Ataksi telangiektasi

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 14. januar 2020; checks kræver 5 redigeringer .
Ataksi telangiektasi
ICD-10 G 11,3
MKB-10-KM G11.3
ICD-9 334,8
MKB-9-KM 334,8 [1]
OMIM 208900
SygdommeDB 1025
Medline Plus 001394
eMedicin derm/  691oph/319
MeSH D001260
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Ataxia Telangiectasia ( AT), også kendt som Louis -Bar syndrom , er en sjælden neurodegenerativ arvelig sygdom, der forårsager alvorligt handicap .  Sygdommen blev beskrevet i 1941 af den belgiske neurolog Denise Louis-Bar. Ataksi resulterer i dårlig koordination, mens telangiektasi resulterer i  let udvidede blodkar; begge tegn er kendetegn ved sygdommen [2] . Ataxia telangiectasia er forårsaget af mutationer i ATM -genet [3] , som er ansvarlig for cellens respons  for dobbeltstrengsbrud i DNA .

Ataxia telangiectasia påvirker forskellige organer og funktioner i kroppen. For det første forringer denne sygdom visse områder af hjernen, herunder lillehjernen , hvilket forårsager vanskeligheder med bevægelse og koordination. For det andet, i AT, er immunsystemet svækket, hvilket fører til en disposition for infektion. For det tredje er DNA-reparation svækket ved AT, hvilket øger risikoen for at udvikle tumorer.

Symptomer opstår oftest i den tidlige barndom, når børn begynder at gå. Selvom AT-patienter normalt begynder at gå i en normal alder, svajer eller svajer de, når de går, står eller sidder, og kan virke berusede. I slutningen af ​​førskolealderen og den tidlige skolealder udvikler de vanskeligheder med at flytte deres øjne fra én retning til en anden ( oculomotor apraxia ). De udvikler sløret eller forvrænget tale og synke. Nogle af dem har en øget infektionsfølsomhed i luftvejene (øreinfektioner, bihulebetændelse , bronkitis og lungebetændelse ). Da ikke alle børn udvikler sig i samme hastighed, kan det tage flere år, før sygdommen bliver diagnosticeret. De fleste børn med AT har stabile neurologiske symptomer i løbet af de første 4-5 leveår, men et endnu større antal problemer opstår i deres tidlige skoleår.

AT er forårsaget af mutationer i ATM-genet, som er involveret i den cellulære respons på DNA-skade. Proteinet kodet af ATM-genet genkender tilstedeværelsen af ​​et dobbeltstrengsbrud i DNA, hvorefter det rekrutterer andre proteiner involveret i DNA-reparation , og får også cellecyklussen til at stoppe, indtil reparationen er fuldført [4] .

Symptomer

Der er betydelig variation i løbet af AT. Følgende symptomer er enten fælles for forskellige patienter med AT eller er vigtige træk ved AT:

Mange børn bliver i starten fejldiagnosticeret som ataksisk cerebral parese. Diagnosen AT kan ikke stilles før begyndelsen af ​​førskolealderen, hvor neurologiske symptomer på nedsat gang, håndkoordination, tale og øjenbevægelser begynder at vise sig eller forværres. Sygdommen er sjælden, så lægerne er ikke særlig fortrolige med symptomerne eller diagnosemetoderne. Derudover kan sen indtræden af ​​symptomer være en hindring for diagnosen.

Ataksi og andre neurologiske problemer

De første tegn på AT opstår normalt i spædbarnet [5] [6] . Børn begynder at gå i en normal alder, men med tiden kan de ikke slippe af med ustabiliteten, når de går. De har nogle gange problemer med at svaje fra side til side, fremad eller bagud, mens de står eller sidder. At gå bliver vanskeligere i førskolealderen, og børn bruger ofte døråbninger og vægge til støtte. Det er ofte lettere for børn med AT at bevæge sig hurtigt end at bevæge sig langsomt eller stå ét sted. Begyndende i det andet årti af livet er børn med typiske former for AT normalt tvunget til at bruge kørestol til at bevæge sig lange afstande. I skoleårene kan børn have meget svært ved at læse på grund af nedsat øjenkoordination. Samtidig kan der opstå andre problemer med finmotoriske funktioner (skrive, farvelægge og bruge en ske, når man spiser) og sløret tale ( dysartri ). De fleste af disse neurologiske problemer holder op med at udvikle sig efter en alder af omkring 12 til 15 år, selvom ufrivillige bevægelser kan starte i alle aldre og kan forværres over tid. Disse ufrivillige bevægelser kan antage mange former: små ryk i arme og ben, der ligner rystelser ( chorea ), langsomme bevægelser med vridning af overkroppen ( athetose ), antagelse af stive og snoede stillinger ( dystoni ), nogle gange ukontrollerbare kramper ( myokloniske ryk ). ), samt forskellige rytmiske og ikke-rytmiske bevægelser med forsøg på koordinerede handlinger ( tremor ).

Telangiectasia

Isolering af blodkar ( telangiectasia ) på øjets hvide sclera [7] sker normalt i 5-8 års alderen, men nogle gange senere, eller forekommer slet ikke [8] . Fraværet af telangiektasi udelukker ikke diagnosen AT. Potentielt et kosmetisk problem, okulær telangiektasi ikke bløder eller klør, selvom det nogle gange fejldiagnosticeres som kronisk konjunktivitis . Det har en permanent karakter, ændrer sig ikke med tid, vejr eller følelser, i modsætning til andre synlige skader på blodkar. Telangiectasia kan forekomme i solen på udsat hud, især på ansigt og ører. Det opstår også på blæreslimhinden som en senkomplikation efter cyclophosphamid-kemoterapi, er også set dybt i hjernen hos ældre mennesker med AT og opstår af og til i lever og lunger.

Immunproblemer

Omkring to tredjedele af personer med AT har problemer med immunsystemet [9] . De mest almindelige abnormiteter er lave niveauer af en eller flere immunglobulinklasser (underklasser (IgG, IgA, IgM eller IgG), manglende dannelse af antistoffer som reaktion på vacciner eller infektioner og lavt antal lymfocytter (især T-lymfocytter) i Nogle mennesker lider ofte af øvre (forkølelse, bihule- og øreinfektioner) og nedre ( bronkitis og lungebetændelse ) luftvejsinfektioner Alle børn med AT bør gennemgå en immunsystemscreening for at identificere dem, der har alvorlige problemer, der kræver behandling for at minimere antallet og sværhedsgraden af ​​infektionssygdomme Nogle mennesker med AT har brug for yderligere vaccinationer (især dem med lungebetændelse og influenza), antibiotika for at yde beskyttelse mod infektioner og/eller immunglobulin (gammaglobulin) injektioner. Behovet for disse behandlinger bør bestemmes af en immundefekt eller specialist i infektionssygdomme.

Ondartede tumorer

Mennesker med AT har en betydelig risiko (ca. 25 % livsrisiko) for kræft , især lymfomer og leukæmier , selvom andre former for kræft kan forekomme [10] . Når det er muligt, bør behandlingen undgå brugen af ​​strålebehandling og kemoterapi, der virker på samme måde som strålebehandling (radiomimetiske lægemidler), da de er giftige, især for personer med AT. De specifikke forhold ved problemet med kræftbehandling er ret komplekse, så behandlingen bør kun udføres i akademiske kræftcentre og efter samråd med læger, der har modtaget særlig uddannelse i AT. Desværre er der ingen måde at forudsige, hvilke personer der vil udvikle kræft. Fordi leukæmier og lymfomer adskiller sig fra solide tumorer ved, at de ikke udvikler sig fra solitære til metastatiske stadier, er der mindre behov for at diagnosticere dem tidligt i deres opståen. Overvågning for leukæmi og lymfom er derfor kun til ringe nytte, udover at overveje kræft som en diagnostisk mulighed, når mulige symptomer på kræft (f.eks. vedvarende hævelse af lymfekirtlerne, feber) uforklarligt opstår.

Kvinder, der er bærere (som har en mutant kopi af ATM-genet) har en cirka dobbelt så høj risiko for at udvikle brystkræft sammenlignet med den generelle befolkning [11] [12] . Dette omfatter alle børn af mødre og nogle kvindelige slægtninge. Den nuværende konsensus er, at specifikke screeningstest ikke er til gavn, men at alle kvinder bør have rutinemæssig kræftovervågning.

Hud

AT kan forårsage tegn på tidlig aldring, såsom for tidlig grånende hår. Det kan også føre til vitiligo (en autoimmun sygdom, der forårsager tab af hudpigment, hvilket resulterer i plettet hud) og vorter, som kan være store og ubehandlede. Et lille antal mennesker udvikler kroniske inflammatoriske hudsygdomme ( granulomer ) [13] .

