Ivabradin til patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2008;372:807-816.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Hjertefrekvens som en pronostisk risikofaktor hos patienter med koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en undergruppeanalyse af et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet. 2008;372:817-822.
• Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008;29, 2265-2275.
• Savelieva I, Camm AJ. Ved hæmning med ivabradin: elektrofysiologiske virkninger og sikkerhed. Drug Safety.2008;31(2):95-107.
2009:
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators Effekt af ivabradin på kardiovaskulære resultater hos patienter med stabil koronararteriesygdom og venstre ventrikulær systolisk dysfunktion med begrænsende angina: en undergruppeanalyse af det randomiserede, kontrollerede BEAUTIFUL forsøg. Eur Heart J. (2009). 30, 2337-2345.
• Macher JP, Lévy S. Effekt af Ivabradin, et nyt antianginal middel, på køreegenskaber. Clinic Drug Invest. 2009; 29(5): 339-334.
• Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIEREDE undersøgelsesforskere. Effekten af den nuværende If-hæmmer ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina, der modtager -blokkerbehandling: et 4 måneders, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
• Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P. Sammenligning af ivabradin versus metoprolol i tidlige faser af reperfunderet anterior myokardie infarkt med nedsat venstre ventrikelfunktion: foreløbige fund. J-kort fejl. 2009;15(10):856-863.
• Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Virkninger af ivabradin og metoprolol på hjerteangiogenese og endotel dysfunktion hos rotter med hjertesvigt. J Cardiovasc Pharmacol. 2009
• Köster R, Kaehler J, Meinertz T; REDUKTION Studiegruppe. Behandling af stabil angina pectoris med ivabradin i daglig praksis: REDUKTION-studiet. Am Heart J. 2009;158:e51-e57.
• Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin forbedrer energimetabolismen og den mekaniske funktion af isoleret iskæmisk kaninhjerte. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82.
• Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tomanek RJ. Postmyokardieinfarkt remodeling og koronar reserve: virkninger af ivabradin og beta blokade terapi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H322-330.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Effekten af I(f)-hæmning med ivabradin i forskellige subpopulationer med stabil angina pectoris. Kardiologi. 2009;114(2):116-125.
• Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Gavnlige virkninger af forsinket ivabradinbehandling på hjertets anatomiske og elektriske ombygning ved svær kronisk hjertesvigt hos rotter. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(2):H435-441.
2010:
• Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Hjertefrekvens som risikofaktor ved kronisk hjertesvigt (SHIFT): sammenhængen mellem hjertefrekvens og resultater i et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Lancet. 2010;376:886-894.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin og resultater ved kronisk hjertesvigt (SHIFT): en randomiseret placebokontrolleret undersøgelse. Lancet. 2010;376:875-885.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incrementel værdi og sikkerhed af oral ivabradin til pulsreduktion ved computertomografi koronar angiografi. Int J Cardiol. 22. november 2010
• Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P. Indvirkning af off-label brug af ivabradin på træningskapacitet, gasudveksling, funktionsklasse, livskvalitet og neurohormonel modulation hos patienter med iskæmisk kronisk hjertesvigt. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355.
• Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradin i kombination med betablokkerbehandling til behandling af stabil angina pectoris i daglig klinisk praksis. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672.
• Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin forbedrer erektil dysfunktion parallelt med fald i aterosklerotisk plakbelastning i ApoE-knockout-mus. åreforkalkning. 2010;212(1):55-62.
• Borer JS, Tardif JC. Effekten af ivabradin, en selektiv I(f)-hæmmer, hos patienter med kronisk stabil angina pectoris og diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2010;105(1):29-35.
• Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Kronisk pulsreduktion med ivabradin forbedrer det reperfunderede hjertes systoliske funktion gennem en dobbeltmekanisme, der involverer en direkte mekanisk effekt og en langsigtet stigning i FKBP12/12.6-ekspression. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Begrundelse og design af et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret resultatforsøg med ivabradin ved kronisk hjertesvigt: Systolisk hjertesvigtbehandling med I. (f) Inhibitor Ivabradin Trial (SHIFT). Eur J Hjertesvigt. 2010;12(1):75-81.
