NANOG

NANOG  er en transkriptionsfaktor involveret i selvfornyelsen af ​​udifferentierede embryonale stamceller .

Embryonale stamceller

Nanog -genet udtrykkes i embryonale stamceller og er en vigtig faktor i pluripotens . NANOG giver sammen med andre faktorer POU5F1 (okt-4) og SOX2 status for embryonale stamceller. Embryonale stamceller er pluripotente, hvilket betyder, at de kan give anledning til enhver celletype i kroppen, differentiere i tre kimlag og danne endoderm , ectoderm og mesoderm . Derfor er forståelsen af ​​de mekanismer, der giver pluripotens, afgørende for stamcelleforskere.

Historie

University of Edinburghs forskere Austin Smith og Ian Chambers karakteriserede først denne transskriptionsfaktor i 2003 [1] . Uafhængigt og samtidigt med dem blev Nanogs særlige rolle i embryonale stamceller vist af japanske forskere ledet af Shinya Yamanaka [ 2 ] . Og selvom briterne ikke har prioritet i opdagelsen af ​​Nanog, skylder denne faktor sit usædvanlige navn til skotten af ​​oprindelse, Ian Chambers. Jan Chambers opkaldte det Nanog efter det keltiske mytiske land med evig ungdom - Tír na nÓg . Han sagde: "Nanog ser ud til at være mastergenet, der får embryonale stamceller til at dele sig i laboratoriet. Det gør disse celler udødelige" [3] .

Gener

Analyse af udviklingshæmmede embryoner viste, at deres celler udtrykker pluripotensmarkører , OCT4- , NANOG- og REX1-generne. Cellelinjer afledt af humane embryonale stamceller udtrykte også andre markører for pluriponens: TRA-1-60, TRA-1-81, SSEA4, alkalisk phosphatase , TERT, REX1. Disse markører tillader in vitro og in vivo differentiering i tre kimlag. [4] POU5F1 ( OCT4 ), TDGF1 (CRIPTO), SALL4, LECT1 og BUB1 generne er også gener, der giver selvfornyelse og pluripotent differentiering. [5]

Protein

Det humane NANOG-protein består af 305 aminosyrerester og har et bevaret homeodomæne , der letter DNA-binding.

Proteinet består af en N-terminal region, et homeodomæne og en C-terminal region. Som i musen er den N-terminale del af det humane protein rig på Ser- , Thr- og Pro- rester .

Aktuel forskning

Molekylærbiologi

Overekspression af Nanog-genet i embryonale musestamceller inducerer selvfornyelse i fravær af en leukæmi-hæmmende faktor. I fravær af Nanog differentieres embryonale stamceller fra mus til viscerale / parietale endodermark. [6] [7]

Tab af Nanog-funktion får embryonale stamceller til at differentiere til andre celletyper. [otte]

Øget ekspression af Nanog i humane embryonale stamceller sikrer deres multiple gensåning, mens cellerne forbliver pluripotente. [9] Knockdown af Nanog-genet øger differentieringen og bekræfter disse faktorers rolle i selvvedligeholdelsen af ​​menneskelige embryonale stamceller. [ti]

Det er blevet vist, at p53 -tumorsuppressoren binder til NANOG- genpromotoren og undertrykker dens ekspression efter DNA-skade i musestamceller. p53 inducerer differentiering af embryonale stamceller til andre celletyper, hvilket inducerer p53-afhængig cellecyklusstop og apoptose. [otte]

Fosforylering, som er evolutionært konserveret i pattedyr, har vist sig at spille en vigtig rolle i NANOG's funktion. Fosforylerede NANOG-molekyler fremmer selvfornyelsesprocesserne af embryonale stamceller, mens tabet af fosforylering forbedrer NANOG's funktion, når de omprogrammeres [11]

Evolutionær biologi

Menneske- og chimpansegenomerne deler ti NANOG -pseudogener, alle på samme sted: en på grund af duplikering og ni retropseudogener. Evolutionsbiologer anser NANOG og dets pseudogener for at være fælles for mennesker og chimpanser. [12]

