Retrosyntetisk analyse

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 12. april 2019; checks kræver 6 redigeringer .

Retrosyntetisk analyse  er en metodisk tilgang inden for organisk kemi designet til planlægning af syntesen af ​​komplekse organiske forbindelser , udviklet af den amerikanske kemiker Elias Corey i midten af ​​1960'erne og sat i praksis i 1970'erne. Metoden er baseret på en trin-for-trin forenkling af strukturen af ​​det initiale molekyle op til enkle og tilgængelige udgangsforbindelser. Resultatet af analysen er et skema af kemiske reaktioner, der gør det muligt at opnå målforbindelsen fra de tilgængelige reagenser udvalgt under analysen. Teknikken til kombinatorisk opregning af mulige muligheder for at forenkle skelettet af et molekyle kan udføres ved hjælp af computere, og derfor var populariseringen og udviklingen af ​​metoden tæt forbundet med udviklingen af ​​computere og computersyntese .

For at udvikle metoden blev Corey tildelt Nobelprisen i kemi i 1990 .

Historie

I anden halvdel af det 20. århundrede havde organisk kemi akkumuleret en ret stor bagage af kendte reaktioner, der gjorde det muligt at skabe næsten ethvert ønsket molekylært skelet og supplere det med funktionelle grupper til den ønskede forbindelse. Planlægningen af ​​eventuelle komplekse synteser blev dog udført ved empiriske metoder, hvilket krævede, at kemikeren havde et bredt udsyn, et godt kendskab til reagensers reaktioner og egenskaber, mens der blev lagt vægt på at finde ligheder i strukturen af ​​det ønskede molekyle. og eventuelle tidligere kendte forbindelser. En sådan tilgang gjorde det ikke altid muligt at finde den optimale vej med hensyn til antallet af faser, korrekt vurdere det endelige output og identificere de mest lovende forgængere i de indledende faser. En typisk løsning i denne periode var kompileringen af ​​flere mulige transformationskæder baseret på intuition for en målforbindelse og deres efterfølgende analyse. Transformationskæderne så nogenlunde sådan ud:

, hvor A, B, C, D er forskellige forstadier, pile ( ) er kemiske reaktioner, og TM er målforbindelsen [1] [2] .

Problemet med tilgangen baseret på søgningen efter præparative syntesemetoder er, at disse metoder beskriver meget snævre forhold og langt fra alle præspecificerede forbindelser, de er publiceret (og kendt). Problemet med tilgangen baseret på søgningen efter lignende strukturer er, at når det er nødvendigt at syntetisere en virkelig kompleks struktur, er det svært at finde nogen fuldstændig lighed med andre strukturer.

Baseret på ideen beskrevet ovenfor om at fokusere på egenskaberne af funktionelle grupper og typiske strukturer (i den første tilnærmelse - uden hensyntagen til nogen reaktivitet), uden hensyn til egenskaberne ved præparativ kemi og baseret på ideen om at forene synteser, i 1960- I 1990'erne var den amerikanske kemiker Elias Corey i stand til at udvikle en systematisk tilgang til synteseplanlægning, senere kaldet retrosyntetisk analyse. Hans nye tilgang lagde vægt på analyse i den modsatte retning af syntese; fra målforbindelsen til prækursorerne. Analyseskemaet kunne skrives som følger:

, hvor betegnelserne ligner dem, der er givet ovenfor, og pilene ( ) betegnede et nyt koncept kaldet en transformations-mentalt udførte reaktioner, der er omvendt til syntesereaktioner [1] [2] .

Udover selve analysestrategien er der også udviklet de tilknyttede metoder og manipulationer med molekylære strukturer og visse regler, der gør det muligt at opbygge den endelige syntesekæde ud fra resultaterne. Denne nye metode fik støtte blandt mange kemikere i 1970'erne, hjulpet af Stuart Warrens monografier (såsom [3] [4] [5] ) til at popularisere den. For udviklingen af ​​retrosyntetisk analyse modtog Elias Corey 1990 Nobelprisen i kemi [2] .

