Hepatocarcinogen (fra lat. hepar " lever " + lat. cancer "cancer" og andre græske γενναω "jeg føder") - forskellige miljøfaktorer med tumorogene egenskaber, der negativt påvirker levervæv og -celler ( hepatocytter ), der forårsager maligne tumorer. Disse faktorer omfatter:
De fleste hepatokarcinogener er kemikalier.
Kemiske hepatocarcinogener er repræsenteret af adskillige organiske forbindelser, kun et lille antal uorganiske stoffer har denne evne.
De fleste kemiske hepatocarcinogener er polycykliske aromatiske kulbrinter og deres derivater. De er dannet som et resultat af processer med forbrænding af olieprodukter , produkter fra kul- og koksindustrien, træ , husholdningsaffald, ufuldstændig forbrænding af brændstof , som et resultat af opvarmning af olier, med kraftig stegning af kød og fisk, er en del af cigaretrøg, smog , findes i luften af byer, store olie-, koks-kemiske virksomheder, termiske kraftværker, der arbejder på kul . Mange PAH'er har udover kræftfremkaldende aktivitet teratogene virkninger.
PAH'er kommer ind i kroppen på flere måder:
Efter at være trængt ind i blodet, overføres PAH'er til leveren , hvor de neutraliseres til inerte vandopløselige og ikke-kræftfremkaldende metabolitter. PAH-oxidationsprodukter forårsager dog ofte negative ændringer i celler - malignitet eller tumortransformation.
Overvej virkningen af et af derivaterne af benzanthracen - epoxybenzanthracen . En gang i hepatocytten oxideres (hydroxyleres) benzantracen af det mikrosomale system, der katalyseres af cytochrom P450 til epoxid. Epoxid er et meget reaktivt stof, på grund af dannelsen af en cyklus mellem et oxygenatom og et kulbrintemolekyle (cyklussen har en stærk spænding), som et resultat, kan det nemt binde sig til de nukleofile grupper af nitrogenholdige baser , der udgør DNA . Processen med interaktion af epoxid med nukleofile grupper af DNA kaldes alkylering. Alkylering sker for at danne kovalent bundne (ofte meget tæt) DNA-addukter med nukleinbaser (især guanin ). De resulterende addukter forårsager en række DNA-skader, der fører til transkriptionelle forstyrrelser og mutationer . Ud over den stærkeste kræftfremkaldende effekt har epoxybenzatracen også en stærk toksisk virkning, men hvis koncentrationen i cellerne er lav (<5 µg/l), så er produkterne af yderligere oxidation mindre farlige og udskilles fra kroppen. En højere koncentration af epoxid (fra 5 µg/l) i leverceller fører til tumortransformation, apoptose og død. Ophobningen af epoxidoxidationsprodukter fører også til mutationer og tumorogene virkninger .
Mange aromatiske aminer er meget udbredt i industrien og i hverdagen. De har en resistiv virkning - forårsager tumorer, der er fjernt fra indgangsstedet eller injektionsstedet. Disse evner er:
Aromatiske aminer kommer ind i menneskekroppen på flere måder:
Virkningsmekanismen for disse kræftfremkaldende stoffer ligner den for PAH'er . En gang i hepatocytten hydroxyleres den aromatiske amin til epoxid, som afhængigt af koncentrationen enten beskadiger cellens genetiske materiale, hvilket forårsager transformation eller død af cellen, eller neutraliseres af enzymsystemet til sikrere metabolitter.
Aflatoksiner (forkortet fra A spergillus flavus toxin s ) - er de stærkeste hepatocarcinogener, produceret af nogle arter af mikroskopiske svampe af slægten Aspergillus ( A.flavus , A.parasiticus , etc.).
Alle aflatoksiner er forurenende stoffer og kommer udelukkende ind i menneskekroppen ad fordøjelsesvejen , dvs. med fødevarer, der er blevet påvirket af aspergillus micromycetes (grundlaget er planteprodukter med et højt indhold af olier og stivelse - jordnødder , korn , majs , tørret frugt , mindre almindelig i produkter af animalsk oprindelse - mælk , kød og æg).
Virkningsmekanismen på hepatocytter ligner virkningsmekanismen for PAH'er . Imidlertid har hydroxyleringsprodukter højere oxiderende egenskaber og beskadiger celler ved at forstyrre integriteten af biomembraner og alkylerende nukleinsyrer .
Aflatoksinmolekyler indeholder et stort antal iltatomer, som et resultat, når de kommer ind i levercellen og gennemgår mikrosomal hydroxylering, opnår molekylerne ekstremt reaktive egenskaber. De begynder straks at alkylere DNA-strenge og danner stærke addukter med dem. DNA-alkylering fører til beskadigelse af p53 -oncosuppressorgenet op til tab af proteinekspression [1] . Derved fratages hepatocytten apoptose . Yderligere fortsættelse af processen fører til transformation af celler gennem aktivering af visse onkogener , for eksempel K-ras, der forårsager hepatocellulært karcinom [2] .
Alkyleringshastigheden er begrænset af koncentrationen af hydroxyleringsprodukter, men selv en minimal mængde forårsager alvorlig skade på hepatocytter. Derudover har de den stærkeste hepatotoksicitet (især Aflatoxin B1 - den mest toksiske, SDYAV , den mindste dødelige dosis for mennesker er mindre end 2 mg / kg).
Aflatoksiner kan forårsage akut og kronisk mykotoksikose hos mennesker, kaldet aflatoksikose. Forekomsten af aflatoksikose lettes af manglen på ordentlig sanitær og epidemiologisk kontrol over fødevarer, især i lande med et varmt og fugtigt klima (lande i tropisk Afrika, Sydøstasien og Indien), hvor høje forekomster af levercirrhose og hepatocellulært karcinom er observeret blandt lokalbefolkningen.
Aflatoksinforgiftning kræver akut lægehjælp.
Af de uorganiske hepatocarcinogener skal arsen , cadmiumforbindelser og hexavalent chrom nævnes . Hexavalent chrom er et genotoksisk indirekte hepatokarcinogen. Når den først er i levercellen, går den over i en mere stabil pentavalent tilstand, som har en udtalt genotoksicitet . Ud over den pentavalente tilstand dannes også trivalent chrom.
| Bevist | Påstået |
|---|---|
| Vinylchlorid Thoriumdioxid Arsen |
Aldrin Heptachlor DDT Dieldrin polyhalogenerede biphenyler Trichlorethylen Chloroform Carbontetrachlorid |
| Stof | Dyrearter |
|---|---|
| Azofarvestoffer og deres prækursorer: aminoazobenzen, 4-dimethylaminoazobenzen, o-aminoazotoluen | rotter, mus |
| Halogenalkaner: carbontetrachlorid, chloroform, iodform, benzylchlorid | mus, rotter, hamstere |
| Aromatiske forbindelser: 1,1,1-trichlor-2,2-bis(p-chlorphenyl)ethan, 1,1-dichlor-2,2-bis(p-chlorphenyl)ethan | mus |
| 2-acetaminofluoren | rotter, mus, hamstere, kaniner, hunde, katte |
| Dialkyl- og arylalkylhydraziner | rotter |
| Nitroaromatiske forbindelser: aromatiske hydroxylaminer, 4-nitroquinolon-1-oxid | rotter |
| Nitrosaminer | rotter |
| Thioforbindelser: thiourinstof, thioacetamid | gnavere |
| Toksiner: aflatoksiner , safrol | rotter |
| Ethylcarbamater | mus |