Lungesygdom

Kronisk lungesygdom udvikler sig hos mere end 25% af mennesker med AT [14] . Tre hovedtyper af lungesygdomme kan udvikle sig: (1) tilbagevendende og kronisk sinopulmonal infektion, (2) lungesygdom forårsaget af hoste-ineffektivitet, synkedysfunktion og nedsat luftvejsclearance, (3) restriktiv interstitiel lungesygdom. Dette er almindeligt hos personer med AT, som har mere end én af disse milde tilstande. Kronisk lungesygdom kan opstå på grund af tilbagevendende lungeinfektioner på grund af immundefekt . Personer med dette problem er i risiko for at udvikle bronkiektasi , en tilstand, hvor bronkierne er permanent beskadiget, hvilket resulterer i tilbagevendende infektioner i de nedre luftveje. Gamma globulin til personer med antistofmangel og/eller kronisk antibiotikabehandling kan reducere infektionsproblemer. Andre mennesker med AT har svært ved at tage dybe vejrtrækninger og kan have en ineffektiv hoste, der ikke fjerner orale og bronchiale sekreter. Dette kan føre til langvarige respiratoriske symptomer på efterfølgende almindelige respiratoriske virussygdomme. Teknikker, der fjerner slim, kan være nyttige for nogle individer under luftvejssygdomme. Nogle mennesker vil udvikle synkeproblemer, når de bliver ældre, hvilket øger risikoen for aspirationspneumoni. Tilbagevendende lungeskader forårsaget af kroniske infektioner eller aspiration kan føre til lungefibrose og ardannelse. Denne proces kan forbedres som et resultat af utilstrækkelig restitution i væv fra ATM-mangelfulde celler. Et lille antal individer udvikler interstitiel lungesygdom . De reducerer lungereserven, gør vejrtrækningen vanskelig, kræver supplerende ilt og forårsager kronisk hoste i fravær af lungeinfektioner. De kan reagere på systemisk behandling med steroider eller andre lægemidler for at reducere inflammation.

Funktionslungetest ( spirometri ) bør udføres mindst årligt hos børn i tilstrækkelig alder til at udføre dem, influenza- og pneumokokvacciner bør gives efter behov, og aggressiv sinopulmonal infektion bør behandles for at begrænse udviklingen af ​​kronisk lungesygdom.

At spise, synke og fodre

At spise og synke kan blive svært for mennesker med AT, når de bliver ældre [15] . Fodring refererer til alle aspekter af at spise og drikke, herunder indtagelse af mad og væsker gennem munden; synke refererer til at synke eller hvad der sker efter mad eller væske er puttet i munden. Hovedmålene for fodring og synkning er sikre, tilstrækkelige og behagelige måltider.

Ufrivillige bevægelser kan gøre fodring vanskelig og kan unødigt forlænge spisetiden. Det kan være lettere at fodre med fingeren her end med et redskab (såsom en ske eller gaffel). For væsker er det ofte lettere at drikke fra en lukket beholder med sugerør end fra en åben bæger. Pårørende kan have behov for at sørge for mad eller væske til selvfodring, hvis det er muligt, ellers skal de selv fodre personen med AT. Generelt bør måltider afsluttes inden for cirka 30 minutter. Længere måltider kan forårsage stress, forstyrre andre daglige aktiviteter og begrænse indtaget af essentielle væsker og næringsstoffer.

Hvis der opstår synkeproblemer ( dysfagi ), har de en tendens til at være til stede i det andet årti af livet. Dysfagi er en almindelig neurologisk ændring, der forstyrrer koordinationen af ​​mund- og svælgbevægelser, som er afgørende for sikker og effektiv synkning. Koordinationsproblemer, der involverer munden, kan gøre det vanskeligt at tygge og forlænge varigheden af ​​et måltid. Synkeproblemer kan involvere væsker, mad og spyt, der trænger ind i luftvejene (aspiration). Mennesker med dysfagi kan ikke hoste, når de aspirerer (stille aspiration). Synke, og især synke med stille aspiration, kan føre til lungeproblemer på grund af manglende evne til at hoste og rense mad og luftvejsvæsker.

Advarselstegn på synkebesvær

Øjet og synet

Ortopædi

Mange mennesker med AT udvikler foddeformiteter, der gør gang vanskeligere på grund af nedsat koordination. Tidlig behandling kan bremse udviklingen af ​​denne deformitet. Forankring eller kirurgisk korrektion forbedrer nogle gange stabiliteten ved anklen, der er tilstrækkelig til, at den enkelte kan gå med støtte eller flytte vægten til eller fra den ene side af assistenten til den anden. Svær skoliose er relativt sjælden, men sandsynligvis mere almindelig end hos dem uden AT. Spinal fusion er sjælden.

Patofysiologi

Hvordan skaber tab af ATM-proteinet multisystemlidelser?

Karakteristika for ATM-proteinet

— Kilder [3] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]

AT er blevet beskrevet som et syndrom af genom-ustabilitet, et syndrom af DNA-reparationsforstyrrelse og DNA- skaderespons (DDR). ATM - genet, der er ansvarligt for denne multisystem-lidelse, koder for et protein af samme navn, der koordinerer det cellulære respons på DNA-dobbeltstrengsbrud (DSB) [17] . Strålebehandling, kemoterapi, der virker som stråling (radiomimetiske lægemidler), og visse biokemiske processer og metabolitter kan forårsage DSB. Når disse brud opstår, blokerer ATM cellen i at acceptere nyt DNA (cellecyklusstandsning) og rekrutterer og aktiverer andre proteiner for at reparere skaden. Således giver ATM cellen mulighed for at reparere sit DNA, før celledelingen er fuldstændig. Hvis DNA-skaden er for alvorlig, medierer ATM en proces med programmeret celledød ( apoptose ) for at eliminere beskadigede celler og forhindre genomisk ustabilitet [18] .

Kræft og strålefølsomhed

I fravær af ATM-proteinet er kontrolpunktet for cellecyklusregulering og programmeret celledød som reaktion på DSB defekt. Som følge heraf opstår genomisk ustabilitet , hvilket kan føre til udvikling af cancer [25] .

Bestråling og radiomimetiske forbindelser forårsager DSB'er, som i mangel af ATM ikke kan korrigeres hensigtsmæssigt. Derfor kan sådanne midler være særligt cytotoksiske for AT-celler og mennesker med AT.

Seksuel retardering/Gonadal dysgenese

Infertilitet beskrives ofte som et kendetegn ved AT. Selvom dette bestemt gælder for musemodellen af ​​AT [26] , kan det hos mennesker være mere præcist at karakterisere den reproduktive abnormitet i seksuel atrofi eller dysgenese karakteriseret ved forsinket seksuel udvikling. Fordi programmerede DDR'er genereres for at initiere den genetiske rekombination involveret i sædproduktionen i ægget og reproduktive organer (en proces kendt som meiose ), kan meiotiske defekter og standsning forekomme i fravær af ATM [26] [27] [28] .

Immunsystemdefekter og immunrelateret kræft

ATM og immunsystemet

— Kilder [29] [30] [31] [32]

B-lymfocytter fra stamceller i knoglemarven i modne lymfocytter i periferien omarrangerer specielle segmenter af deres DNA [V(D)J-rekombinationsprocesser]. Denne proces kræver, at de producerer DSB'er, som er svære at korrigere i mangel af en ATM [33] [34] [35] [36] . Som følge heraf oplever de fleste mennesker med AT et fald i antallet af lymfocytter og en vis forringelse af deres funktion (såsom nedsat evne til at producere antistoffer som reaktion på vacciner eller infektioner). Derudover har små stykker DNA på kromosomerne involveret i de førnævnte omlejringer en tendens til at rekombinere med andre gener (translokationer), hvilket gør celler tilbøjelige til at udvikle kræft ( lymfomer og leukæmier ).

Progeriske ændringer

Celler fra mennesker med AT viser genomisk ustabilitet , langsom vækst og for tidlig aldring i kultur, forkortede telomerer og et konstant lavt niveau af stressrespons [4] [37] . Disse faktorer kan bidrage til progeria (tegn på tidlig aldring), og hud- og hårforandringer ses nogle gange hos mennesker med AT. For eksempel fører DNA- skade og genom-ustabilitet på grund af melanocytstamcelledifferentiering (MSC) til gråning. Således kan ATM være et "stemness checkpoint", der beskytter mod MSC-differentiering og for tidlig gråning af håret [38] .

Telangiectasia

Årsagen til telangiektasi eller udvidede blodkar i mangel af ATM-proteinet er endnu ikke kendt.

Stigende alfa-føtoprotein (AFP) niveauer

Cirka 95 % af personer med AT har forhøjede serum - AFP -niveauer efter to år, og målte AFP-niveauer viser en langsom stigning over tid [39] . AFP-niveauer er meget høje hos nyfødte og falder typisk til voksenniveauer inden for det første år til 18 måneder. Årsagen til, at personer med AT har forhøjede AFP-niveauer kendes endnu ikke.