Se også

• okt-4

Noter

1. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S, Smith A. Funktionel ekspressionskloning af Nanog, en pluripotensvedligeholdelsesfaktor i embryonale stamceller   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - S. 643-655 .
2. ↑ Mitsui K, Tokuzawa Y, Itoh H, Segawa K, Murakami M, Takahashi K, Maruyama M, Maeda M, Yamanaka S.  Homøoproteinet Nanog er påkrævet til opretholdelse af pluripotens i museepiblast- og ES-celler  // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - s. 631-642 .
3. ↑ ScienceDaily: Cells Of The Ever Young: Kom tættere på sandheden . Dato for adgang: 26. juli 2007. Arkiveret fra originalen den 25. marts 2012. (ubestemt)
4. ↑ Zhang X, Stojkovic P., Przyborski S, Cooke M, Armstrong L, Lako M, Stojkovic M. Afledning af humane embryonale stamceller fra udviklende og arresterede embryoner. Stamceller. [en]
5. ↑ Li SS, Liu YH, Tseng CN, Chung TL, Lee TY, Singh S. Karakterisering og genekspressionsprofilering af fem nye humane embryonale stamcellelinjer afledt i Taiwan  // Stem Cells Dev  .  : journal. - 2006. - Bd. 15 , nr. 4 . - S. 532-555 . - doi : 10.1089/scd.2006.15.532 . — PMID 16978057 .
6. ↑ Chambers I, Colby D, Robertson M, Nichols J, Lee S, Tweedie S og Smith A. Funktionel ekspressionskloning af Nanog, en pluripotensvedligeholdelsesfaktor i embryonale stamceller   // Cell . - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - S. 643-655 .
7. ↑ Mitsui K., Tokuzawa Y., Itoh H., et al. Homøoproteinet Nanog er påkrævet for at opretholde pluripotens i muse-epiblast- og ES-celler. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - s. 631-642 . — PMID 12787504 .
8. ↑ 1 2 Lin TX, Chao C, Saito S, et al. P53 inducerer differentiering af embryonale musestamceller ved at undertrykke Nanog-ekspression // Nature Cell Biology. - 2005. - T. 7 , nr. 2 . - S. 165 .
9. ↑ Darr H. , Mayshar Y. , Benvenisty N. Overekspression af NANOG i humane ES-celler muliggør foderfri vækst, mens det inducerer primitive ektodermtræk.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 2006. - Bd. 133, nr. 6 . - S. 1193-1201. - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
10. ↑ Zaehres H. , Lensch MW , Daheron L. , Stewart SA , Itskovitz-Eldor J. , Daley GQ Højeffektiv RNA-interferens i humane embryonale stamceller.  (engelsk)  // Stamceller (Dayton, Ohio). - 2005. - Bd. 23, nr. 3 . - S. 299-305. - doi : 10.1634/stamcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
11. ↑ Arven Saunders et al., & Jianlong Wang (2017). Kontekstafhængige funktioner af NANOG-phosphorylering i pluripotens og omprogrammering . (Engelsk). Stamcellerapporter, doi : 10.1016/j.stemcr.2017.03.023
12. ↑ Daniel J. Fairbanks, Relics of Eden (Amherst, New York: Prometheus Books 2007), s. 94-96, 177-182.

