Ferroptose

Ferroptose er en  type programmeret oxidativ nekrotisk celledød , hvis karakteristiske træk er jernafhængig lipidperoxidation . Ferroptose er kendt i pattedyrkræftceller og fibroblaster [ 1] .

Ferroptose blev opdaget under high-throughput screening selektive inducere af død af isogene celler muteret af Ras [2] . Erastin har vist sig at inducere celledød gennem en ny mekanisme forbundet med cellulær jernlagring, og øget ekspression af HRAS onkogenet gør celler mere modtagelige for denne dødsmekanisme [2] .

Molekylære mekanismer og funktioner

Ferroptose kan udløses af strukturelt forskellige små molekyler (f.eks. erastin, sulfasalazin og RSL3). Med hensyn til morfologiske, biokemiske og genetiske træk adskiller ferroptose sig fra apoptose , autofagi og andre former for programmeret nekrose. Det er karakteriseret ved sådanne morfologiske ændringer som reduceret størrelse af mitokondrier med kondenserede tætte indre membraner , reduktion og endda forsvinden af ​​mitokondrielle cristae , samt brud på den ydre mitokondrielle membran [3] . Ferroptose kan forebygges af lipofile antioxidanter , såsom trolox og vitamin E , såvel som jernchelater , såsom deferoxamin , men ikke af velkendte små molekyler, der hæmmer apoptose, nekrose og autofagi; af denne grund er ferroptose isoleret som en separat form for celledød [1] .

Erastin blokerer XC −Cys / Glu antiporteren , som udskifter ekstracellulært L - cystin med intracellulært L - glutamat . Afgørende for ferroptose er det ekstracellulære stofskifte af jern, som denne type celledød har fået sit navn til. Det menes, at reaktive oxygenarter (ROS) er de vigtigste drivkræfter for ferroptose, men de dannes under reaktioner af Fenton -typen og ikke under driften af ​​den mitokondrielle elektrontransportkæde . Den vigtigste intracellulære hæmmer af ferroptose er glutathionperoxidase 4 (GPX4), og dens aktivitet afhænger af niveauet af glutathion (GSH), som inkluderer cystin (derfor, når X C −Cys/Glu antiporter er blokeret, er syntese af glutathion umulig) . Af denne grund fører manglen på GSH til inaktivering af GPX4, hvilket resulterer i ROS-medieret lipidperoxidation og celledød [4] [5] . Celler, hvori GPX4 er blevet slået ud, dør af ferroptose [6] .

Ferroptose har for nylig vist sig at være en af ​​de mekanismer, hvorved tumorsuppressorproteinet p53 opretholder homeostase i kroppen under stressende forhold [7] [8] . Nylige undersøgelser har vist betydningen af ​​ferroptose for at opretholde homeostase i T-celledelen af ​​immunsystemet [9] .

Det har for nylig vist sig, at under betingelser med aminosyresult, inducerer plasmafaktorer såsom det jerntransporterende protein transferrin og aminosyren glutamin ferroptose . Som det viste sig, blev nøglerollen i dette spillet af overfladecellulære transferrinreceptorer og den metaboliske vej for glutaminudnyttelse - glutaminolyse [10] .

Nylige undersøgelser har vist, at knockout af cysteinyl-tRNA-syntetase-genet hæmmer ferroptose induceret af cellebehandling med erastin [11] .

Klinisk betydning

Jernchelation blokerer celledød induceret af glutamat (som blokerer for indtrængen af ​​cystin i cellen [12] ) eller ROS (derfor kan en sådan celledød betragtes som ferroptose). Derfor kan jernafhængig neuronal død standses af metalloprotein - dæmpende forbindelser (f.eks. clioquinol ) og jernchelatorer (f.eks. deferoxamin). Dette kan være vigtigt for behandlingen af ​​neurodegenerative sygdomme [4] . For eksempel blokerer zileuton, en hæmmer af lipoxygenase-5, ferroptose og kan blive brugt i fremtiden til at bekæmpe neurodegenerative lidelser [13] .

Ferroptose er et vigtigt potentielt mål for forskellige lægemidler mod kræft [14] . For eksempel kan sorafenib , en hæmmer af onkogene kinaser , inducere ferroptose i hepatocellulære carcinomceller [15] .

Som nævnt ovenfor kan glutaminolyse være involveret i udløsningen af ​​ferroptose. Det antages, at hæmning af glutaminolyse kan reducere skader på hjertet under iskæmi - reperfusion [10] .

