Toll-lignende receptorer

Toll-lignende receptorer ( engelsk  Toll-like receptor, TLR; fra tysk  toll  -big, delightful ) er en klasse af cellulære receptorer med ét transmembranfragment, der genkender de konservative strukturer af mikroorganismer og aktiverer det cellulære immunrespons . De spiller en nøglerolle i medfødt immunitet . For eksempel genkender toll-lignende receptor 4 og binder sig til en konserveret gram-negativ bakteriel cellevægstruktur  , lipopolysaccharid . Navnet blev givet på grund af ligheden med proteinet, som er kodet af Toll -genet opdaget i 1985 i Drosophila .

Der er 13 kendte pattedyr-toll-lignende receptorer, forkortet som TLR1 til TLR13 , som binder forskellige ligander og produceres i kroppen af ​​forskellige celletyper. Hos mennesker er der 10 toll-lignende receptorer (fra TLR1 til TLR10), i mus - 12 (fra TLR1 til TLR9, såvel som TLR11-13). Det humane TLR11 -gen indeholder flere stopkodoner , og proteinet syntetiseres ikke. Det antages, at dette gen er undertrykt hos mennesker på grund af den naturlige ligands homologi med humant profilin og dets potentielle respons på dette protein.

Opdagelseshistorie

I 1985, mens han studerede forskellige mutationer i frugtfluen, opdagede den berømte tyske biolog Christiane Nüsslein-Volhard mutante larver med en underudviklet ventral del af kroppen. Hendes umiddelbare linje var "Das war ja toll!" ("Det er klasse!"). Epitetet toll (cool) blev senere givet til det tilsvarende gen som dets navn. [en]

I 1996 blev det fundet, at dette gen ikke kun er ansvarlig for dorso-ventral polarisering under embryonal udvikling, men også for Drosophilas resistens over for svampeinfektion. Denne opdagelse af den franske videnskabsmand Jules Offman blev tildelt Nobelprisen i 2011. I 1997 opdagede Ruslan Medzhitov og Charles Janeway fra Yale University et afgiftslignende homologt gen hos pattedyr (nu kaldet TLR4 ). [2] TLR4 ser ud til at inducere aktiveringen af ​​nuklear faktor kappa-B NF-KB på en måde svarende til interleukin-1 . Endelig, i 1998, blev liganden for receptoren fundet at være cellevægskomponenten af ​​gramnegative bakterier , lipopolysaccharid .

Fungerer

TIR domæne

Efter aktivering af toll-lignende receptorer sker deres oligomerisering. Den oligomere receptor er i stand til at binde adskillige intracellulære adapterproteiner, der giver efterfølgende signaltransduktion. Disse proteiner har et site med specifik binding til aktiverede toll-lignende receptorer, TIR (fra det engelske  Toll-interleukin-1 receptor ) domæne, som består af 3 konservative steder involveret i protein-protein interaktion. I alt er der 5 TIR -domæne adapterproteiner : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM og SARM . Forskellige receptorer har deres eget sæt af disse adapterproteiner, der er nødvendige for signaltransmission. Kun TLR4 -receptoren er i stand til at binde alle 5 proteiner.

Aktivering og signalering

I den inaktive tilstand er toll-lignende receptorer til stede i membranen i en monomer tilstand. Når de aktiveres, dimeriserer de, hvilket fører til efterfølgende signaltransduktion ind i cellen. De fleste receptorer danner homodimerer, mens for eksempel TLR2 danner heterodimerer med TLR1 eller TLR6 , afhængigt af liganden. Aktivering af afgiftslignende receptorer sker ved binding af ligander, som for dem er visse strukturer af bakterier, vira og svampe. Funktionen af ​​nogle toll-lignende receptorer kan også afhænge af co-receptorer. For eksempel kræver TLR4 -receptoren til genkendelse af bakterielt lipopolysaccharid tilstedeværelsen af ​​MD-2 , CD14 og lipopolysaccharid-bindende protein .

Efter ligandbinding og receptoraktivering binder den i cytoplasmaet til TIR -domæne-holdige adapterproteiner, hvis sæt varierer afhængigt af typen af ​​receptor og signalvejen. For eksempel binder TLR3 til TICAM-1 ( TRIF ). TLR4 kan interagere enten med MyD88 og TIRAP , hvilket inducerer syntesen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, eller med TICAM-1 og TICAM-2 , hvilket fører til syntesen af ​​interferoner . Adapterproteinerne binder sig til specifikke kinaseenzymer (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 eller IKKi ) , som signifikant forstærker signalet og i sidste ende fører til induktion af visse gener, der bestemmer cellens inflammatoriske respons. Samlet set er afgiftslignende receptorer blandt de mest potente cellulære genmodulatorer.

Typer

Toll-lignende receptorer aktiveres af forskellige ligander, som hovedsageligt er strukturelle komponenter af bakterier, vira og svampe. De adskiller sig også i de adapterproteiner, som deres cytosoliske fragmenter binder til. Receptorer er normalt lokaliseret på cellemembranen, men kan også være inde i cellen. Sættet af afgiftslignende receptorer varierer afhængigt af celletypen.

Se også

• NOD-lignende receptorer
• RIG-I-lignende receptorer
• inflammasom
• CD36

Links

• Toll-lignende receptor signalveje hos mennesker  

Noter

1. ↑ Hansson GK, Edfeldt K. Vejafgift betales ved porten til karvæggen   // Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. : journal. - 2005. - Juni ( bind 25 , nr. 6 ). - S. 1085-1087 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47 . — PMID 15923538 .
2. ↑ Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway CA En human homolog af Drosophila Toll-proteinet signalerer aktivering af adaptiv immunitet  //  Nature: journal. - 1997. - Juli ( vol. 388 , nr. 6640 ). - S. 394-397 . - doi : 10.1038/41131 . — PMID 9237759 .

Litteratur

• Iwasaki A., Medzhitov R. Toll-lignende receptorkontrol af de adaptive immunresponser  (engelsk)  // Nat. Immunol.  : journal. - 2004. - Oktober ( bind 5 , nr. 10 ). - S. 987-995 . - doi : 10.1038/ni1112 . — PMID 15454922 .
• Kumagai Y., Takeuchi O., Akira S. Patogengenkendelse af medfødte receptorer  (neopr.)  // J. Infect. Chemother.. - 2008. - April ( vol. 14 , nr. 2 ). - S. 86-92 . - doi : 10.1007/s10156-008-0596-1 . — PMID 18622669 .
• Randhawa AK, Hawn TR Toll-lignende receptorer: deres roller i bakteriel genkendelse og luftvejsinfektioner  (engelsk)  // Expert Rev Anti Infect Ther: journal. - 2008. - August ( bind 6 , nr. 4 ). - S. 479-495 . - doi : 10.1586/14787210.6.4.479 . — PMID 18662115 .