Ceftobiprol

Ceftobiprol  er et lægemiddel, et semisyntetisk antibiotikum af femte generations cephalosporingruppe [1] [2] , med et bredt virkningsspektrum, til parenteral administration.

Farmakologisk virkning

Ceftobiprol er et antibiotikum fra cephalosporingruppen. Ceftobiprol medocaril er et vandopløseligt prodrug af ceftobiprol, et cephalosporin med bakteriedræbende aktivitet mod en lang række gram-positive bakterier, herunder methicillin-resistente Staphylococcus arter, penicillin-resistente Str. pneumoniae , samt ampicillin-følsomme Enterococcus faecalis . Ceftobiprol er også aktiv mod mange gram-negative bakterier, herunder mange stammer af Enterobacter-familien og Pseudomonas aeruginosa. Ceftobiprol binder sig stærkt til mange vigtige penicillin-bindende proteiner (PBP'er) i både Gram-positive og Gram-negative bakterier.

Ceftobiprol har en udtalt bakteriedræbende aktivitet mod methicillin-resistente Staphylococcus på grund af stærk binding til PBP2a af stafylokokker, herunder methicillin-resistent Staph, aureus. Ceftobiprol er aktiv mod de fleste isolater af følgende mikroorganismer, både in vitro og ved nosokomielle infektioner: gram-positive aerober - Enterococcus faecalis (isolater følsomme og resistente over for vancomycin), Staph, aureus (isolater følsomme og resistente over for methicillin), Staph, epidermidis , Str. agalactiae, Str. pyogenes, koagulase-negative stammer af Staphylococcus (methicillin-følsomme og resistente isolater, herunder Staph, haemolyticus, Staph, hominis, Staph, lugdunensis og Staph, saprophytics), Str. pneumoniae (isolater følsomme over for penicillin, moderat resistente over for penicillin og resistente over for penicillin), Str. viridans grupper; gram-negative aerober - Enterobacter cloacae , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis , Pseudomonas aeruginosa , Citrobacter (inklusive Citrobacter freundii , Citrobacter koseri ), Enterogenes oxyen , gabs.

Ceftobiprol er resistent over for hydrolyse af penicillinaser Staph, aureus, såvel som over for hydrolyse af mange klasse C og klasse A beta-lactamaser produceret af gram-negative bakterier. Som de fleste cephalosporiner hydrolyseres ceftobiprol af beta-lactamaser med udvidet spektrum, carbapenemer og metallo-beta-lactamaser. In vitro-selektion af høj-niveau resistens hos stafylokokker, streptokokker og Haemophilus influenzae blev ikke observeret.

Resistens over for ceftobiprol forårsaget af in vitro spontan mutation er sjælden. Krydsresistens mellem ceftobiprol og nogle andre nyere generations cephalosporiner er blevet beskrevet. Nogle mikroorganismer, der er resistente over for andre cephalosporiner, kan dog være modtagelige for ceftobiprol.

Farmakokinetik

Gennemsnitlige farmakokinetiske parametre for ceftobiprol hos voksne efter administration af en enkelt dosis på 500 mg som en infusion over 60 minutter og administration af flere doser på 500 mg som en infusion over 120 minutter hver 8. time Farmakokinetiske egenskaber er ens efter administration af en enkelt dosis og efter administration af flere doser.

Fordeling

Bindingen af ​​ceftobiprol til plasmaproteiner er 16 % og afhænger ikke af dets koncentration. Vd i ligevægtstilstand er 18 liter og nærmer sig volumenet af ekstracellulær væske hos mennesker.

Metabolisme

Biotransformation fra ceftobiprol medocaril, som er et prodrug, til det aktive stof ceftobiprol er hurtig og katalyseres af plasmaesteraser. Prodrug-koncentrationer er ubetydelige og kan kun påvises i plasma og urin under infusion. Ceftobiprol undergår minimal metabolisme til en ikke-cyklisk metabolit, der er mikrobiologisk inaktiv. Koncentrationen af ​​denne metabolit er lavere end koncentrationen af ​​ceftobiprol selv og er omkring 4 % af sidstnævnte.