Kilder

  1. ↑ 1 2 Dixon SJ , Stockwell BR Rollen af ​​jern og reaktive oxygenarter i celledød.  (engelsk)  // Naturens kemiske biologi. - 2014. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 9-17. - doi : 10.1038/nchembio.1416 . — PMID 24346035 .
  2. ↑ 1 2 Conrad M., Angeli JPF, Vandenabeele P., Stockwell BR Regulated necrosis : sygdomsrelevans og terapeutiske muligheder  // Nature Reviews Drug Discovery  . - 2016. - Bd. 15 . — S. 348-366 . - doi : 10.1038/nrd.2015.6 .
  3. ↑ Xie Y. , Hou W. , Song X. , Yu Y. , Huang J. , Sun X. , Kang R. , Tang D. Ferroptosis: proces og funktion.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2016. - Bd. 23, nr. 3 . - S. 369-379. - doi : 10.1038/cdd.2015.158 . — PMID 26794443 .
  4. ↑ 1 2 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Molekylær cellebiologi. - 2014. - Bd. 15, nr. 2 . - S. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
  5. ↑ Yang W.S. , Stockwell B.R. Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation.  (engelsk)  // Tendenser i cellebiologi. - 2015. - doi : 10.1016/j.tcb.2015.10.014 . — PMID 26653790 .
  6. ↑ Friedmann Angeli JP , Schneider M. , Proneth B. , Tyurina YY , Tyurin VA , Hammond VJ , Herbach N. , Aichler M. , Walch A. , Eggenhofer E. , Basavarajappa D. , Rådmark O. , Kobayashi S. . Seibt T. , Beck H. , Neff F. , Esposito I. , Wanke R. , Förster H. , Yefremova O. , Heinrichmeyer M. , Bornkamm GW , Geissler EK , Thomas SB , Stockwell BR , O'Donnell VB , Kagan VE , Schick JA , Conrad M. Inaktivering af ferroptoseregulatoren Gpx4 udløser akut nyresvigt hos mus.  (engelsk)  // Naturcellebiologi. - 2014. - Bd. 16, nr. 12 . - S. 1180-1191. - doi : 10.1038/ncb3064 . — PMID 25402683 .
  7. ↑ Galluzzi L. , Bravo-San Pedro JM , Kroemer G. Ferroptosis in p53-dependent oncosuppression and organismal homeostase.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2015. - Bd. 22, nr. 8 . - S. 1237-1238. - doi : 10.1038/cdd.2015.54 . — PMID 26143748 .
  8. ↑ Jiang L. , Kon N. , Li T. , Wang SJ , Su T. , Hibshoosh H. , Baer R. , Gu W. Ferroptosis som en p53-medieret aktivitet under tumorundertrykkelse.  (engelsk)  // Nature. - 2015. - Bd. 520, nr. 7545 . - S. 57-62. - doi : 10.1038/nature14344 . — PMID 25799988 .
  9. ↑ Matsushita M. , Freigang S. , Schneider C. , Conrad M. , Bornkamm GW , Kopf M. T-cellelipidperoxidation inducerer ferroptose og forhindrer immunitet mod infektion.  (engelsk)  // The Journal of experimental medicine. - 2015. - Bd. 212, nr. 4 . - S. 555-568. - doi : 10.1084/jem.20140857 . — PMID 25824823 .
  10. ↑ 1 2 Gao M. , Monian P. , Quadri N. , Ramasamy R. , Jiang X. Glutaminolysis and Transferrin Regulate Ferroptosis.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2015. - Bd. 59, nr. 2 . - S. 298-308. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.06.011 . — PMID 26166707 .
  11. ↑ Hayano M. , Yang WS , Corn CK , Pagano NC , Stockwell BR Tab af cysteinyl-tRNA-syntetase (CARS) inducerer transsulfurationsvejen og hæmmer ferroptose induceret af cystinmangel.  (engelsk)  // Celledød og differentiering. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.93 . — PMID 26184909 .
  12. ↑ Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R., Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B. 3rd, Stockwell BR Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotisk celledød  (engelsk)  // Cell . - 2012. - Bd. 149 . - S. 1060-1072 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . — PMID 22632970 .
  13. ↑ Liu Y. , Wang W. , Li Y. , Xiao Y. , Cheng J. , Jia J. 5-Lipoxygenase-hæmmeren Zileuton giver neurobeskyttelse mod glutamatoxidativ skade ved at hæmme ferroptose.  (engelsk)  // Biologisk & farmaceutisk bulletin. - 2015. - Bd. 38, nr. 8 . - S. 1234-1239. - doi : 10.1248/bpb.b15-00048 . — PMID 26235588 .
  14. ↑ Toyokuni S. Jern og thioler som to store aktører i carcinogenese: venner eller fjender?  (engelsk)  // Frontiers in pharmacology. - 2014. - Bd. 5. - S. 200. - doi : 10.3389/fphar.2014.00200 . — PMID 25221514 .
  15. ↑ Lachaier E. , Louandre C. , Godin C. , Saidak Z. , Baert M. , Diouf M. , Chauffert B. , Galmiche A. Sorafenib inducerer ferroptose i humane cancercellelinjer, der stammer fra forskellige solide tumorer.  (engelsk)  // Anticancer research. - 2014. - Bd. 34, nr. 11 . - P. 6417-6422. — PMID 25368241 .

Litteratur

 Typer af celledød
ikke-programmerbarNekrose
Programmerbar