Neurodegeneration

AT er en af ​​flere DNA-reparationslidelser , der resulterer i neurologiske skader eller degeneration. Måske skyldes nogle af de mest ødelæggende symptomer på AT den gradvise degeneration af lillehjernen , karakteriseret ved tab af Purkinje-celler og i mindre grad granulære celler (findes udelukkende i lillehjernen) [5] . Årsagen til dette celletab er ukendt, og der er mange hypoteser baseret på eksperimenter udført både i cellekultur og i en musemodel af AT. Aktuelle hypoteser til at forklare AT-relateret neurodegeneration inkluderer følgende:

Disse hypoteser kan ikke udelukke hinanden, og mere end én af disse mekanismer kan ikke ligge til grund for neuronal død, når ATM er fraværende eller mangelfuld. Derudover forklarer cerebellar skade og tab af Purkinje-celler og granulære celler ikke alle de neurologiske underskud, der opstår hos mennesker med AT. Virkningerne af ATM-mangel i andre hjerneområder uden for lillehjernen bliver aktivt undersøgt.

Udsættelse for stråling

Mennesker med AT har en øget følsomhed over for ioniserende stråling (røntgenstråler og gammastråler). Røntgeneksponering bør således begrænses til kun, hvad der er medicinsk nødvendigt, da ioniserende stråling kan beskadige celler på en sådan måde, at kroppen ikke kan reparere dem. Celler kan normalt håndtere andre former for stråling, såsom ultraviolette stråler, så der er ikke behov for særlige forholdsregler mod sollys.

Genetik og information om AT-bærere

AT er forårsaget af mutationer i ATM genet , som blev isoleret i 1995 [3] . ATM er placeret på humant kromosom 11 (11q22.3) og består af 69 exoner spredt over 150 kb genomisk DNA [52] .

AT nedarves på en autosomal recessiv måde. Hver forælder er en bærer, hvilket betyder, at de har en normal kopi af AT-genet (ATM) og en muteret kopi. AT opstår, hvis et barn arver et muteret AT-gen fra hver forælder, så i en familie, hvor begge forældre er bærere, er der en 1 ud af 4 chance for, at barnet født af forældrene vil have lidelsen. Prænatal diagnose (og bæreridentifikation) kan udføres i familier, hvis der er identificeret fejl (mutationer) i det berørte barns to ATM-gener. Processen med at identificere dette kan være vanskelig, og da det tager tid, bør den organiseres før undfangelsen.

At identificere mutationer i en ikke-beslægtet persons ATM-gen (f.eks. om en ægtefælle er en AT-bærer) giver betydelige vanskeligheder. Gener har ofte forskellige stavemåder [53] ( polymorfismer ), der ikke påvirker funktionen. I et gen så stort som ATM kan enhver stavemåde forekomme, og læger kan ikke altid forudsige, om en bestemt stavemåde er i stand til at forårsage sygdom. Genetisk rådgivning kan hjælpe familiemedlemmer til en AT-patient med at forstå, hvad der kan eller ikke kan testes, og hvordan testresultaterne skal fortolkes.

AT-bærere, såsom forældrene til en person med AT, har en mutant kopi af ATM-genet og en normal kopi. De er generelt raske, men der er en øget risiko for brystkræft hos kvinder. Denne konklusion er blevet bekræftet på forskellige måder og er genstand for forskning på nuværende tidspunkt. Rutinemæssig opfølgning (inklusive månedlige brystselvundersøgelser og rutinemæssig aldersrelateret mammografi) anbefales, medmindre yderligere test er indiceret, da personen kan have andre risikofaktorer (f.eks. en familiehistorie med brystkræft).

Diagnostik

Diagnosen AT involverer sædvanligvis en kombination af neurologiske kliniske tegn (ataksi, nedsat øjenkontrol og postural ustabilitet) med telangiektasi og nogle gange med en stigning i infektionssygdomme og bekræftes af specifikke laboratorieabnormiteter (forhøjede AFP-niveauer , øget kromosomskade eller død af leukocytceller efter eksponering for røntgenstråler, fravær af ATM-proteinet i hvide blodlegemer eller en mutation i hvert af individets ATM -gener

En række laboratorieabnormaliteter forekommer hos de fleste mennesker med AT, hvilket gør det muligt at stille en foreløbig diagnose i nærværelse af typiske kliniske tegn. Ikke alle anomalier forekommer hos alle patienter. Disse overtrædelser omfatter:

Diagnosen kan bekræftes i laboratoriet ved at bestemme fraværet eller mangel på ATM-proteinet i dyrkede blodceller [55] [56] , fravær eller mangel på ATM (kinase) funktion eller mutationer i begge kopier af ATM-genet. Disse mere specialiserede tests er ikke altid nødvendige, men er især nyttige, hvis barnets symptomer er atypiske.

Differentialdiagnose

Der er flere andre lidelser med lignende symptomer eller laboratoriefund, som læger bør overveje, når de diagnosticerer AT [57] . De tre mest almindelige sygdomme, nogle gange forvekslet med AT, er:

Hver af disse kan skelnes fra AT på neurologisk undersøgelse og sygehistorie.

Cerebral parese (CP) beskriver en ikke-progressiv forstyrrelse af motorisk funktion som følge af misdannelser eller begyndende hjerneskade. RS kan manifestere sig på mange måder, der repræsenterer forskellige typer hjerneskade; fælles for alle former for forekomst af tegn og symptomer på lidelsen er, hvordan barnet udvikler sig. De milepæle, der er opnået, og de neurologiske funktioner, der er udviklet, forringes dog ikke ved CP, som det ofte sker hos børn med AT i slutningen af ​​førskolealderen. De fleste børn med ataksi forårsaget af SR går ikke i en normal alder, mens de fleste børn med AT begynder at gå i en normal alder, selvom de ofte "gynger" fra start. Ren ataksi er dog en sjælden manifestation af tidlig hjerneskade eller misdannelser, og muligheden for en okkult genetisk hjernelidelse bør overvejes og opsøges hos dem, hos hvem ataksi er den vigtigste manifestation af RS. Børn med ataksisk CP vil ikke vise laboratorieabnormiteter forbundet med AT.

Cogans oculomotoriske apraksi er en sjælden udviklingsforstyrrelse. Berørte børn har svært ved kun at flytte deres øjne til et nyt visuelt objekt, så de vil dreje deres hoved længere end målet for at "trække" øjet til et nyt interessant objekt, og derefter dreje hovedet tilbage. Denne tendens bliver tydelig mod slutningen af ​​spædbarnsalderen og småbørnsalderen og forbedres generelt over tid. Dette er i modsætning til de tilsyneladende oculomotoriske vanskeligheder hos børn med AT, som ikke er tydelige i den tidlige barndom, men udvikler sig over tid. Cogans oculomotoriske apraksi er normalt et isoleret problem eller kan være forbundet med en større udviklingsforsinkelse.

Friedreichs ataksi (FA) er den mest almindelige genetiske årsag til ataksi hos børn. Ligesom AT er FA en recessiv sygdom, der forekommer i familier uden historie med svækkelse. FA er forårsaget af en mutation i frataxingenet , ofte et udvidet antal GAA-gentagelser af tre nukleotidbaser, i modsætning til de sædvanlige 5-33 gentagelser af denne trinukleotidsekvens, op til mere end 65 gentagelser på hvert kromosom. Mere almindeligt forekommer ataksi mellem 10 og 15 år og adskiller sig fra AT i fravær af telangiektasi og oculomotorisk apraxi, normal AFP og ofte tilstedeværelsen af ​​skoliose , fravær af senereflekser og unormale EKG-træk. Personer med FA ser ud til at have svært ved at stå stille, hvilket i høj grad forværres ved at lukke øjnene (Rombergs tegn), hvilket ikke er så tydeligt hos personer med AT – selvom personer med AT kan have meget svært ved at stå ét sted med åbne øjne.

Der er andre sjældne sygdomme, der kan forveksles med AT på grund af lignende kliniske træk, lighed mellem nogle laboratorieegenskaber eller begge dele. Disse omfatter:

Sammenligning af kliniske fund og laboratoriefund for sjældne genetiske lidelser, der kan forveksles med AT (se figur 3)

PÅ AOA1 AOA2 ATLD NBS
Gene ATM APTX SETX MRE11 NBS1
Radiosensitivitet DSB SSB Ikke DSB DSB
Immundefekt Ja Ikke Ikke Ikke Ja
neurodegeneration Ja Ja Ja Ja Ikke
Tidlig udvikling af nervesystemet Normalt normalt Normal Normal Normal Mikrocefali og kognitiv svækkelse
Kræftrisiko Ja Ikke Neg ukendt Ja
Albumen Normal Kort Normal Normal Normal
AFP Høj Normal Høj Normal Normal

DSB — dobbeltstrengs brudreparationsfejl, SSB — enkeltstrengsbrudreparationsfejl.

