| Afbrudt i skizofreni 1 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | DISC1 |
| Entrez Gene | 27185 |
| HGNC | 2888 |
| OMIM | 605210 |
| RefSeq | NM_001012959 |
| UniProt | Q9NRI5 |
| Andre data | |
| Locus | 1. højderyg , 1q42.1 |
| Oplysninger i Wikidata ? | |
DISC1 eller Disrupted In Schizophrenia 1 (“Svækket i skizofreni -1”) er et protein kodet af genet af samme navn. Mutationer, der forstyrrer proteinets funktion, er forbundet med både skizofreni og andre psykiske lidelser. [1] Ved gengivelse i dyremodeller findes abnormiteter, der er typiske for skizofreni. [2] Afbrydelse af molekylære interaktioner, hvori DISC1 er involveret, kan spille en rolle i udviklingen af skizofreni, bipolar lidelse og depression. [3] Forbundne arve- og polymorfistudier er inkonsistente og indikerer et mindre bidrag af funktionelle genvarianter til den samlede risiko for at udvikle skizofreni.[fire]
Virkningsmekanismen af DISC1-proteinet bliver aktivt undersøgt. Det er kendt, at DISC1 interagerer med adskillige proteiner, der regulerer cellevækst, deres bevægelse og aksonvækst , deltager i transporten af proteiner til axonale ender, [5] og regulerer også aktiviteten af PDE4B -enzymet . [6] Den maksimale koncentration af DISC1 i hjernen observeres i de sene fosterstadier under udviklingen af hjernebarken.
DISC1-genet koder for et protein, der angiveligt består af 854 aminosyrer. DISC1-proteinet indeholder et globulært N-terminalt domæne og et spiralformet C-terminalt domæne, der er i stand til at danne en supercoil, når det interagerer med andre proteiner.
DISC1 udfører mange funktioner, ikke alle er åbne i dag. Genskabelse af den fulde virkningsmekanisme er kompliceret af mangfoldigheden af DISC1-interaktioner med andre proteiner. [7] En af proteinets vigtigste funktioner er at binde flere proteinkomplekser til motorproteinet kinesin-1, som fører disse komplekser til de axonale terminaler. [5] [8] Flere proteiner er kendt for at blive båret af DISC1: LIS1, NUDEL og 14-3-3ε gruppering sammen, og Grb2 . Ved at binde LIS1/NUDEL/ 14-3-3 ε-komplekset eller Grb2-proteinet til kinesin, sikrer DISC1 deres transport til "+"-enderne af mikrotubuli og følgelig til de fjerne ender af axoner. Disse proteiner er nødvendige for forlængelse og vedligeholdelse af aksonale funktioner. Grb2 tjener som en intracellulær mediator af signaler modtaget af vækstfaktorreceptorer (proteinets fulde navn er Growth factor Receptor-Bound 2). LIS1 er ansvarlig for dannelsen af hjernen; når LIS1 er muteret, forstyrres processerne med neuronal migration, nuklear translokation og neuronal positionering, hvilket fører til lissencephaly . DISC1-proteinet er knyttet til kinesin med et segment, der indeholder N-terminalen, og til transporterede proteiner ved et segment, der indeholder C-terminalen.
I 1990 afslørede en genetisk undersøgelse af en skotsk familie, hvor et stort antal psykiske sygdomme var blevet noteret i flere generationer, en kromosomtranslokation forbundet med psykotiske lidelser. [9] I 2000, Millar et. al. isolerede og sekventerede translokationen, fandt to gener forstyrret af den og kaldte dem DISC1 og DISC2 . [10] DISC2-genet koder for et strukturelt RNA-molekyle, der er antisense til DISC1; dets formodede rolle er at regulere ekspressionen af det første gen.
I 2002 blev det murine DISC1-protein, 56% identisk med det menneskelige, klonet og undersøgt. [elleve]
Forholdet mellem nogle DISC1 polymorfismer med en øget risiko for at udvikle skizofreni , opdaget for første gang i en genetisk analyse af befolkningen i Skotland , blev senere bemærket i undersøgelser af befolkningen i Finland, Japan og Taiwan. Beviserne fra undersøgelser er inkonsekvente, og i store genom-omfattende scanninger forbliver virkningen af formodede risikovariationer i DISC1, såvel som andre risikogener, ubetydelig. [12]
Fra slutningen af 2006 var flere grupper involveret i udviklingen og undersøgelsen af DISC1 transgene og knockout mus . [13] I begyndelsen af 2007 blev en støttende rolle for DISC1 i transporten af proteiner, der er essentielle for aksonal forlængelse opdaget. Overtrædelse af denne mekanisme kan være en del af ætiologien for skizofreni og andre psykiske lidelser.
En række psykiske sygdomme, herunder skizofreni , bipolar lidelse og depression , kan være forbundet med forstyrrelser i de interaktioner, som DISC1 er involveret i. [3]
Muse-DISC1-genet og det protein, det koder for, bestående af 851 aminosyrer og 56 % identisk med mennesket, er blevet undersøgt siden 2002. [11] Studiet af DISC1-mutationer i gnavere er ekstremt vigtigt for at forstå mekanismerne for udvikling af skizofreni. Modellering af menneskelignende DISC1-lidelser menes at inducere de endofænotypiske træk ved skizofreni. [14] Disse er forstyrrelser i arbejdshukommelsen , neuroplasticitetsprocesser , morfologiske abnormiteter, forstørrelse af hjerneventriklerne . [2]