Afledning

Ceftobiprol udskilles overvejende uændret ved renal udskillelse. T1 / 2 er omkring 3 timer Hovedmekanismen for renal udskillelse er glomerulær filtration, en lille del af dosis gennemgår tubulær reabsorption. I prækliniske undersøgelser påvirkede probenecid ikke farmakokinetikken af ​​ceftobiprol, hvilket indikerer fravær af aktiv tubulær sekretion af sidstnævnte. Efter en enkelt dosis findes ca. 89 % i urinen som aktiv ceftobiprol (83 %), en metabolit med åben ring (5 %) og ceftobiprol medocaril (<1 %).

Indikationer

Behandling af komplicerede infektioner i huden og dens vedhæng, herunder en inficeret diabetisk fod uden samtidig osteomyelitis.

Kontraindikationer

• en historie med allergiske reaktioner på beta-lactam antibiotika;
• alder op til 18 år;
• overfølsomhed over for lægemidlets komponenter;
• overfølsomhed over for andre cefalosporiner.

Med omhu

Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nyreinsufficiens (CC mindre end 50 ml / min), epilepsi, med krampeanfald (i historien), pseudomembranøs colitis (i historien).

Doseringsregime

For infektioner, der mistænkes eller er bevist at være forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier i en inficeret diabetisk fod uden samtidig osteomyelitis, er den anbefalede dosis af Zefter 500 mg hver 8. time som en 120-minutters IV-infusion.

For infektioner, der er mistænkt eller bevist at være forårsaget af gram-positive bakterier, er dosis af lægemidlet 500 mg hver 12. time som en 60-minutters intravenøs infusion. Dette doseringsregime (med 12-timers intervaller) er ikke blevet undersøgt hos patienter med inficeret diabetisk fod.

Hos ældre patienter er dosisjustering ikke nødvendig.

Hos patienter med lettere nedsat nyrefunktion (CC 50-80 ml/min) er dosisjustering ikke nødvendig. Ved moderat nyresvigt (CC fra 30 ml/min til <50 ml/min) er dosis af Zefter 500 mg hver 12. time som en 120-minutters IV-infusion. Ved alvorlig nyresvigt (CC <30 ml/min) er dosis af lægemidlet 250 mg hver 12. time som en 120-minutters intravenøs infusion. På grund af begrænsede kliniske data og den forventede stigning i koncentrationen af ​​ceftobiprol og dets metabolitter, bør ceftobiprol administreres med forsigtighed til patienter med svær nyreinsufficiens.

Ceftobiprol udskilles ved hæmodialyse, men der er i øjeblikket utilstrækkelig information til at ændre doseringsregimet hos dialysepatienter. Ceftobiprol anbefales derfor ikke til patienter i nogen form for hæmodialyse.

Der er i øjeblikket ingen erfaring med brug af ceftobiprol til patienter med nedsat leverfunktion. Men da ceftobiprol gennemgår minimalt levermetabolisme og hovedsageligt elimineres af nyrerne, kan det antages, at ceftobiprol-dosisreduktion ikke er nødvendig hos patienter med leverinsufficiens.

Regler for fremstilling af en infusionsopløsning

Det frysetørrede pulver skal opløses i 10 ml vand til injektion eller 5 % glucoseopløsning til injektion. Indholdet af hætteglasset skal rystes kraftigt. Fuldstændig opløsning af pulveret tager op til 10 minutter. Før fortynding i infusionsopløsningen er det nødvendigt at lade det resulterende skum bundfælde sig.

Når den er fortyndet, skal 10 ml af den klargjorte opløsning fjernes fra hætteglasset og injiceres i en passende beholder (f.eks. PVC- eller polyethylenposer, glasflasker) indeholdende 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning, 5 % glucoseopløsning eller Ringers laktat opløsning til infusion. Beholderen med infusionsopløsningen skal vendes forsigtigt op og ned 5-10 gange for at opnå en homogen opløsning af ceftobiprol. For at undgå dannelse af skum, ryst ikke opløsningen kraftigt.

Til patienter med svær nyreinsufficiens fortyndes 5 ml ceftobiprol klar opløsning i 125 ml 0,9% natriumchloridopløsning, 5% glucoseopløsning eller Ringers laktatopløsning til infusion. Før administration kontrolleres infusionsopløsningen visuelt for fravær af mekaniske urenheder, og hvis sidstnævnte findes, kasseres opløsningen.