Oculomotorisk apraksi ataksi type 1 (AOA1) er en autosomal recessiv lidelse svarende til AT, der viser sig med stigende koordinationsproblemer og oculomotorisk apraksi, ofte i samme alder som AT. Det er forårsaget af en mutation i genet, der koder for proteinet aprataxin . Berørte individer adskiller sig fra dem med AT i den tidlige indtræden af ​​perifer neuropati, tidlig demonstration af vanskeligheder med at starte blikskift og fraværet af okulær telangiektasi , men laboratorieegenskaber er nøglen i deres forskelle. Personer med AOA1 har normal AFP, normal immunfunktion og har efter 10-15 års alderen lave serumalbuminniveauer . Genetisk analyse af aprataxingenet kan bekræfte diagnosen. De har ikke en øget risiko for kræft .

Ataksi af oculomotorisk apraksi type 2 (AOA2) er en autosomal recessiv lidelse, der også ligner AT ved at manifestere stigende koordinationsproblemer og perifer neuropati, men oculomotorisk apraksi er til stede hos kun halvdelen af ​​de berørte individer. De udvikler ikke okulær telangiektasi. Laboratorieabnormiteter af AOA2, som AT, i modsætning til AOA1, består i forhøjede serumniveauer af AFP, men i modsætning til AOA1 og AT i normale markører for immunfunktion. Genetisk test af genet senataxin (SETX) kan bekræfte diagnosen. Der er ingen øget risiko for kræft.

Ataxia telangiectasia-like disorder (ATLD) er en yderst sjælden sygdom forårsaget af en mutation i hMre11 -genet , som kan overvejes i differentialdiagnosen af ​​AT. Patienter med ATLD ligner meget AT-patienter ved at demonstrere progressiv cerebellar ataksi, øget følsomhed over for ioniserende stråling og genomisk ustabilitet . De få mennesker med ATLD, der er godt beskrevet, adskiller sig fra dem med AT ved fravær af telangiektasi, normale immunglobulinniveauer senere i livet og langsommere progression af symptomer. På grund af dets sjældenhed vides det endnu ikke, om ATLD har en øget risiko for kræft. Fordi Mre11-mutationer, der alvorligt svækker MRE11 -proteinet , er uforenelige med livet, har mennesker med ATLD delvis funktion af Mre11-proteinet, og derfor har de højst sandsynligt alle deres egne niveauer af sygdomssværhedsgrad.

Nijmegen Damage Syndrome (NBS) er en sjælden genetisk lidelse, der ligner den kromosomale ustabilitet , der ses hos mennesker med AT, men de involverede problemer er meget forskellige. Børn med NBS har betydelig mikrocefali, fremtrædende ansigtsudseende, kort statur og mild kognitiv svækkelse, men oplever ikke neurologisk forringelse over tid. Ligesom personer med AT har børn med NBS øget følsomhed over for stråling, en tendens til lymfom og leukæmi og nogle laboratoriefund af nedsat immunfunktion, men ingen okulær telangiektasi eller forhøjet AFP.

Interessant nok eksisterer proteinerne udtrykt af generne hMre11 (defekt i ATLD) og Nbs1 (defekt i NBS) i cellen som et kompleks sammen med et tredje protein udtrykt af h Rad50 -genet . Dette kompleks, kendt som MRN-komplekset , spiller en vigtig rolle i skadereparation og signalering og er påkrævet for ATM -rekruttering til DNA -dobbeltstrengsbrudsteder . Mre11 og Nbs1 er også målrettet mod ATM -kinasephosphorylering . Således kan ligheden mellem de tre sygdomme delvist forklares ved, at proteinprodukterne fra de tre muterede gener i disse lidelser har fælles interaktionsveje i cellen.

Differentiering af disse lidelser kan ofte foretages ved at tage højde for kliniske træk og udføre separate laboratorietests. Hvor skelnen er uklar, kan kliniske laboratorier opdage genetiske abnormiteter af ATM, aprataxin og senataxin, og specialiserede centre kan identificere proteinabnormaliteter af potentielt ansvarlige gener såsom ATM, MRE11, nibrin, TDP1, aprataxin og senataxin, samt andre proteiner af betydning for ATM-funktioner såsom ATR, DNA-PC og RAD50.

Vedligeholdelse

Ataksi og andre neurologiske problemer

Der er ingen kendt behandling til at bremse eller stoppe udviklingen af ​​neurologiske problemer. Behandling af AT er kun symptomatisk og understøttende. Fysisk, ergo- og taleterapi og træning kan hjælpe med at bevare funktionen, men vil ikke bremse forløbet af neurodegeneration. Terapeutiske øvelser bør ikke bruges til træthedspunktet og bør ikke forstyrre dagligdagen. Nogle anti-Parkinson og anti-epileptiske lægemidler kan være nyttige til at håndtere symptomer, men bør ordineres i samråd med en neurolog.

Immunproblemer

Alle personer med AT bør have mindst én omfattende immunologisk test, der måler antallet og typen af ​​lymfocytter i blodet (T-lymfocytter og B-lymfocytter), serumimmunoglobulinniveauer (IgG, IgA, IgM og antistoffer) og antistofresponser på T-afhængige (f.eks. stivkrampe, influenza Hemophilus b) og T-uafhængige (23-valent pneumokokpolysaccharid) vacciner. For det meste vil det mønster af immundefekt, der ses hos en AT-patient tidligt i livet (før 5-årsalderen), være det samme gennem hele personens levetid. Testene skal således ikke gentages, medmindre personen har et tiltagende infektionsproblem. Immunitetsproblemer kan nogle gange overvindes med immunisering. Vacciner mod almindelige bakterielle respiratoriske patogener såsom Hemophilus influenza, pneumokokker og influenza ("fluenza") virus er kommercielt tilgængelige og hjælper ofte med at booste immunresponser, selv hos personer med lave immunglobulinniveauer. Hvis vacciner ikke virker, og patienten fortsat har infektionsproblemer, kan gammaglobulinbehandling (IV eller subkutan infusion af antistoffer opnået fra raske personer) være nyttig. En række mennesker med AT udvikler abnormiteter, hvor en eller flere typer immunglobulin er forhøjet langt ud over det normale område. I nogle tilfælde kan niveauet af immunglobuliner øges så meget, at blodet bliver tykt og mister den nødvendige væske. Terapi til dette problem skal tilpasses de specifikke lidelser, der er fundet, og deres sværhedsgrad.

Hvis modtageligheden for infektionssygdomme hos en individuel patient øges, er det vigtigt at genoverveje terapiretningen i tilfælde af forringelse af immunfunktionerne. Hvis der opstår infektionsproblemer i lungerne, bør muligheden for dysfunktionel synkning med aspiration i lungerne undersøges (se Symptomer: Lungesygdomme og symptomer: Ernæring, synkning og fodring ovenfor ).

De fleste mennesker med AT har lave niveauer af lymfocytter i deres blod. Dette problem ser ud til at være relativt stabilt med alderen, hvor kun et lille antal mennesker har et gradvist faldende antal lymfocytter med alderen. I den almindelige befolkning er meget lave lymfocyttal forbundet med en øget risiko for infektion. Disse mennesker udvikler komplikationer til levende virusvacciner (mod mæslinger, fåresyge, røde hunde og skoldkopper), kroniske eller alvorlige virusinfektioner, gærinfektioner i huden og skeden og opportunistiske infektioner (såsom pneumocystis pneumoni). Selvom antallet af lymfocytter ofte er undervurderet hos mennesker med AT, har de sjældent problemer med opportunistiske infektioner. (En undtagelse fra denne regel er, at problemer med kroniske eller tilbagevendende vorter er almindelige). Funktionen og antallet af T-lymfocytter bør gennemgås, hvis en person med AT behandles med kortikosteroidpræparater såsom prednisolon i længere tid end et par uger eller behandles med cancerkemoterapi. Hvis lymfocyttallet er lavt hos personer, der tager disse typer lægemidler, anbefales brug af profylaktisk antibiotika for at forhindre eksponering for opportunistiske infektioner.

Hvis testene viser væsentlig svækkelse af immunsystemet, vil en speciallæge i immundefekt eller infektionssygdomme have mulighed for at drøfte forskellige behandlingsmuligheder. Manglende immunglobulin- eller antistofrespons på vaccinen kan behandles med gamma-globulin-erstatningsinfusioner eller kan håndteres med profylaktiske antibiotika og minimere eksponeringen for infektion. Hvis antistoffunktionen er normal, bør alle rutinemæssige vaccinationer af børn udføres, inklusive levende virusvacciner (mod mæslinger, fåresyge, røde hunde og skoldkopper). Derudover bør flere "specielle" vacciner (dvs. ikke godkendt til normale raske børn og unge voksne) bruges til at reducere risikoen for, at en patient med AT udvikler lungeinfektioner. Patienten og alle familiemedlemmer bør modtage influenzavacciner hvert efterår. Personer med AT, som er yngre end to år, bør modtage tre (3) doser af pneumokok-konjugatvaccinen ( Prevnar ) givet med to måneders mellemrum. Personer over to år, som ikke tidligere er blevet vaccineret med Prevnar, bør modtage to (2) doser Prevnar. Mindst 6 måneder efter den sidste Prevnar-vaccination bør et barn på mindst to år have den 23-valente pneumokokvaccine. Immunisering med 23-valent pneumokokvaccine bør gentages cirka hvert femte år efter den første dosis.

