Robinson-Schepf-reaktionen er en metode til syntese af tropinoner og deres homologer ved kondensation af dicarbonylforbindelser med acetonedicarboxylsyre og primære aminer.
Udviklet af Robinson i 1917 som en metode til syntese af tropinon ved kondensation af ravsyre -dialdehyd med acetone-dicarboxylsyre og methylamin [1] som en del af hans arbejde med mekanismerne for syntese af tropanalkaloider [2] :
Metoden blev ændret i 1937 af Shepf [3] .
Robinson-Schepf-reaktionen er en modifikation af Mannich-reaktionen , hvor et cyklisk iminiumsalt dannet af ravsyredialdehyd alkylerer enolformen af acetonedicarboxylsyre:
I det første trin sker kondensationen af aldehydet med aminen med dannelsen af Schiff-basen (1), som derefter gennemgår cyklokondensation til iminiumsaltet (2).
Iminiumsaltet angriber på sin side det C-nukleofile centrum af acetone-dicarboxylsyre-enolen for at danne en Mannich-base (3).
2-hydroxypyrrol-fragmentet af Mannich-basen dehydrerer derefter og danner et iminiumsalt (4), hvorefter der sker en intramolekylær Mannich-kondensation, hvor det C-elektrofile iminiumfragment angriber det C-nukleofile centrum af enolen (5) med lukning af tropanens piperidinfragment.
I den originale variant beskrevet af Robinson blev reaktionen udført i nærvær af alkali, udbytterne var lave, ~20%, dog modificerede Schepf reaktionsbetingelserne, idet syntesen blev udført under betingelser tæt på fysiologiske - ved stuetemperatur og i nærværelse af en buffer (ved pH ~ 5,5).
I den moderne version udføres reaktionen normalt i en vandig opløsning, mens en opløsning af dialdehyd eller en anden dicarbonylforbindelse tilsættes til en opløsning af en blanding af acetonedicarboxylsyre og en amin bufret med dihydrogenphosphat eller natriumcitrat , hvorefter reaktionsblandingen holdes ved stuetemperatur [4] . Hvis det er nødvendigt at decarboxylere det indledende kondensationsprodukt, syrnes reaktionsblandingen med saltsyre, og decarboxyleringen udføres ved opvarmning på et dampbad. Under disse forhold når udbyttet 50-90% [5] , [4] .
Reaktionen fortsætter også, når der anvendes homologer af ravsyre-dialdehyd, med dannelsen af tropinon-homologer, så ved at bruge glutaraldehyd i stedet for ravsyre syntetiserede Menzies og Robinson granatæblealkaloidet pseudopeltierin [6] .
Som syntetiske analoger af dicarbonylforbindelser kan deres cykliske acetaler , 2,5-dialkoxytetrahydro- og 2,5-alkoxydihydrofuraner, anvendes i stedet for ravsyredialdehyd og dets hydroxyderivat [7] , [8] 2-ethoxy-3,4- dihydro-2H-pyran [5] osv.
Ved udførelse af reaktionen med acetonedicarboxylsyre sker der som regel decarboxylering af dicarboxylderivater, der dannes mellemliggende under slutningen af cyklussen; for at bevare carboxylfragmenter anvendes beskyttelse af carboxylgrupper ved at indføre estere af acetonedicarboxylsyre i reaktionen. Så for eksempel i syntesen af 2-carbomethoxytropinon , en forløber for methylesteren af ecgonin , som bruges i den fuldstændige syntese af kokain , introduceres monoesteren af acetonedicarboxylsyre i reaktionen [4] .
Robinson-Schepf-reaktionen er det første eksempel på en kombination af retrosyntetisk analyse og en biomimetisk tilgang i planlægningen af organisk syntese. Efter at have undersøgt mulige veje for biosyntese af tropanalkaloider kom Robinson, efter at have analyseret strukturen af tropinon, til den konklusion, at dens "imaginære hydrolyse" kan gå sammen med dannelsen af ravsyredialdehyd, methylamin og acetone - og foreslog, at syntesestrategien kunne være det modsatte af "imaginær hydrolyse" - nemlig kondenseringen af disse fragmenter [1] .
Denne hypotese fandt strålende eksperimentel bekræftelse - ved at bruge acetone-dicarboxylsyre som en syntetisk ækvivalent af acetone med øget nukleofilicitet af methylengrupper, syntetiserede Robinson tropinon, en nøgleforløber i syntesen af ecgonin , det strukturelle grundlag for tropanalkaloider. Robinsons teknik selv - at udføre en et-trins syntese, hvorunder en sekvens af flere reaktioner udføres, hvilket fører til et godt udbytte af målproduktet, blev senere kaldt one-pot syntese .
Reaktionen bruges som en metode til syntese af polycykliske heterocykler (aminodialdehyder), piperidincyklus (ved anvendelse af glutaraldehyd, syntese af lobelanin [9] , piperidoner [10] , oxazolopiperidiner og yderligere syntese af coniin [11] , [12] hydroazulener [13] , betalainer fra dem [14] .