Litteratur

• Cavaleri F., Schöler HR Nanog: en ny rekrut til det embryonale stamcelleorkester. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - S. 551-552 . — PMID 12787492 .
• Constantinescu S. Stammen, fusion og fornyelse af hæmatopoietiske og embryonale stamceller. (engelsk)  // J. Cell. Mol. Med. : journal. - 2004. - Bd. 7 , nr. 2 . - S. 103-112 . — PMID 12927049 .
• Pan G., Thomson JA Nanog og transkriptionelle netværk i embryonal stamcelle pluripotens. (engelsk)  // Cell Res. : journal. - 2007. - Bd. 17 , nr. 1 . - S. 42-9 . - doi : 10.1038/sj.cr.7310125 . — PMID 17211451 .
• Chambers I., Colby D., Robertson M., et al. Funktionel ekspressionskloning af Nanog, en pluripotensvedligeholdelsesfaktor i embryonale stamceller. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Vol. 113 , nr. 5 . - S. 643-655 . — PMID 12787505 .
• Ota T., Suzuki Y., Nishikawa T., et al. Fuldstændig sekventering og karakterisering af 21.243 fuldlængde humane cDNA'er. (engelsk)  // Nat. Genet.  : journal. - 2004. - Bd. 36 , nr. 1 . - S. 40-5 . - doi : 10.1038/ng1285 . — PMID 14702039 .
• Clark AT, Rodriguez RT, Bodnar MS, et al. Humane STELLAR-, NANOG- og GDF3-gener udtrykkes i pluripotente celler og kortlægges til kromosom 12p13, et hotspot for teratocarcinom. (engelsk)  // Stem Cells: journal. - 2004. - Bd. 22 , nr. 2 . - S. 169-179 . — PMID 14990856 .
• Hart AH, Hartley L., Ibrahim M., Robb L. Identifikation, kloning og ekspressionsanalyse af de pluripotensfremmende Nanog-gener hos mus og mennesker. (engelsk)  // Dev. Dyn. : journal. - 2004. - Bd. 230 , nr. 1 . - S. 187-198 . - doi : 10.1002/dvdy.20034 . — PMID 15108323 .
• Booth HA, Holland PW Elleve døtre af NANOG. (engelsk)  // Genomics . - Academic Press , 2005. - Vol. 84 , nr. 2 . - S. 229-238 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2004.02.014 . — PMID 15233988 .
• Hatano SY, Tada M., Kimura H., et al. Pluripotentiel kompetence af celler forbundet med Nanog-aktivitet. (engelsk)  // Mech. dev. : journal. - 2005. - Bd. 122 , nr. 1 . - S. 67-79 . - doi : 10.1016/j.mod.2004.08.008 . — PMID 15582778 .
• Deb-Rinker P., Ly D., Jezierski A., et al. Sekventiel DNA-methylering af Nanog- og Oct-4-opstrømsregionerne i humane NT2-celler under neuronal differentiering. (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Bd. 280 , nr. 8 . - P. 6257-6260 . - doi : 10.1074/jbc.C400479200 . — PMID 15615706 .
• Zaehres H., Lensch MW, Daheron L., et al. Højeffektiv RNA-interferens i humane embryonale stamceller. (engelsk)  // Stem Cells: journal. - 2005. - Bd. 23 , nr. 3 . - S. 299-305 . - doi : 10.1634/stamcells.2004-0252 . — PMID 15749924 .
• Hoei-Hansen CE, Almstrup K., Nielsen JE, et al. Stamcellepluripotensfaktor NANOG udtrykkes i humane føtale gonocytter, testikelkarcinom in situ og kimcelletumorer. (engelsk)  // Histopatologi : journal. - 2005. - Bd. 47 , nr. 1 . - S. 48-56 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2005.02182.x . — PMID 15982323 .
• Hyslop L., Stojkovic M., Armstrong L., et al. Nedregulering af NANOG inducerer differentiering af humane embryonale stamceller til ekstraembryonale afstamninger. (engelsk)  // Stem Cells: journal. - 2006. - Bd. 23 , nr. 8 . - S. 1035-1043 . - doi : 10.1634/stamcells.2005-0080 . — PMID 15983365 .
• Oh JH, Do HJ, Yang HM, et al. Identifikation af et formodet transaktiveringsdomæne i human Nanog. (engelsk)  // Exp. Mol. Med.  : journal. - 2005. - Bd. 37 , nr. 3 . - S. 250-254 . — PMID 16000880 .
• Boyer LA, Lee TI, Cole MF, et al. Core transkriptionelle regulatoriske kredsløb i humane embryonale stamceller. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2005. - Vol. 122 , nr. 6 . - P. 947-956 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.08.020 . — PMID 16153702 .
• Kim JS, Kim J., Kim BS, et al. Identifikation og funktionel karakterisering af en alternativ splejsningsvariant inden for den fjerde exon af human nanog. (engelsk)  // Exp. Mol. Med.  : journal. - 2006. - Bd. 37 , nr. 6 . - s. 601-607 . — PMID 16391521 .
• Darr H., Mayshar Y., Benvenisty N. Overekspression af NANOG i humane ES-celler muliggør foderfri vækst, mens det inducerer primitive ektodermtræk. (engelsk)  // Udvikling: tidsskrift. - 2006. - Bd. 133 , nr. 6 . - S. 1193-1201 . - doi : 10.1242/dev.02286 . — PMID 16501172 .
• New York Times "Han har nu anvendt teknikken på menneskelige celler, begyndende med embryonale stamceller. Cellerne, siger han og kolleger i det aktuelle nummer af Cell, styres af et triumvirat af tre transkriptionsfaktorer, kendt som oct4, sox2 og nanog .
• MIT "Transkriptionsfaktorerne Oct4, Sox2 og Nanog har væsentlige roller i tidlig udvikling og er nødvendige for udbredelsen af ​​udifferentierede embryonale stamceller (ES) i kultur. For at få indsigt i transkriptionel regulering af humane ES-celler har vi i samarbejde med Young lab identificeret Oct4, Sox2 og Nanog målgener ved hjælp af genom-skala lokaliseringsanalyse. Vi fandt overraskende, at Oct4, Sox2 og Nanog co-optager en væsentlig del af deres målgener. Disse målgener koder ofte for transkriptionsfaktorer, hvoraf mange er udviklingsmæssigt vigtige homeodomæneproteiner. Vores data viser også, at Oct4, Sox2 og Nanog samarbejder om at danne regulatoriske kredsløb i ES-celler bestående af autoregulatoriske og feedforward-sløjfer."
• Young Lab- Core Transcriptional Regulatory Circuitry i humane embryonale stamceller