Nogle softwarepakker er blevet udviklet til at automatisere konstruktionen af ​​retro-syntetiske kredsløb og sammenligne dem [6] . Baseret på ideen om at forenkle strukturen og opbygge synteseskemaet udelukkende på basis af strukturernes egenskaber og ikke på rigtige empirisk testede laboratoriemetoder til syntese, genereres en hypotetisk vej gennem en række mellemforbindelser. Adgang til databasen med publikationer og beskrivelser af forbindelser kan anmodes om på hvert trin af analysen for at afgøre, om den foreslåede mellemkomponent allerede findes i litteraturen. I dette tilfælde er yderligere undersøgelse af dette kompleks ikke påkrævet. Hvis denne forbindelse eksisterer (dens beskrivelse og en reel præparativ syntesemetode er blevet offentliggjort), kan den være et udgangspunkt for yderligere trin i at konstruere et synteseskema.

Men i sidste ende kan det ikke siges, at fremkomsten af ​​begrebet retrosyntese resulterede i eliminering af behovet for at have et ekstremt bredt kemisk udsyn, et godt kendskab til reagensernes reaktioner og egenskaber og behovet for intuitiv kemikerens gæt er ikke blevet elimineret. Det er bare, at nu er den ensrettede søgning blevet tovejs. Som forfatteren til konceptet selv skriver i en publikation fra 1988:

En syntetisk kemiker er mere end en logiker og en strateg; han er en opdagelsesrejsende, der er stærkt påvirket af refleksion, spekulation, fantasi og kreativitet. Disse tilføjede elementer giver et strejf af kunstnerisk karakter, som næppe kan inkluderes i katalogiseringen af ​​de grundlæggende principper for syntese, men de er meget reelle og ekstremt vigtige. Yderligere skal det understreges, at intellektuelle processer, såsom genkendelse og brug af retroner og syntoner, kræver betydelige evner og viden; ogsaa her finder Genialitet og Originalitet vidt Udfoldelsesrum. Det kan antages, at mange af de mest fremragende syntetiske undersøgelser indebar en balance mellem to forskellige forskningsfilosofier, den ene legemliggør idealet om deduktiv analyse baseret på kendt metodologi og moderne teori, og den anden, der lægger vægt på innovation og endda spekulation. Synteseproblemets appel og dets tiltrækningskraft kan forventes at nå et niveau, der ikke kan måle sig med praktiske overvejelser, når det udgør en klar udfordring for synthesizerens kreativitet, originalitet og fantasi.

- Corey EJ Robert Robinson foredrag. Retrosyntetisk tænkning - væsentlige og eksempler //Chemical Society Reviews. - 1988. - T. 17. - S. 111-133

Metodens mål og terminologi

Grundlæggende vilkår for metoden:

• synthon  - et fragment af det oprindelige molekyle, enklere i struktur, hvorfra det oprindelige molekyle kan opnås ved kendte kemiske reaktioner. Det skal bemærkes, at en synthon er en generaliseret repræsentation af en forbindelse, hvis struktur bevidst ikke er etableret nøjagtigt. For eksempel kan en carbanion vælges som en synthon i en bestemt reaktion på et bestemt trin, og senere, når man konstruerer et synteseskema, afhængigt af omstændighederne, kan denne synthon erstattes med rigtige reagenser kaldet syntetiske ækvivalenter . Til en carbanion kan en kemiker f.eks. vælge et Grignard-reagens eller en organolithiumforbindelse, som under reaktionen allerede danner den ønskede carbanion i målforbindelsen [7] [1] ;
• transformation (transformation) er et begreb, der er det omvendte af en kemisk reaktion, den omvendte transformation af et komplekst initialmolekyle til en sådan synthon, hvortil det er muligt at opnå den indledende forbindelse af det aktuelle analysetrin ved at anvende denne kemiske reaktion [8] ;
• afbrydelse eller afbrydelse (afbrydelse) - stadiet af retrosyntese, herunder at bryde forbindelsen med dannelsen af ​​to (eller flere) syntoner.
• retron - den minimale molekylære understruktur, der tillader visse transformationer.
• retrosyntetisk træ - en rettet acyklisk graf over flere (eller alle) mulige retrosynteser af det samme mål.
• mål - den ønskede endeforbindelse.

