| Zoledronsyre | |
|---|---|
| zoledronsyre | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | [1-Hydroxy-2(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]bis[phosphonsyre] |
| Brutto formel | C5H10N2O7P2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| medicin bank | APRD01294 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | Korrektorer for knogle- og bruskstofskifte |
| ATX | M05BA08 |
| Farmakokinetik | |
| Plasma proteinbinding | 22 % |
| Halvt liv | 146 timer |
| Udskillelse | Nyrer (ufuldstændige) |
| Doseringsformer | |
| Lyofilisat til infusionsvæske, opløsning | |
| Administrationsmetoder | |
| Intravenøst | |
| Andre navne | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS", "Rezorba" | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Zoledronsyre , eller zoledronat ( engelsk zoledronic acid , eller zoledronate ; tysk Zoledronat ), patenteret af det schweiziske firma Novartis , er et bisfosfonat med en selektiv effekt på knoglevæv . Lægemidlet hæmmer osteoklasternes aktivitet , derfor bruges det til at behandle osteoporose . Det påvirker ikke dannelsen, mineraliseringen og de mekaniske egenskaber af knoglevæv negativt. Den selektive effekt på knoglevæv er baseret på en høj affinitet for mineraliseret knoglevæv, men den nøjagtige molekylære mekanisme, der giver hæmning af osteoklastaktivitet, er stadig uklar. Det har også direkte antitumoregenskaber , hvilket giver yderligere effekt i knoglemetastaser [1] .
Hvidt krystallinsk pulver . Meget opløselig i 0,1 N NaOH-opløsning, dårligt opløselig i vand (pH 0,7% opløsning af zoledronsyre i vand ca. 2,0) og 0,1 N HCl , praktisk talt uopløselig i organiske opløsningsmidler .
Den antiresorptive mekanisme er ikke helt klar, men en række faktorer har vist sig at bidrage til denne effekt. In vitro hæmmer aktivitet og fremkalder osteoklastapoptose . Blokerer osteoklastisk resorption af mineraliseret knogle- og bruskvæv . Det hæmmer stigningen i osteoklastaktivitet og frigivelsen af calcium fra knoglevæv under påvirkning af stimulerende faktorer frigivet fra tumorceller [2] .
I kliniske undersøgelser af patienter med hypercalcæmi på grund af ondartet neoplasma er det vist, at en enkelt administration af zoledronsyre er ledsaget af et fald i niveauet af calcium og fosfor i blodet og en stigning i udskillelsen af calcium og fosfor i blodet. urin . Den vigtigste patofysiologiske mekanisme for udvikling af hypercalcæmi i maligne neoplasmer og knoglemetastaser er osteoklasthyperaktivering , hvilket fører til øget knogleresorption . Overdreven frigivelse af calcium til blodet på grund af knogleresorption fører til polyuri og gastrointestinale lidelser , ledsaget af progressiv dehydrering og et fald i glomerulær filtrationshastighed. Dette fører igen til en stigning i calciumreabsorption i nyrerne , hvilket yderligere forværrer systemisk hypercalcæmi og skaber en ond cirkel. Undertrykkelse af overdreven knogleresorption og opretholdelse af tilstrækkelig hydrering er afgørende i behandlingen af patienter med hypercalcæmi forbundet med maligne neoplasmer (MCH).
Patienter med HCC i henhold til den dominerende patofysiologiske mekanisme kan opdeles i to grupper: patienter med humoral hypercalcæmi og patienter med hypercalcæmi på grund af tumorinvasion i knoglevævet . I tilfælde af humoral hypercalcæmi udføres aktivering af osteoklaster og stimulering af knogleresorption af faktorer såsom parathyreoideahormonrelateret protein produceret af tumorceller og kommer ind i det systemiske kredsløb. Humoral hypercalcæmi udvikler sig sædvanligvis i pladecelle-maligniteter i lunger , hoved og hals eller tumorer i det genitourinære system , såsom nyrecellekarcinom eller ovariecancer . Hos disse patienter kan knoglemetastaser være fraværende eller minimale.