Hos personer med AT, som har lavt IgA, bør der foretages yderligere test for at afgøre, om IgA er lavt eller fraværende. Ved fraværende er der en let øget risiko for en transfusionsreaktion. "Medical Alert"-armbånd er ikke nødvendige, men familien og den behandlende læge skal være opmærksom på, at hvis den valgte operation kræver en transfusion af røde blodlegemer , skal cellerne vaskes for at mindske risikoen for en allergisk reaktion.

Mennesker med AT har også en øget risiko for at udvikle autoimmune eller kroniske inflammatoriske sygdomme. Denne risiko er sandsynligvis en bivirkning af deres immundefekt snarere end en direkte effekt af manglen på ATM-proteinet. De mest almindelige eksempler på sådanne immunforstyrrelser i AT inkluderer trombocytopeni (ITP), flere former for arthritis og vitiligo .

Lungesygdom

Tilbagevendende sinus- og lungeinfektioner kan føre til udvikling af kronisk lungesygdom [14] . Sådanne infektioner bør behandles med passende antibiotika for at forhindre og begrænse lungeskade. Antibiotika bør overvejes, når børn og voksne har langvarige luftvejssymptomer (mere end 7 dage), selv efter at have antydet en virusinfektion. Årlige influenza- og pneumokokvacciner bør gives efter behov for at forhindre luftvejssygdomme fra almindelige respiratoriske patogener. Antibiotisk behandling bør også overvejes til børn med kronisk hoste, der er løs, dem, der ikke reagerer på kraftige lungerensningsteknikker, og børn med mucopurulent sinus eller udflåd fra brystet. En våd hoste kan også være forbundet med kronisk aspiration, hvilket bør udelukkes ved passende diagnostisk testning, men aspiration og luftvejsinfektioner udelukker ikke nødvendigvis hinanden. Hos børn og voksne med bronkiektasi bør kronisk antibiotikabehandling anvendes til at bremse udviklingen af ​​kronisk lungesygdom.

Sinuskultur kan være nødvendig for at vejlede antibiotikabehandling. Dette kan gøres ved hjælp af en øre-, næse- og halsspecialist (ØNH). Derudover kan diagnostisk bronkoskopi være nødvendig hos personer, der har igangværende lungebetændelse , især dem, der ikke eller ikke reagerer fuldt ud på et antibiotikaforløb.

Fjernelse af bronkial sekretion er afgørende for et godt lungesundhed og kan hjælpe med at begrænse skader fra akutte og kroniske lungeinfektioner. Børn og voksne med forhøjet bronkialsekret kan have gavn af konventionel brystterapi med den manuelle metode, capella-apparat eller brystfysioterapivest. Brystfysioterapi kan hjælpe med at løfte slimet fra det nederste bronkiale træ, men tilstrækkelig hoste er nødvendig for at fjerne sekreterne. Hos personer med nedsat lungekapacitet og mild hoste kan brugen af ​​en insufflator-exsufflator (hostehjælper)-anordning være nyttig som vedligeholdelsesbehandling eller ved akut luftvejssygdom for at hjælpe med at fjerne bronkialsekret fra de øvre luftveje. Der skal dog først foretages en vurdering af en lungelæge for korrekt at vurdere patientens egnethed.

Børn og voksne med kronisk tør hoste, øget respiratorisk arbejde (hurtig vejrtrækningshastighed, åndenød ved hvile eller aktivitet) og ingen infektion bør vurderes for interstitiel lungesygdom eller anden intrapulmonal sygdom for at forklare luftvejssymptomer. Lungelægeevaluering og CT-thorax bør udføres hos patienter med symptomer på interstitiel lungesygdom eller anden ikke-infektiøs lungesygdom. Personer diagnosticeret med interstitiel lungesygdom kan have gavn af systemiske steroider.

Fodring, synkning og spisning

Mundtlig samtale kan hjælpe med at lære folk med AT at drikke, tygge og synke mere sikkert. Rigtigheden af ​​behandlingen til at synke bør bestemmes efter evaluering af en ekspert i talepatologi. Diætister kan hjælpe med at behandle ernæringsproblemer ved at anbefale kostændringer, herunder fødevarer med højt kalorieindhold eller kosttilskud.

Brugen af ​​en ernæringssonde ( gastrostomi ) anbefales i et af følgende tilfælde [58] :

Ernæringssonder kan reducere risikoen for aspiration ved at give individer mulighed for at undgå væsker eller fødevarer, der er svære at sluge, og give den nødvendige mængde kalorier uden stress og forlænget spisetid. Gastrostomirør forhindrer ikke folk i at spise gennem munden. Når røret er på plads, bør det overordnede mål være at holde vægten på 10-25 percentilen .

Uddannelse og socialisering

De fleste børn med AT har vanskeligheder i skolen på grund af forsinkede responstider på visuelle, verbale eller andre signaler, sløret og stille tale ( dysartri ), nedsat øjenkontrol (oculomotorisk apraxi ) og nedsat finmotorisk kontrol. På trods af disse problemer går børn med AT ofte i skole, hvis der kan laves passende tilpasninger for at imødekomme deres handicap. Beslutningen om at have behov for specialundervisningsklasser eller yderligere støtte i almindelige klasseværelser afhænger i høj grad af lokale ressourcer. Beslutninger om passende uddannelsesinstitutioner bør revideres, så ofte omstændighederne tilsiger det. På trods af mange neurologiske funktionsnedsættelser er de fleste med AT meget sociale og har dermed gavn af stærke kammeratrelationer i skolen. Nogle mennesker er i stand til at fungere ganske godt på trods af deres fysiske mangler, og nogle af dem er universitetsuddannede.

Mange af de problemstillinger, der kræver særlig opmærksomhed, har ofte mere at gøre med håndterbarhed end med intellektuelle handicap. Problemer med øjenbevægelseskontrol for personer med AT gør læsning vanskelig ved at forsinke opfattelsen af ​​tekstens betydning og nuance. Forsinkelser i taleinitiering og mangel på ansigtsudtryk fører til den opfattelse, at de ikke kender svarene på spørgsmål. Stigningen i tilgængelig tid til at reagere belønnes ofte ved faktisk at fuldføre opgaven. Det er vigtigt at erkende, at intellektuelle handicap ikke er en fast del af det kliniske billede af AT, selvom skolens præstationer kan være suboptimale på grund af mange læse-, skrive- og talevanskeligheder. Børn med AT er meget ofte opmærksomme på deres tilstedeværelse og har en tendens til at følge med deres normale jævnaldrende og lærere. At leve med ataksi kan være udmattende. Den øgede indsats, der kræves for at bevare udseendet, og den øgede energi, der bruges i unormale ekstra bevægelser, bidrager alle til fysisk og mental træthed. Som følge heraf giver en afkortning af skoledagen reelle fordele for nogle.

Generelle anbefalinger :

Klinikker og support

USA, Storbritannien, Australien, Israel, Holland, Tyskland, Polen, Norge og Japan har specialiserede klinikker for patienter med AT. Disse klinikker er hjemsted for tværfaglige medicinske teams, herunder neurologer , lungelæger , immunologer og læger, der er i stand til at håndtere de mange manifestationer af denne sygdom.

Epidemiologi

Folk af alle racer og etniske grupper er lige berørt. Forekomsten på verdensplan anslås at være mellem 1 ud af 40.000 og 1 ud af 100.000 mennesker [4] [59] .

Forudsigelser

Den forventede levetid for mennesker med AT varierer meget. Gennemsnittet er cirka 25 år gammelt, men fortsætter med at forbedre sig med fremskridt i plejen. De to mest almindelige dødsårsager er kronisk lungesygdom (ca. en tredjedel af tilfældene) og kræft (ca. en tredjedel af tilfældene).

Retningslinjer for forskning

Et åbent fase II klinisk forsøg, der undersøgte brugen af ​​røde blodlegemer ( erythrocytter ) fyldt med dexamethasonnatriumphosphat viste, at det forbedrede symptomhåndtering og syntes at være veltolereret [60] . Denne procedure bruger et unikt lægemiddelleveringssystem, der bruger patientens egne røde blodlegemer som lægemiddelleveringsvehikel [61] . På grund af andre immunologiske mangler hos individer med AT, er yderligere evaluering af det terapeutiske potentiale af steroider påkrævet , især med hensyn til varigheden af ​​enhver fordel og dens langsigtede sikkerhed.

