Inversion er en kromosomomlejring , hvor et segment af kromosomet roterer 180°. Inversioner er afbalancerede intrakromosomale omlejringer. Der er paracentriske (det omvendte fragment ligger på den ene side af centromeren) og pericentriske (centromeren er inde i det omvendte fragment) inversioner. Inversioner spiller en rolle i den evolutionære proces , artsdannelse og i fertilitetsforstyrrelser.
Inversioner påvirker generelt ikke bærerens fænotype . En unormal fænotype i inversion kan dannes, hvis bruddet er inden for genet, eller hvis omlejringen deregulerer genet. På grund af dannelsen af afvigende rekombinante kromosomer under meiose kan inversionsheterozygoter have reduceret fertilitet , af samme grund vil de sandsynligvis føde afkom med en unormal fænotype.
Under passagen af meiose i profase I forekommer synapsis mellem homologe kromosomer , hvorefter krydsning og rekombination mellem dem er mulig. Inversionsheterozygositet komplicerer søgningen efter homologe sekvenser under kromosomsynapsis. Korte heterozygote inversioner oplever sædvanligvis vanskeligheder med synapsis, men i deres tilfælde udløses som regel processen med den såkaldte synaptiske fit (eller synaptic fit), som et resultat af hvilken en ikke-homolog synapsis (heterosynapsis) opstår på stedet for inversionen, hvor der er forbud mod rekombination. Tilstrækkeligt udvidede heterozygote inversioner kan danne en fuldgyldig homolog synapsis på grund af dannelsen af en inversionsløkke, og derfor kan krydsning forekomme inden for den inverterede region [1] .
Hvis en heterozygot for pericentrisk inversion under meiose krydser over inden for den omvendte region, dannes unormale rekombinante kromosomer med duplikation og deletion. I en heterozygot for paracentrisk inversion fører krydsning inden for den omvendte region til dannelsen af et dicentrisk kromosom og et acentrisk fragment. I begge tilfælde er de resulterende gameter med rekombinante kromosomer genetisk ubalancerede, og sandsynligheden for levedygtige afkom fra sådanne gameter er lav [2] .
Heterozygositet for inversion fører således til undertrykkelse af rekombination inden for inversionen på grund af to hovedmekanismer: på grund af forbuddet mod rekombination i tilfælde af heterosynapsis og på grund af den lave sandsynlighed for fremkomsten af rekombinante produkter i afkommet på grund af genetisk ubalance af kønsceller.
Der er tre hovedtilgange til at detektere inversioner: ved hjælp af klassisk genetisk analyse, cytogenetisk og baseret på hele genom-sekventeringsdata [3] . Den mest almindelige er den cytogenetiske tilgang.
Det var gennem genetisk analyse, at inversioner først blev opdaget: i 1921 viste Alfred Sturtevant en omvendt rækkefølge af identiske gener i Drosophila simulans sammenlignet med Drosophila melanogaster [4] . Tilstedeværelsen af inversion kan antages, hvis en ikke-rekombinerende del af genomet findes i krydsninger; denne metode kræver foreløbig genetisk kortlægning af egenskaber.
Cytogenetisk blev inversioner først observeret på polytenkromosomerne i spytkirtlerne i Drosophila, og Diptera er stadig det mest bekvemme objekt til at observere inversioner. I andre taksonomiske grupper kan store inversioner påvises ved differentiel farvning af metafasekromosomer. Kendte polymorfe inversionsvarianter kan analyseres ved fluorescerende in situ hybridisering under anvendelse af locus-specifikke DNA-prober.
Hos mennesker og andre genomsekventerede arter kan submikroskopiske inversioner påvises ved hjælp af dobbelt-endet sekventering [5] . Interspecies forskelle i inversioner kan identificeres ved direkte sammenligning af homologe sekvenser [6] .
Inversion kræver DNA-skade i form af et dobbeltstrengsbrud efterfulgt af en reparationsfejl . DNA-dobbeltstrengsbrud kan forekomme på grund af eksponering for eksogene faktorer såsom ioniserende stråling eller kemoterapi , såvel som på grund af eksponering af DNA for endogent genererede frie radikaler . Derudover forekommer dobbeltstrengsbrud programmeret under meiose og under modningen af T- og B-lymfocytter under specifik somatisk V(D)J-rekombination . Reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud kan finde sted på to måder: ikke-homolog forbindelse af brud og homolog rekombination [7] . Under reparation ved en ikke-homolog forbindelse kan to intrakromosomale brud fejlagtigt forbindes med en 180° drejning af sektionen mellem dem. Ved homolog rekombination kan der forekomme et forkert valg af DNA-sekvensen, på grundlag af hvilket det beskadigede DNA repareres. I stedet for en homolog sekvens sker et fejlagtigt valg af en paralog sekvens på det samme kromosom. I sidstnævnte tilfælde kræver dannelsen af en inversion forekomsten af et dobbeltstrenget DNA-brud i en af de to gentagne sekvenser placeret på det samme kromosom i en omvendt position i forhold til hinanden [8] .