2011:
• Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Ivabradins sikkerhed hos patienter med koronararteriesygdom og venstre ventrikel systolisk dysfunktion (fra BEAUTIFUL Holter-substudiet). Am J Cardiol. 2011;107(6):805-811.
• Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin og sundhedsrelateret livskvalitet hos patienter med kronisk hjertesvigt: resultater fra SHIFT-studiet. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404.
• Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; på vegne af SHIFT Investigators. Effekter af selektiv pulsreduktion med ivabradin på venstre ventrikulær ombygning og funktion: resultater fra SHIFT-ekkokardiografi-substudiet.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515.
• Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; SMUKKE Echo-BNP efterforskere. Virkning af pulsreduktion af ivabradin på venstre ventrikulær remodeling i den ekkokardiografiske delundersøgelse af BEAUTIFUL. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Hjertefrekvensreduktion med ivabradin forhindrer den globale fænotype af venstre ventrikulær ombygning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(1):H366-373.
• Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradin forbedrer koronar flowreserve hos patienter med stabil koronararteriesygdom. åreforkalkning. 2011;215(1):160-165.
• Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine til behandling af stabil angina pectoris hos octogenarians. Clin Res Cardiol. 2011;100(2):121-128
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Hjertefrekvensreduktion induceret af If Current Inhibitor Ivabradin forbedrer den diastoliske funktion og dæmper hjertevævshypoxi. J Cardiovasc Pharmacol. 2011
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin versus metoprolol til hjertefrekvensreduktion før koronar computertomografi angiografi. Am J Cardiol. 17. oktober 2011
• Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Hjertefrekvens-associeret mekanisk stress forringer carotis, men ikke cerebral arterie compliance hos dyslipidæmiske aterosklerotiske mus . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
• Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Effekten af Ivabradin i kombination med betablokker versus optitrering af betablokker hos patienter med stabil angina. Kardiovaskulær medicin Ther. 10. august 2011.
• Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Hjertefrekvensreduktion ved If-kanalhæmning med ivabradin genopretter sikkerhedsstillelse arterievækst ved hyperkolesterolæmisk aterosklerose. Eur Heart J. 2011 6. aug.
• Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D'Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Effekt af Carvedilol, Ivabradin eller deres kombination på træningskapacitet hos patienter med hjertesvigt (CARVIVA HF-studiet). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224.
• Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradin reducerer hjertefrekvensen og bevarer samtidig metaboliske fluxer og energistatus for sunde normoksiske arbejdende hjerter. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
2012:
• Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure: Comparison Between If-Channel Blokade og β-receptorblokade. forhøjet blodtryk. 2012 maj;59(5):949-57.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Incrementel værdi og sikkerhed af oral ivabradin til pulsreduktion ved computertomografi koronar angiografi. Int J Cardiol. 5. april 2012;156(1):28-33.
• Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Varig reduktion af hjertetransplantationstakykardi med ivabradin er effektiv og veltolereret: resultater af en 48-måneders undersøgelse. Clin Res Cardiol. 4. marts 2012.
• Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Langtidsbehandling med ivabradin i post-myokardieinfarkt rotter modvirker f-kanal overekspression. Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(5):1457-66.
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Hjertefrekvensreduktion induceret af den nuværende inhibitor ivabradin forbedrer den diastoliske funktion og dæmper hjertevævshypoksi. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Mar;59(3):260-7.
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin versus metoprolol til pulsreduktion før koronar computertomografi angiografi. Am J Cardiol. 2012 Jan 15;109(2):169-73.
• Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradin i kombination med betablokker forbedrer symptomer og livskvalitet hos patienter med stabil angina pectoris: resultater fra ADDITIONS-studiet. Clin Res Cardiol. 10 januar 2012.
• Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Dosisafhængig beskyttende effekt af ivabradin mod iskæmi-reperfusion-induceret nyreskade hos rotter. Nyre Blodtryk Res. 2012;35(2):114-9.