Overdosis

I øjeblikket er der ingen information om overdosering af ceftobiprol hos mennesker. Den maksimale dosis, der blev administreret i fase 1 kliniske forsøg, var 3 g/dag (1 g hver 8. time). Behandling: i tilfælde af overdosering bør generel understøttende behandling udføres med overvågning af grundlæggende fysiologiske parametre. Det er muligt at reducere koncentrationen af ​​ceftobiprol i blodplasmaet ved hjælp af hæmodialyse.

Bivirkning

Svampeinfektioner i vulva og skede, mund og hud, nældefeber, kløende udslæt, lægemiddeloverfølsomhed, hyponatriæmi, hovedpine, svimmelhed, smagsforstyrrelser, kvalme, diarré, opkastning, dyspepsi, forhøjede leverenzymer (inklusive ALT og AST), udslæt (inklusive makulær, papulær, makulopapulær og generaliseret) kløe, hudreaktioner på infusionsstedet.

Bivirkninger, der opstod med en frekvens på ≥1 % hos patienter, der fik ceftobiprol 500 mg hver 8.-12. time som 60-minutters eller 120-minutters infusioner.

I de fleste tilfælde var kvalme mild, gik over af sig selv, medicinabstinens var ikke nødvendig. Kvalme var mindre almindelig hos patienter, der fik lægemidlet i form af 120-minutters infusioner (10 %) end i tilfælde af 60-minutters infusioner (14 %).

Incidensen af ​​anfald, anafylaksi og pseudomembranøs colitis forårsaget af Clostridium difficile med ceftobiprol var mindre end 1 %.

Interaktion

Lægemiddelinteraktioner

Interaktionsundersøgelser af ceftobiprol med andre lægemidler er ikke blevet udført. Ceftobiprol har en minimal evne til at interagere med andre lægemidler. Det er vist, at ceftobiprol har en minimal evne til at hæmme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 isoenzymer, samt manglen på evnen til at inducere disse isoenzymer. På grund af dette, og på grund af det faktum, at distributionen af ​​ceftobiprol er begrænset til den ekstracellulære væske, har den en lav evne til at påvirke den CYP450-medierede metaboliske clearance af samtidig administrerede lægemidler. Andre lægemidlers evne til at interagere med ceftobiprol er også minimal, da kun en lille del af dens dosis metaboliseres. Der er således ingen grund til at forvente en klinisk signifikant lægemiddelinteraktion med ceftobiprol.

Ceftobiprol udskilles ikke af nyretubuli, og kun en lille del af dets dosis reabsorberes, og derfor er sandsynligheden for lægemiddelinteraktioner på niveau med nyrerne ekstremt lille. Der var ingen effekt på farmakokinetikken af ​​ceftobiprol af følgende samtidig anvendte lægemidler: fentanyl, lidocain, paracetamol, diclofenac, acetylsalicylsyre, heparin, diphenhydramin, propofol, hydromorfonhydrochlorid, metadon, hydrocodonbitartrat, metamicolnatrium.

Farmaceutisk interaktion

Forligeligheden af ​​ceftobiprol med andre lægemidler er ikke blevet undersøgt. Ceftobiprol bør ikke blandes med andre lægemidler eller tilsættes opløsninger, der indeholder andre lægemidler.

Noter

1. ↑ Widmer AF Ceftobiprol: en ny mulighed for behandling af hud- og bløddelsinfektioner på grund af methicillin-resistente Staphylococcus aureus   // Clin . Inficere. Dis. : journal. - 2008. - Marts ( bd. 46 , nr. 5 ). - S. 656-658 . - doi : 10.1086/526528 . — PMID 18225983 . — .
2. ↑ Kosinski MA, Joseph WS Opdatering om behandling af diabetiske fodinfektioner  //  Clin Podiatr Med Surg : journal. - 2007. - Juli ( bind 24 , nr. 3 ). - s. 383-396 . - doi : 10.1016/j.cpm.2007.03.009 . — PMID 17613382 .

Links