Med udbredt invasion af tumorceller i knoglevæv producerer de lokalt aktive stoffer, der aktiverer osteoklastisk resorption , hvilket også fører til udvikling af hypercalcæmi. Neoplasmer , der typisk er forbundet med lokalt medieret hypercalcæmi, omfatter brystkræft og myelomatose .
Det samlede serumcalciumniveau hos patienter med HCC afspejler muligvis ikke sværhedsgraden af hypercalcæmi på grund af samtidig hypoalbuminæmi. Ideelt set er det til diagnosticering og behandling af hypercalcæmiske tilstande nødvendigt at bestemme niveauet af ioniseret calcium , men i mange kliniske situationer er denne undersøgelse ikke tilgængelig eller udføres ikke hurtigt nok. Derfor bruges albumin -korrigeret total calcium ofte i stedet for at måle ioniseret calcium .
99m Tc-zoledronsyre er verdens første kommercielle radioaktive lægemiddel baseret på zoledronsyre, designet til at påvise patologiske ændringer i skeletsystemet ved hjælp af nuklearmedicinske metoder . Den største forskel fra eksisterende radiofarmaceutiske midler af denne type er brugen af den seneste generation af bisphosphonat, zoledronsyre, som hovedstof (målbærer), som har en maksimal affinitet (sammenlignet med andre brugte bisphosphonater) til områder med patologisk øget knogleresorption . herunder foci metastatisk oprindelse i neoplasmer af forskellig lokalisering og oprindelse. Knoglescintigrafi med 99m Tc-zoledronsyre :
Det viste sig, at Zoledronat er i stand til at forlænge vilkårene for den funktionelle aktivitet af humane MSC'er ved at reducere hastigheden af akkumulering af DNA-skader under ældning af kroppen og i behandlingen af patienter, der modtager strålebehandling . Det gør det muligt at bevare MSC'ers evne til at proliferere og differentiere in vitro længere [4] [5] . Derudover øgede administration af zoledronat før bestråling overlevelsen af mesenkymale stamceller hos mus. [6] .
En overraskende "bivirkning" ved at behandle patienter med osteoporose med nitrogenholdige bisfosfonater , som inkluderer zoledronsyre , var livsforlængelse ved at reducere dødeligheden. [7] [8] , som blev observeret selv efter behandling med en enkelt dosis af lægemidlet kun én gang om året. [9] Et placebokontrolleret studie viste, at en enkelt dosis zoledronat 5 mg årligt reducerede dødeligheden hos ældre patienter med hoftebrud med 28 %. [10] Denne levetidsforlængelse er også blevet bekræftet i forsøg på laboratoriedyr. [11] [5]
Zoledronats geroprotektive egenskaber skyldes tilsyneladende det faktum, at det ved at hæmme pAKT- aktiviteten i mTOR-signalvejen øger kroppens modstand mod oxidativt stress ved at ændre aktiviteten af dFOXO/FOXO1- transkriptionsfaktoren ( en levetidsfaktor, der regulerer oxidativt stress ). signaler gennem mevalonatvejen ). [12] Derudover reducerer zoledronat akkumuleringen af røntgen-induceret DNA-skade ved at hæmme enzymet farnesylpyrophosphatsyntase . [6] [12]
Disse data åbner op for nye muligheder for at beskytte MSC'er mod bivirkningerne af strålebehandling hos cancerpatienter og under MSC-dyrkning til brug i regenerativ medicin. I betragtning af det faktum, at zoledronat allerede bruges i klinisk praksis med god sikkerhed, er de opdagede nye evner ved dette lægemiddel lette at implementere til klinisk brug [13] .
På baggrund af at tage zoledronat kan der udvikles osteonekrose i kæben. Sandsynligheden for denne bivirkning kan nå fra 1,0 til 2,3 % efter 3 års behandling, især hos patienter med kræft, hvis patienten fik fjernet tænder i behandlingsperioden og ikke overholdt mundhygiejne. [fjorten]