Shelterin

Shelterin (også kaldet telosomer ) er et proteinkompleks, der beskytter pattedyrtelomerer mod DNA- reparationsmekanismer og regulerer telomeraseaktivitet . Hos pattedyr og andre eukaryote organismer er telomerens DNA-komponent repræsenteret af flere gentagelser af seks-nukleotidsekvensen - TTAGGG, såvel som regioner rige på guanin, der hovedsageligt er placeret i enden af ​​telomerens "løkke". Shelterin-underenheder binder til disse steder og forårsager dannelsen af ​​en T-løkke, en struktur, der fungerer som en slags "låg", der beskytter telomerer, hvilket kan fortolkes som intrastrengsbrud, mod DNA-reparationsmekanismer. Fraværet af shelterin forårsager aflukning af telomeren, signalering af DNA-skade, som kan føre til homolog DNA-reparation, ikke-homolog sammenføjning af DNA-ender, senescens eller apoptose .

Underenheder

Shelterin er sammensat af seks underenheder: TRF1, TRF2, POT1, Rap1, TIN2 og TPP1. De kan arbejde i små undergrupper for at regulere længden og beskytte telomerer.

• TRF1 (Telomere Repeat Factor 1): TRF1 er et homodimert protein, der binder sig til den dobbeltstrengede TTAGGG-region i telomeren. Det kan interagere med PINX1 og hæmme telomerforlængelse af telomerase.
• TRF2 (Telomere Repeat Factor 2): TRF2 er et homodimert protein, der binder sig til den dobbeltstrengede TTAGGG-region i telomeren. Dette protein forhindrer genkendelse af et dobbeltstrenget brud i et DNA-segment som en læsion [1] .
• POT1 (Beskyttelse af Telomere 1): POT1 indeholder oligonukleotid/oligosacchariddele, der øger dets affinitet til enkeltstrengede TTAGGG DNA-regioner. POT1 forhindrer ødelæggelsen af ​​disse regioner af nukleaser og beskyttelse af guaninkædestederne.
• RAP1 (Repressor/Activator Protein 1): RAP1 er et stabiliserende protein forbundet med TRF2.
• TIN2 (TRF1- og TRF2-interagerende kerneprotein 2): TIN2 er et stabiliserende protein associeret med TPP1-POT1-komplekset, såvel som med TRF1 og TRF2, som tillader underenheder på dobbeltstrenget DNA at blive forbundet til underenheder på enkelt- strenget DNA.
• TPP1 (TINT1, PTOP, PIP1): TPP1 er et protein forbundet med POT1-underenheden. Tab af TPP1 fører til dysfunktion af POT1.

Undertrykkelse af DNA-reparationsmekanismer

Der er to primære DNA-skade signalveje, der hæmmes af shelterin: pathwayen baseret på ATR -enzymet , blokeret af POT1-underenheden, og pathwayen baseret på ATM -proteinkinasen , som igen blokeres af TRF2-underenheden. I det første tilfælde reagerer enzymerne ATR og ATRIP på enkeltstrengede brud i DNA og starter en phosphoryleringskaskade, der i sidste ende fører til cellecyklusstandsning. For at forhindre denne kaskade skjuler POT1 den enkeltstrengede telomer-DNA-region. ATM-vejen fungerer på nogenlunde samme måde, men ATM fikserer også DNA-dobbeltstrengsbrud, hvilket udløser en lignende phosphoryleringskaskade, der fører til cellecyklusstop, apoptose eller aktivering af DNA-strengreparation. I dette tilfælde er det telomere DNA og dets ender allerede skjult af TRF2-underenheden. Ud over dette er der en anden teori, der foreslår blokering af signalveje langs nedstrøms 3'-strømmen, hvilket fører til dynamisk ustabilitet af celler over tid.

Strukturen af ​​T-løkken kan forhindre ikke-homolog sammenføjning af enderne af DNA-helixen. For en ikke-homolog forbindelse skal Ku-heterodimeren være i stand til at binde til enderne af kromosomerne. Ifølge en anden teori skjuler TRF2 enderne af telomerer. [2]

Se også

• TERRA (telomerisk gentagelse indeholdende RNA)
  

Noter

1. ↑ Choi, Kyung H.; Farrell, Amy S.; Lakamp, ​​Amanda S.; Ouellette, Michel M. (2011). "Karakterisering af DNA-bindingsspecificiteten af ​​Shelterin-komplekser" . Nukleinsyreforskning . 39 (21): 9206-23. doi : 10.1093/nar/ gkr665 . PMC 3241663 . PMID21852327 . _  
2. ↑ Palm W, de Lange T (2008). "Hvordan Shelterin beskytter pattedyrtelomerer". Årlig gennemgang af genetik . 42 :301-34. doi : 10.1146/annurev.genet.41.110306.130350 . PMID  18680434 .