Kromosomal ustabilitet ( CIN ) er en af typerne af genomisk ustabilitet , hvor ikke-klonale ændringer i karyotypen observeres i dattergenerationerne af delende celler , nemlig: tab eller erhvervelse af kromosomer og deres regioner.
Kromosomal ustabilitet observeres i maligne celler i nogle leukæmier og i cellerne i nogle solide tumorer, især i endetarmskræft [1] . Selvom mange tumorer er aneuploide og/eller bærer på kromosomale omlejringer , er kræftformer med kromosomal ustabilitet karakteriseret ved en ekstrem høj frekvens af kromosomafvigelser og deres høje mangfoldighed [2] .
Den numeriske værdi af CIN bestemmes af højden af rangeringen af hver streng eller tabet af hele kromosomer ; resulterer i aneuploidi . Normale celler laver fejl i kromosomadskillelsen i 1 % af celledelingerne, mens celler med CIN laver de samme fejl i omkring 20 % af celledelingerne. Fordi aneuploidi er et almindeligt træk i tumorceller, indikerer tilstedeværelsen af aneuploidi i celler ikke nødvendigvis tilstedeværelsen af CIN; CIN er defineret ved en høj fejlrate [4] . En måde at skelne uden CIN og CIN-induceret aneuploidi er, at CIN forårsager brede variable (heterogene) kromosomafvigelser; når CIN ikke er en årsagsfaktor, er kromosomændringer ofte mere af en klonal type [5] .
Strukturelt CIN adskiller sig ved, at fragmenter af kromosomer kan duplikeres eller slettes i stedet for hele kromosomer. Udskiftning af dele af kromosomer ( translokation ) og tilføjelser og deletioner i kromosomer kan også forekomme i strukturelt CIN [4] .
CIN resulterer ofte i aneuploidi . Der er tre veje, der fører til aneuploidi. Dette kan opstå på grund af tab af et helt kromosom, forstærkning af et helt kromosom eller en omlejring af partielle kromosomer, kendt som store kromosomomlejringer (GCR'er). Alle disse tegn er tegn på visse typer kræft [6] . Segmentel aneuploidi kan forekomme på grund af deletion, komprimering eller translokation, der skyldes brud i DNA [3] , og tab og forstærkning af hele kromosomer skyldes ofte fejl under mitose .
Kromosomer består af en sekvens af DNA og proteiner (såsom histoner ), der er ansvarlige for deres pakning på et kromosom. Så når det kommer til kromosom-ustabilitet, kan epigenetiske ændringer også spille ind. Gener refererer derimod kun til DNA-sekvensen (arvelig enhed), og det er slet ikke nødvendigt at tage højde for, at de kun vil blive udtrykt som epigenetiske faktorer. Lidelser såsom kromosom-ustabilitet kan nedarves gennem gener eller erhverves senere på grund af miljøpåvirkninger. En af måderne at opnå kromosomal ustabilitet på er resultatet af udsættelse for ioniserende stråling [7] . Stråling er kendt for at forårsage skade på DNA , hvilket kan forårsage fejl i cellereplikation, der kan føre til kromosomal ustabilitet. Kromosomal ustabilitet kan til gengæld forårsage kræft . Kromosomale ustabilitetssyndromer såsom Blooms syndrom , ataxia telangiectasia og Fanconi anæmi er imidlertid arvelige [7] og betragtes som genetiske sygdomme. Disse lidelser af neoplastisk oprindelse har ofte også en individuel fænotype. De gener, der kontrollerer kromosom-ustabilitet, er kendt som kromosomale ustabilitetsgener, og de styrer veje for mitose , DNA-replikation , reparation og modifikation [8] . De kontrollerer også transkription og processen med nuklear transport [8] .
Undersøgelser relateret til kromosomal ustabilitet er forbundet med solide tumorer, som igen er forbundet med en solid masse af kræftceller, der vokser i systemiske organer og kan dannes i alle dele af kroppen. Disse tumorer er forskellige fra flydende tumorer, der opstår i blodet, knoglemarven, lymfeknuder osv. [9] .
Selvom kromosomal ustabilitet længe har været betragtet som en bidragyder til tumorudvikling, har nyere undersøgelser vist, at kromosomal ustabilitet enten kan fremme eller undertrykke tumorudvikling [6] . Forskellen mellem de to handlinger afhænger af mængden af kromosomal ustabilitet, da en lav kromosomal ustabilitetsscore fører til tumorprogression, eller med andre ord cancer , mens en høj kromosomal ustabilitetsscore ofte fører til cancercelledød [10] . Dette skyldes, at en høj kromosomal ustabilitetsscore skader cellens overlevelsesmekanismer [10] , og kræftcellen kan ikke replikere og dør ( apoptose ). Derfor kan forholdet mellem kromosomal ustabilitet og cancer også bruges til at hjælpe med at diagnosticere typen af tumor (malign eller godartet) [10] .
De fleste humane solide maligne tumorer er karakteriseret ved kromosomal ustabilitet og forøgelse eller tab af hele kromosomer eller deres fragmenter [3] . For eksempel er de fleste kolorektale og andre solide kræftformer ledsaget af kromosomal ustabilitet (CIN) [11] . Dette viser, at kromosomal ustabilitet kan være ansvarlig for udviklingen af faste kræftformer. Men genetiske ændringer i en tumor betyder ikke nødvendigvis, at tumoren er genetisk ustabil, da "genomisk ustabilitet" refererer til forskellige fænotypiske ustabiliteter, herunder den kromosomale ustabilitetsfænotype [3] .
CIN's rolle i carcinogenese er blevet grundigt diskuteret [12] . Mens nogle argumenterer for den kanoniske teori om onkogenaktivering og tumorsuppressorgeninaktivering , såsom Robert Weinberg, hævder nogle, at CIN kan spille en vigtig rolle i kræftcellernes oprindelse, da CIN tilvejebringer en fænotypemutator [13] , der tillader cellen at akkumulere mere antallet af mutationer. Forskere involveret i denne diskussion omfatter Christoph Lengauer, Kenneth Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein og Peter Duesberg.
Diagnosen af kromosomal ustabilitet kan stilles ved hjælp af analytiske metoder på cellulært niveau. Hyppigt anvendte midler til diagnosticering af CIN er flowcytometri cytogenetik , komparativ genomisk hybridisering og polymerasekædereaktion [3] , karyotyping og fluorescens i hybridisering (FISH) og andre metoder, der er egnede til brug [14] . Ved komparativ genomisk hybridisering ekstraheres DNA fra store cellepopulationer, og nogle gevinster og tab vil sandsynligvis blive bestemt [3] . Karyotyping anvendes ved Fanconi-anæmi , baseret på 73-timers kulturer af fuldblod, som derefter farves med Giemsa-farve. Efter farvning under et mikroskop er chromatid-type aberrationer synlige [15] .