Noter

  1. ↑ Monarch Disease Ontology-udgivelse 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ Boder, E. Ataxia-telangiectasia: en oversigt. (neopr.)  // Kroc Foundation-serien. - 1985. - T. 19 . - S. 1-63 . — PMID 2415689 .
  3. ↑ 1 2 3 Savitsky, K; Bar-Shira, A., Gilad, S., Rotman, G., Ziv, Y., Vanagaite, L., Tagle, DA, Smith, S., Uziel, T., Sfez, S., Ashkenazi, M. , Pecker, I., Frydman, M., Harnik, R., Patanjali, SR, Simmons, A., Clines, GA, Sartiel, A., Gatti, RA, Chessa, L., Sanal, O., Lavin, MF, Jaspers, NG, Taylor, AM, Arlett, CF, Miki, T., Weissman, SM, Lovett, M., Collins, FS, Shiloh, Y. Et enkelt ataxia telangiectasia-gen med et produkt, der ligner PI-3-kinase . (engelsk)  // Videnskab: tidsskrift. - 1995. - 23. juni ( bd. 268 , nr. 5218 ). - S. 1749-1753 . - doi : 10.1126/science.7792600 . — PMID 7792600 .
  4. ↑ 1 2 3 Shiloh, Y; Kastan, MB ATM: genomstabilitet, neuronal udvikling og kræftkryds. (engelsk)  // Fremskridt inden for kræftforskning: tidsskrift. - 2001. - Bd. 83 . - S. 209-254 . - doi : 10.1016/s0065-230x(01)83007-4 . — PMID 11665719 .
  5. ↑ 1 2 Crawford, TO Ataxia telangiectasia. (neopr.)  // Seminarer i pædiatrisk neurologi. - 1998. - December ( bind 5 , nr. 4 ). - S. 287-294 . - doi : 10.1016/s1071-9091(98)80007-7 . — PMID 9874856 .
  6. ↑ Crawford, TO; Mandir, AS, Lefton-Greif, MA, Goodman, SN, Goodman, BK, Sengul, H., Lederman, HM Kvantitativ neurologisk vurdering af ataksi-telangiectasia. (engelsk)  // Neurology. — Wolters Kluwer, 2000. - 11. april ( bind 54 , nr. 7 ). - S. 1505-1509 . - doi : 10.1212/wnl.54.7.1505 . — PMID 10751267 .
  7. ↑ 1 2 Tilsyneladende henviser dette til bindehinden , den indeholder blodkar. (ca. oversætter)
  8. ↑ Cabana, MD; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Christensen, JR; Lederman, HM Konsekvenser af den forsinkede diagnose af ataksi-telangiektasi. (engelsk)  // Pædiatri : journal. — American Academy of Pediatrics, 1998. - Juli ( vol. 102 , nr. 1 Pt 1 ). - S. 98-100 . - doi : 10.1542/peds.102.1.98 . — PMID 9651420 .
  9. ↑ Nowak-Wegrzyn, A; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Carson, K.A.; Lederman, HM Immundefekt og infektioner i ataxia-telangiectasia  // The  Journal of Pediatrics : journal. - 2004. - April ( bd. 144 , nr. 4 ). - S. 505-511 . - doi : 10.1016/j.jpeds.2003.12.046 . — PMID 15069401 .
  10. ↑ Reiman, A; Srinivasan, V., Barone, G., Last, JI, Wootton, LL, Davies, EG, Verhagen, MM, Willemsen, MA, Weemaes, CM, Byrd, PJ, Izatt, L., Easton, DF, Thompson, DJ Taylor, A.M. Lymfoide tumorer og brystcancer i ataxia telangiectasia; væsentlig beskyttende virkning af resterende ATM-kinaseaktivitet mod børnetumorer. (engelsk)  // British Journal of Cancer : journal. - 2011. - 9. august ( bind 105 , nr. 4 ). - S. 586-591 . - doi : 10.1038/bjc.2011.266 . — PMID 21792198 .
  11. ↑ Thompson, D; Duedal, S; Kirner, J; McGuffog, L; Sidst, J; Reiman, A; Byrd, P; Taylor, M; Easton, D.F. Kræftrisici og dødelighed hos heterozygote ATM-mutationsbærere. (engelsk)  // Journal of the National Cancer Institute : journal. - 2005. - 1. juni ( bind 97 , nr. 11 ). - s. 813-822 . - doi : 10.1093/jnci/dji141 . — PMID 15928302 .
  12. ↑ Renwick, A; Thompson, D., Seal, S., Kelly, P., Chagtai, T., Ahmed, M., North, B., Jayatilake, H., Barfoot, R., Spanova, K., McGuffog, L., Evans, DG, Eccles, D., Breast Cancer Suceptibility Collaboration, (UK), Easton, DF, Stratton, MR, Rahman, N. ATM-mutationer, der forårsager ataksi-telangiektasi, er modtagelighedsalleler for brystkræft. (engelsk)  // Nature Genetics  : tidsskrift. - 2006. - August ( bind 38 , nr. 8 ). - s. 873-875 . - doi : 10.1038/ng1837 . — PMID 16832357 .
  13. ↑ Paller, AS; Massey, RB, Curtis, MA, Pelachyk, JM, Dombrowski, HC, Leickly, FE, Swift, M. Kutane granulomatøse læsioner hos patienter med ataksi-telangiectasia. (engelsk)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 1991. - December ( bind 119 , nr. 6 ). - P. 917-922 . - doi : 10.1016/s0022-3476(05)83043-4 . — PMID 1960607 .
  14. ↑ 1 2 McGrath-Morrow, SA; Gower, WA, Rothblum-Oviatt, C., Brody, AS, Langston, C., Fan, LL, Lefton-Greif, MA, Crawford, TO, Troche, M., Sandlund, JT, Auwaerter, PG, Easley, B ., Loughlin, GM, Carroll, JL, Lederman, HM Evaluering og håndtering af lungesygdomme ved ataksi-telangiectasia. (engelsk)  // Pædiatrisk pulmonologi: tidsskrift. - 2010. - September ( bind 45 , nr. 9 ). - S. 847-859 . - doi : 10.1002/ppul.21277 . — PMID 20583220 .
  15. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO, Winkelstein, JA, Loughlin, GM, Koerner, CB, Zahurak, M., Lederman, HM Oropharyngeal dysfagi og aspiration hos patienter med ataksi-telangiektasi. (engelsk)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 2000. - Februar ( bind 136 , nr. 2 ). - S. 225-231 . - doi : 10.1016/s0022-3476(00)70106-5 . — PMID 10657830 .
  16. ↑ Farr, A.K.; Shalev, B; Crawford, TO; Lederman, HM; Winkelstein, JA; Repka, MX Okulære manifestationer af ataksi-telangiektasi. (engelsk)  // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - December ( bind 134 , nr. 6 ). - S. 891-896 . - doi : 10.1016/s0002-9394(02)01796-8 . — PMID 12470759 .
  17. ↑ 12 Derheimer , F.A.; Kastan, MB Flere roller af ATM i overvågning og vedligeholdelse af DNA-integritet. (engelsk)  // FEBS Letters : journal. - 2010. - 10. september ( bd. 584 , nr. 17 ). - s. 3675-3681 . - doi : 10.1016/j.febslet.2010.05.031 . — PMID 20580718 .
  18. ↑ 1 2 Kurz, EU; Lees-Miller, SP DNA-skade-induceret aktivering af ATM og ATM-afhængige signalveje. (engelsk)  // DNA reparation: journal. — Bd. 3 , nr. 8-9 . - S. 889-900 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  19. ↑ 12 Dar , I; Biton, S; Shiloh, Y; Barzilai, A. Analyse af ataxia telangiectasia muteret-medieret DNA-skaderespons i murine cerebellare neuroner. (engelsk)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience: tidsskrift. - 2006. - 19. juli ( bind 26 , nr. 29 ). - P. 7767-7774 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2055-06.2006 . — PMID 16855104 .
  20. ↑ Gorodetsky, E; Calkins, S; Ahn, J; Brooks, PJ ATM, Mre11/Rad50/Nbs1-komplekset og topoisomerase I er koncentreret i kernen af ​​Purkinje-neuroner i den unge menneskelige hjerne. (engelsk)  // DNA reparation: journal. - 2007. - November ( bind 6 , nr. 11 ). - P. 1698-1707 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2007.06.011 . — PMID 17706468 .
  21. ↑ Valentin-Vega, YA; Maclean, KH, Tait-Mulder, J., Milasta, S., Steeves, M., Dorsey, FC, Cleveland, JL, Green, DR, Kastan, MB Mitokondriel dysfunktion i ataksi-telangiektasi. (engelsk)  // Blood. — American Society of Hematology, 2012. - 9. februar ( bind 119 , nr. 6 ). - S. 1490-1500 . - doi : 10.1182/blood-2011-08-373639 . — PMID 22144182 .