I midten af 1930'erne opdagede F. G. Dobzhansky sammen med Alfred Sturtevant, at to morfologisk lignende racer af frugtfluer af arten D. pseudoobscura , taget fra geografisk fjerne populationer , ikke krydser hinanden og adskiller sig i flere inversioner. Dette var det første tilfælde, der indikerede, at ændring af genernes rækkefølge kunne have en stærk genetisk effekt i sig selv, op til og med artsdannelse. Studiet af naturlige populationer har vist, at inversioner er ret almindelige i Drosophila-populationer, og der er visse sæsonbestemte og geografiske forskelle i hyppigheden af inversioner. Derefter opnåede Dobzhansky og hans kolleger, ved hjælp af metoden med eksperimentelle bokspopulationer af frugtfluer, bevis for, at nogle inversioner faktisk er forbundet med adaptive træk. Dobzhansky mente, at denne form for adaptiv inversionspolymorfi i tilfælde af geografisk isolation kan føre til artsdannelse [9] .
X- og Y -kønskromosomerne hos placentale pattedyr har historisk set udviklet sig fra homologe autosomer. I evolutionsprocessen mistede de næsten fuldstændig evnen til at rekombinere med hinanden og divergerede betydeligt i gensammensætningen. Undersøgelsen af de resterende gener af fælles oprindelse på det humane X- og Y-kromosom viste, at en række successive overlappende inversioner fandt sted i udviklingen af kønskromosomer, som et resultat af hvilke den ikke-rekombinerende del af Y-kromosomet gradvist steg [ 10] . Der er en model for udviklingen af kønskromosomer, som antyder, at den første begivenhed i udviklingen af kønskromosomer var en kromosomal inversion, der fangede to gener, hvoraf det ene bestemte køn, og det andet havde seksuel antagonisme, det vil sige allelerne af dette gen havde den modsatte effekt på kønnenes kondition. Inversionen kombinerede allelerne af disse to gener på en sådan måde, at allelen, der bestemmer det mandlige køn, var i stabil kombination med den mandlige fitness-forstærkende allel af det andet gen [11] [12] .
I medicinsk genetik bruges International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN) til at udpege inversioner. Optagelse af inv (A) (p1; q2) angiver inversion i kromosom A. Oplysningerne i den anden parentes er givet yderligere til lokalisering af brudpunkter inden for kromosom A. Bogstavet p står for kromosomets korte arm, bogstavet q for den lange arm, og tallene efter p og q henviser til nummereringen af kromosombåndene. Inversioner af heterokromatiske områder af kromosom 1, 9 og 16 foreslås at blive betegnet som henholdsvis 1ph , 9ph og 16ph [13] .
Inversioner i Drosophila er angivet med notationen In(nA)m , hvor n angiver kromosomtallet, A er kromosomarmen, og m er mutationsnavnet eller båndnummeret. For eksempel er In(2LR)Cy en inversion af Curly i Drosophila, der påvirker begge arme af kromosom 2 [14] .
I lang tid kunne inversioner kun påvises ved at analysere G-båndede metafasekromosomer. Denne metode gør det muligt kun at detektere store inversioner, mens selv store inversioner under G-bånd kan gå ubemærket hen på grund af den lokale lighed mellem G-båndsmønsteret. Klassisk cytogenetisk analyse baseret på differentiel farvning af kromosomer afslørede adskillige polymorfe inversioner, der er almindelige i den menneskelige befolkning og ikke har nogen klinisk betydning. Inversioner er de mest almindelige kromosomale polymorfier, der påvises i cytogenetiske laboratorier, og de mest almindelige er pericentriske inversioner, der findes i de heterokromatiske områder af kromosom 1, 2, 3, 5, 9, 10 og 16. For eksempel er mere end 1 % af Den menneskelige befolkning er kendt for at være bærere af pericentrisk inversion i kromosom 9 inv(9)(p12;q13), som betragtes som en variant af normen [15] . Den mest almindelige inversion, der involverer euchromatin , er inv(2)(p11;q23)-inversionen, som også betragtes som neutral [16] . Der er andre sjældnere varianter af polymorfe inversioner, der detekteres i separate grupper, og som sporer deres historie tilbage til en enkelt forfædres mutationsbegivenhed. For eksempel findes inversionen inv(10)(q11.22;q21.1) med en frekvens på 0,11 % i Sverige [17] .
Moderne metoder til genomanalyse, herunder par-ende-sekventering , komparativ analyse af genomer fra nært beslægtede arter, analyse af koblingsuligevægt af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er), har gjort det muligt at identificere omkring 500 submikroskopiske polymorfe inversioner. Blandt dem er for eksempel en inversion på kromosom 8 (8p23.1) på omkring 4,5 millioner bp, som findes hos 25 % af raske mennesker [18] .
| Kromosomer | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hoved | |||||||||||
| Klassifikation | |||||||||||
| Struktur |
| ||||||||||
| Omstrukturering og krænkelser | |||||||||||
| Kromosomal kønsbestemmelse | |||||||||||
| Metoder | |||||||||||