Hovedopgaven for retrosyntetisk analyse er at finde sådanne opdelinger af det molekylære skelet til syntoner, for hvilke det er muligt at udføre rigtige forbindelser ved kemiske reaktioner. For komplekse målforbindelser inkluderer listen over opgaver desuden overvejelse af forskellige skemaer for sådanne transformationer og valget af de optimale under hensyntagen til tilgængeligheden af ​​basisforbindelser, antallet og kompleksiteten af ​​kemiske reaktioner og andre parametre [7] [8] .

Analyse fremskridt

Analysen begynder med stadiet med at overveje målmolekylet for at bestemme den mest sandsynlige precursor ( precursor ), mens kun det sidste trin af syntesen, der fører til målforbindelsen, tages i betragtning. Dette stadie kaldes det retrosyntetiske stadie. Efter at have identificeret en sådan forbindelse, kaldet den første precursor , kan analysen fortsætte, men i det andet trin vil denne første opnåede præcursor allerede fungere som målforbindelsen, og resultatet vil være en anden forbindelse - den anden precursor , og så videre [ 1] .

Med andre ord, (a) forbindelsen betragtes ikke som en helhed - den er opdelt i strukturelle fragmenter; (b) i forhold til hver af dem eller i forhold til hver mellemforbindelse, ved hvert trin i at konstruere et kredsløb, stiller forskeren sig selv spørgsmålet: "hvorfra kan denne struktur opnås i et trin?", hvilket indebærer en grundlæggende, generelt teoretisk svar. Lister alle mulige svar. Og han gentager dette trin, indtil skemaet er reduceret til nogle reagenser, der er tilgængelige for hans laboratorium.

Analysestrategier

De anvendte transformationstilgange kan grupperes som følger:

• Analyse baseret på de "funktionelle grupper" af atomer - konstruktionen af ​​overgangsskemaer fra en gruppe til en anden (erstatning af funktionelle grupper, deres fjernelse eller introduktion) giver normalt mulighed for at opnå en forenkling af strukturen af ​​forbindelsen
• Stereokemiske substitutioner - Talrige kemiske mål har specifikke stereokemiske krav; stereokemiske transformationer (såsom Claisen-omlejringen , Mitsunobu-reaktionen og mange andre) kan fjerne eller overføre den ønskede chiralitet, hvilket gør det lettere at komme til målet.
• Struktur-mål strategier - at lede syntesen til det ønskede mellemprodukt kan indsnævre analysens fokus markant. Dette tillader brugen af ​​tovejs søgemetoder . Det vil sige, i dette tilfælde forsøger kemikeren at konstruere et transformations-reaktionsskema (igen, til at begynde med, uden overhovedet at tage hensyn til specifik reaktivitet (dette gentagne krav skal forstås som "uanset lave udbytter", og ikke "uanset om reaktionen forløber i princippet"), i den anden tilnærmelse til konstruktionen af ​​synteseskemaet, skal man også tage hensyn til beskyttelsen af ​​funktionelle grupper) både i fremadgående retning (at stille sig selv ved hvert trin spørgsmålet: "hvad kan denne struktur i princippet omdannes til i et trin?"), og i den modsatte retning (som beskrevet ovenfor, stiller du dig selv ved hvert trin spørgsmålet: "hvoraf kan denne struktur i princippet laves i et trin? "). Faktisk er denne strategi den ældste og mest traditionelle inden for kemi. [9] Coreys idé om retro-syntese gjorde det muligt at vende en fremadrettet søgning til en tovejssøgning.
• Transformeringsbaserede strategier - i bred forstand, det sædvanlige skema med "omvendt" syntesekonstruktion, beskrevet ovenfor og i anden del af det foregående afsnit. I en snæver forstand kaldte Corey dette søgningen efter strukturer i store afstande fra målet, eller forudsigelser for at anvende en meget forenklet transformation (eller "taktisk kombination af forenklede transformationer" ("transformationspakke"), tydeligt fra de riges bagage. lærdom af kemikeren, der udarbejder skemaet). Desværre er det sjældent muligt hurtigt at fastslå tilstedeværelsen af ​​praktiske retroner i komplekse molekyler baseret på transformationer, og yderligere syntetiske trin er ofte nødvendige for at etablere deres tilstedeværelse. [9]
• Topologiske strategier - Identifikation af et eller flere nøgleforbindelsesbrud kan føre til identifikation af nøgleunderstrukturer eller svære at definere transformationer, der kan hjælpe med at identificere "nøglestrukturer" i målforbindelsen. I særdeleshed:
  • Afkoblinger, der bevarer ringstrukturer, er velkomne.
  • Disjunktioner, der skaber ringe med mere end 7 elementer, frarådes.
  • Vellykket valg af disjunktioner er ikke altid indlysende
• "Andre strategier" som følge af specifikke problemer i synteseskemaet, de specifikke forhold ved de pågældende forbindelser eller fra de specifikke forhold i den økonomiske situation, hvori laboratoriet er placeret. Det vigtigste "strategiske bidrag" er den vellykkede genkendelse af "nøglefragmenter" i strukturen af ​​målet (eller målets mellemliggende, på ethvert trin i konstruktionen af ​​kredsløbet) forbindelsen, hvis strukturelle træk er blevet en hindring for at konstruere kredsløb. I den originale publikation anbefaler Corey "at bruge fantasien eller "med rimelighed anvende en kæde af antagelser/hypoteser" til at bygge et retrosyntetisk synteseskema." [9]