  22. ↑ Guo, Z; Kozlov, S; Lavin, M.F.; Person, M.D.; Paull, TT ATM-aktivering ved oxidativ stress. (engelsk)  // Videnskab. - 2010. - 22. oktober ( bd. 330 , nr. 6003 ). - s. 517-521 . - doi : 10.1126/science.1192912 . — PMID 20966255 .
  23. ↑ Bakkenist, CJ; Kastan, MB DNA-skade aktiverer ATM gennem intermolekylær autophosphorylering og dimer-dissociation. (engelsk)  // Natur: journal. - 2003. - 30. januar ( bd. 421 , nr. 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  24. ↑ Kanu, N; Behrens, A. ATMINistrerende ATM-signalering: regulering af ATM ved ATMIN. (Engelsk)  // Cellecyklus (Georgetown, Tex.): tidsskrift. - 2008. - 15. november ( bind 7 , nr. 22 ). - S. 3483-3486 . - doi : 10.4161/cc.7.22.7044 . — PMID 19001856 .
  25. ↑ Shiloh, Y. ATM og relaterede proteinkinaser: sikring af genomintegritet. (engelsk)  // Nature Reviews Cancer . - 2003. - Marts ( bind 3 , nr. 3 ). - S. 155-168 . doi : 10.1038 / nrc1011 . — PMID 12612651 .
  26. ↑ 1 2 Barlow, C; Hirotsune, S., Paylor, R., Liyanage, M., Eckhaus, M., Collins, F., Shiloh, Y., Crawley, JN, Ried, T., Tagle, D., Wynshaw-Boris, A. Atm-mangelfulde mus: et paradigme af ataxia telangiectasia. (engelsk)  // Cell . - Cell Press , 1996. - 12. juli ( vol. 86 , nr. 1 ). - S. 159-171 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80086-0 . — PMID 8689683 .
  27. ↑ Plug, A.W.; Peters, AH, Xu, Y., Keegan, KS, Hoekstra, MF, Baltimore, D., de Boer, P., Ashley, T. ATM og RPA i meiotisk kromosomsynapse og rekombination. (engelsk)  // Nature Genetics  : tidsskrift. - 1997. - December ( bind 17 , nr. 4 ). - S. 457-461 . - doi : 10.1038/ng1297-457 . — PMID 9398850 .
  28. ↑ Barchi, M; Roig, I., Di Giacomo, M., de Rooij, DG, Keeney, S., Jasin, M. ATM fremmer den obligatoriske XY-crossover og både crossover-kontrol og kromosomakseintegritet på autosomer. (engelsk)  // PLOS Genetics : journal. - 2008. - 23. maj ( bind 4 , nr. 5 ). — P.e1000076 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000076 . — PMID 18497861 . publikation med åben adgang
  29. ↑ Lumsden, JM; McCarty, T., Petiniot, LK, Shen, R., Barlow, C., Wynn, TA, Morse HC, 3rd, Gearhart, PJ, Wynshaw-Boris, A., Max, EE, Hodes, RJ Immunoglobulin klasse switch rekombination er svækket i Atm-mangelfulde mus. (engelsk)  // Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 2004. - 1. november ( bd. 200 , nr. 9 ). - S. 1111-1121 . - doi : 10.1084/jem.20041074 . — PMID 15504820 .
  30. ↑ Franco, S; Alt, FW; Manis, JP Pathways, der undertrykker programmerede DNA-brud fra udvikling til kromosombrud og translokationer. (engelsk)  // DNA reparation: journal. - 2006. - 8. september ( bind 5 , nr. 9-10 ). - S. 1030-1041 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2006.05.024 . — PMID 16934538 .
  31. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Wong, N., Zha, S., Chen, HT, Difilippantonio, S., Di Virgilio, M., Heidkamp, ​​G., Alt, FW, Nussenzweig, A., Nussenzweig, M. Væsentlig rolle for DNA-PKcs i DNA-dobbeltstrengsbrudreparation og apoptose i ATM-deficiente lymfocytter. (engelsk)  // Molecular Cell : journal. - 2009. - 15. maj ( bind 34 , nr. 3 ). - S. 285-297 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.04.025 . — PMID 19450527 .
  32. ↑ Bagley, J; Singh, G; Iacomini, J. Regulering af oxidative stress-responser ved muteret ataksi-telangiectasia er påkrævet for T-celleproliferation. (engelsk)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): tidsskrift. - 2007. - 15. april ( bd. 178 , nr. 8 ). - P. 4757-4763 . - doi : 10.4049/jimmunol.178.8.4757 . — PMID 17404255 .
  33. ↑ Bredemeyer, AL; Sharma, GG, Huang, CY, Helmink, BA, Walker, LM, Khor, KC, Nuskey, B., Sullivan, KE, Pandita, TK, Bassing, CH, Sleckman, BP ATM stabiliserer DNA-dobbeltstrengs-brud-komplekser under V(D)J rekombination. (engelsk)  // Natur: journal. - 2006. - 27. juli ( bd. 442 , nr. 7101 ). - S. 466-470 . - doi : 10.1038/nature04866 . — PMID 16799570 .
  34. ↑ Bredemeyer, AL; Huang, C.Y.; Walker, L.M.; Bassing, CH; Sleckman, BP Aberrant V(D)J-rekombination i ataxia telangiectasia muterede-deficiente lymfocytter er afhængig af ikke-homolog DNA-endeforbindelse. (engelsk)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950): tidsskrift. - 2008. - 15. august ( bind 181 , nr. 4 ). - S. 2620-2625 . - doi : 10.4049/jimmunol.181.4.2620 . — PMID 18684952 .
  35. ↑ Bredemeyer, AL; Helmink, BA, Innes, CL, Calderon, B., McGinnis, LM, Mahowald, GK, Gapud, EJ, Walker, LM, Collins, JB, Weaver, BK, Mandik-Nayak, L., Schreiber, RD, Allen, PM, May, MJ, Paules, RS, Bassing, CH, Sleckman, BP DNA-dobbeltstrengsbrud aktiverer et multifunktionelt genetisk program til udvikling af lymfocytter. (engelsk)  // Natur: journal. - 2008. - 11. december ( bd. 456 , nr. 7223 ). - s. 819-823 . - doi : 10.1038/nature07392 . — PMID 18849970 .
  36. ↑ Callen, E; Jankovic, M., Difilippantonio, S., Daniel, JA, Chen, HT, Celeste, A., Pellegrini, M., McBride, K., Wangsa, D., Bredemeyer, AL, Sleckman, BP, Ried, T. , Nussenzweig, M., Nussenzweig, A. ATM forhindrer persistens og udbredelse af kromosombrud i lymfocytter. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2007. - 13. juli ( vol. 130 , nr. 1 ). - S. 63-75 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.06.016 . — PMID 17599403 .
  37. ↑ Shiloh, Y; Tabor, E; Becker, Y. Kolonidannende evne hos ataxia-telangiectasia hudfibroblaster er en indikator for deres tidlige alderdom og øget efterspørgsel efter vækstfaktorer. (engelsk)  // Eksperimentel celleforskning: tidsskrift. - 1982. - Juli ( bd. 140 , nr. 1 ). - S. 191-199 . - doi : 10.1016/0014-4827(82)90169-0 . — PMID 6213420 .
  38. ↑ Inomata, K; Aoto, T., Binh, NT, Okamoto, N., Tanimura, S., Wakayama, T., Iseki, S., Hara, E., Masunaga, T., Shimizu, H., Nishimura, EK Genotoksisk stress ophæver fornyelse af melanocytstamceller ved at udløse deres differentiering. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2009. - 12. juni ( bd. 137 , nr. 6 ). - S. 1088-1099 . - doi : 10.1016/j.cell.2009.03.037 . — PMID 19524511 .
  39. ↑ Stray-Pedersen, A; Borresen-Dale, AL, Paus, E., Lindman, CR, Burgers, T., Abrahamsen, TG Alfa-fetoprotein stiger med alderen i ataksi-telangiektasi. (engelsk)  // European journal of pediatric neurology: EJPN: officielt tidsskrift for European Pediatric Neurology Society: tidsskrift. - 2007. - November ( bind 11 , nr. 6 ). - S. 375-380 . - doi : 10.1016/j.ejpn.2007.04.001 . — PMID 17540590 .
  40. ↑ Biton, S; Dar, jeg; Mittelman, L; Pereg, Y; Barzilai, A; Shiloh, Y. Nuclear ataxia-telangiectasia mutated (ATM) medierer den cellulære respons på DNA-dobbeltstrengsbrud i humane neuronlignende celler. (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2006. - 23. juni ( bind 281 , nr. 25 ). - P. 17482-17491 . - doi : 10.1074/jbc.M601895200 . — PMID 16627474 .
  41. ↑ Herzog, KH; Chong, MJ; Kapsetaki, M; Morgan, JI; McKinnon, PJ Krav til Atm i ioniserende stråling-induceret celledød i det udviklende centralnervesystem. (engelsk)  // Videnskab: tidsskrift. - 1998. - 15. maj ( bd. 280 , nr. 5366 ). - S. 1089-1091 . - doi : 10.1126/science.280.5366.1089 . — PMID 9582124 .
  42. ↑ Lee, Y; Chong, MJ; McKinnon, PJ Ataxia telangiectasia muteret afhængig apoptose efter genotoksisk stress i det udviklende nervesystem bestemmes af cellulær differentieringsstatus. (engelsk)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience: tidsskrift. - 2001. - 1. september ( bind 21 , nr. 17 ). - P. 6687-6693 . — PMID 11517258 .
  43. ↑ Sordet, O; Redon, CE, Guirouilh-Barbat, J., Smith, S., Solier, S., Douarre, C., Conti, C., Nakamura, AJ, Das, BB, Nicolas, E., Kohn, KW, Bonner, WM, Pommier, Y. Ataxia telangiectasia muteret aktivering ved transkriptions- og topoisomerase I-induceret DNA-dobbeltstrengsbrud. (eng.)  // EMBO Reports : journal. - 2009. - August ( bind 10 , nr. 8 ). - s. 887-893 . - doi : 10.1038/embor.2009.97 . — PMID 19557000 .
  44. ↑ Das, B.B.; Anthony, S; Gupta, S; Dexheimer, T.S.; Redon, CE; Garfield, S; Shiloh, Y; Pommier, Y. Optimal funktion af DNA-reparationsenzymet TDP1 kræver dets phosphorylering ved ATM og/eller DNA-PK. (engelsk)  // The EMBO Journal : journal. - 2009. - 2. december ( bind 28 , nr. 23 ). - S. 3667-3680 . - doi : 10.1038/emboj.2009.302 . — PMID 19851285 .
  45. ↑ Iourov, IY; Vorsanova, S.G.; Liehr, T; Kolotii, AD; Yurov, YB Øget kromosomforstyrrelse forstyrrer brat det neurale genoms integritet og medierer cerebellar degeneration i ataxia-telangiectasia hjernen. (engelsk)  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2009. - 15. juli ( vol. 18 , nr. 14 ). - P. 2656-2669 . doi : 10.1093 / hmg/ddp207 . — PMID 19414482 .
  46. ↑ Barzilai, A; Biton, S; Shiloh, Y. DNA-skaderesponsets rolle i neuronal udvikling, organisering og vedligeholdelse. (engelsk)  // DNA reparation: journal. - 2008. - 1. juli ( bd. 7 , nr. 7 ). - S. 1010-1027 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.005 . — PMID 18458000 .
  47. ↑ Biton, S; Barzilai, A; Shiloh, Y. Den neurologiske fænotype af ataksi-telangiectasia: løsning af et vedvarende puslespil. (engelsk)  // DNA reparation: journal. - 2008. - 1. juli ( bd. 7 , nr. 7 ). - S. 1028-1038 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2008.03.006 . — PMID 18456574 .
  48. ↑ Yang, Y; Herrup, K. Tab af neuronal cellecykluskontrol i ataksi-telangiektasi: en samlet sygdomsmekanisme. (neopr.)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience. - 2005. - 9. marts ( bind 25 , nr. 10 ). - S. 2522-2529 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4946-04.2005 . — PMID 15758161 .
  49. ↑ Li, J; Han, YR; Plummer, M.R.; Herrup, K. Cytoplasmatisk ATM i neuroner modulerer synaptisk funktion. (engelsk)  // Aktuel biologi: CB : tidsskrift. - 2009. - 29. december ( bind 19 , nr. 24 ). - S. 2091-2096 . - doi : 10.1016/j.cub.2009.10.039 . — PMID 19962314 .
  50. ↑ Nuklear akkumulering af HDAC4 i ATM-mangel fremmer neurodegeneration i ataxia telangiectasia. (engelsk)  // Nature Medicine  : tidsskrift. - 2012. - Maj ( bind 18 , nr. 5 ). - S. 783-790 . - doi : 10.1038/nm.2709 . — PMID 22466704 .
  51. ↑ ATM og det neuronale genoms epigenetik. (neopr.)  // Mech Aging Dev. - 2013. - Oktober ( bind 134 , nr. 10 ). - S. 434-439 . - doi : 10.1016/j.mad.2013.05.005 . — PMID 23707635 .
  52. ↑ Gatti, RA; Berkel I., Boder E., Braedt G., Charmley P., Concannon P., Ersoy F., Foroud T., Jaspers NG, Lange K., et al. Lokalisering af et ataxia-telangiectasia gen til kromosom 11q22-23  (engelsk)  // Nature. - 1988. - Bd. 336 , nr. 6199 . - S. 577-580 . - doi : 10.1038/336577a0 . — PMID 3200306 .
  53. ↑ I tekstvarianten stavemåder  - her menes tilsyneladende "transskriptionsmuligheder"; der er et resultat af et uheldigt valg af engelske synonymer i stedet for et udtryk, tilsyneladende (ca. oversætter)
  54. ↑ Sol, X; Becker-Catania, SG, Chun, HH, Hwang, MJ, Huo, Y., Wang, Z., Mitui, M., Sanal, O., Chessa, L., Crandall, B., Gatti, RA Tidlig diagnose af ataksi-telangiektasi ved brug af radiosensitivitetstest. (engelsk)  // The Journal of Pediatrics : journal. - 2002. - Juni ( bind 140 , nr. 6 ). - s. 724-731 . - doi : 10.1067/mpd.2002.123879 . — PMID 12072877 .
  55. ↑ Chun, HH; Sol, X; Nahas, SA; Teraoka, S; Lai, CH; Concannon, P; Gatti, RA Forbedret diagnostisk testning for ataksi-telangiektasi ved immunblotting af nukleare lysater til ATM-proteinekspression. (engelsk)  // Molekylær genetik og stofskifte : journal. - 2003. - December ( bind 80 , nr. 4 ). - S. 437-443 . - doi : 10.1016/j.ymgme.2003.09.008 . — PMID 14654357 .
  56. ↑ Taylor, A.M.; Byrd, PJ Molekylær patologi af ataxia telangiectasia. (engelsk)  // Journal of Clinical Pathology. - 2005. - Oktober ( bind 58 , nr. 10 ). - S. 1009-1015 . - doi : 10.1136/jcp.2005.026062 . — PMID 16189143 .
  57. ↑ Anheim, M; Tranchant, C; Koenig, M. De autosomale recessive cerebellære ataksier. (engelsk)  // The New England Journal of Medicine . - 2012. - 16. februar ( bd. 366 , nr. 7 ). - s. 636-646 . - doi : 10.1056/NEJMra1006610 . — PMID 22335741 .
  58. ↑ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO; McGrath-Morrow, S; Carson, K.A.; Lederman, HM Sikkerhed og omsorgspersoners tilfredshed med gastrostomi hos patienter med Ataxia Telangiectasia. (engelsk)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : journal. - 2011. - 15. maj ( bind 6 ). — S. 23 . - doi : 10.1186/1750-1172-6-23 . — PMID 21569628 .
  59. ↑ Swift, M; Morrell, D; Cromartie, E; Chamberlin, A.R.; Skolnick, MH; Bishop, D.T. Forekomsten og genfrekvensen af ​​ataxia-telangiectasia i USA. (engelsk)  // American Journal of Human Genetics : journal. - 1986. - November ( bind 39 , nr. 5 ). - s. 573-583 . — PMID 3788973 .
  60. ↑ Chessa, L; Leuzzi, V; Plebani, A; Soresina, A; Micheli, R; D'Agnano, D; Venturi, T; Molinaro, A; Fazzi, E; Marini, M; Ferremi Leali, P; Quinti, I; Cavaliere, FM; Girelli, G; Pietrogrande, M.C.; Finocchi, A; Tabolli, S; Abeni, D; Magnani, M. Intraerythrocytinfusion af dexamethason reducerer neurologiske symptomer hos patienter med ataksi teleangiectasia: resultater af et fase 2-forsøg. (engelsk)  // Orphanet Journal of Rare Diseases : journal. - 2014. - 9. januar ( bind 9 , nr. 1 ). — S. 5 . - doi : 10.1186/1750-1172-9-5 . — PMID 24405665 .
  61. ↑ Yousefpour, P; Chilkoti, A. Co-optering biologi til at levere lægemidler. (engelsk)  // Bioteknologi og bioteknik. - 2014. - September ( bind 111 , nr. 9 ). - P. 1699-1716 . - doi : 10.1002/bit.25307 . — PMID 24916780 .

Links