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 Traven, 2015 , s. 144-145.
2. ↑ 1 2 3 Dyadchenko, 2011 , s. 637-639.
3. ↑ Warren S. Designing organiske synteser: en programmeret introduktion til synthon-tilgangen. – John Wiley & Sons, 1991.
4. ↑ Wyatt P., Warren S. Organisk syntese: strategi og kontrol. – John Wiley & Sons, 2007.
5. ↑ Warren S. Organisk syntese: afbrydelsestilgangen. – John Wiley & Sons, 2007.
6. ↑ Law J. et al. Rutedesigner: et retrosyntetisk analyseværktøj, der bruger automatiseret retrosyntetisk regelgenerering //Journal for kemisk information og modellering. - 2009. - T. 49. - Nej. 3. - S. 593-602.
7. ↑ 1 2 Sokolov, 1995 .
8. ↑ 1 2 Dilman .
9. ↑ 1 2 3 Corey EJ Robert Robinson foredrag. Retrosyntetisk tænkning - væsentlige og eksempler //Chemical Society Reviews. - 1988. - T. 17. - S. 111-133.

Litteratur

• Dyadchenko V. P. Planlægning af flertrinssynteser // Organisk kemi: i 4 dele / Reutov O. A., Kurts A. L., Butin K. P. — 2., rettet. — M.  : BINOM. Videnslaboratoriet, 2011. - Del 4. - (Klassisk universitetslærebog). — ISBN 978-5-9963-0461-5 .
• Sokolov V.I. Retrosyntetisk analyse // Chemical Encyclopedia  : i 5 bind / Kap. udg. N.S. Zefirov . - M . : Great Russian Encyclopedia , 1995. - T. 4: Polymer - Trypsin. - S. 260. - 639 s. - 40.000 eksemplarer.  — ISBN 5-85270-039-8 .
• Traven VF Organisk kemi. — 4. udgave (elektronisk). - M . : Binom. Videnslaboratoriet, 2015. - Vol. 2. - 550 s.

Links

• Dilman AD Retrosyntetisk analyse . Stor russisk encyklopædi . Den Russiske Føderations kulturministerium . Hentet: 3. april 2019. (Russisk)
• Dyadchenko V.P. Strategi for organisk syntese. Grundlæggende om retrosyntetisk analyse . youtube.com . undervise i. Dato for adgang: 5. april 2019. (Russisk)

Ordbøger og encyklopædier	Stor russer Britannica (online)