Mycolsyrer (fra lat. Myco - champignon ) er et generaliseret navn for en gruppe af langkædede forgrenede fedtsyrer med den almene formel R 1 -CHOH-CHR 2 -COOH [1] , med tværbindinger, indeholdende 60-90 carbonatomer pr. molekyle ( C60 - C90 ). De er en eksklusiv bestanddel af mykobakteriers cellevæg , herunder den patogene Mycobacterium tuberculosis . De udfører en beskyttende funktion på grund af disse syres lave reaktivitet, som gør overfladen af mykobakterier voksagtig og meget hydrofob [1] , samt meget modstandsdygtig overfor negative ydre påvirkninger. Dette bidrager til deres overlevelse under ekstreme forhold ( kogning , opløsning i svovlsyre osv.). M.tuberculosis mycolsyrer er de længste og har de største sidekæder (C 20 -C 24 ) [2] . De fleste mykolsyrer indeholder også forskellige funktionelle grupper . De blev først isoleret i 1938 af Anderson, Stodola og Lesyuk ved Institut for Kemi ved Yale University fra et ekstrakt af M.tuberculosis [3] .
M. tuberculosis syntetiserer tre hovedtyper af mycolsyrer: alfa-, methoxy- og ketomycolsyrer. Det er β-hydroxyfedt- hydrofobe syrer med en lang α-alkyleret sidekæde, hvoraf α-mycolsyre er den mest almindelige form (>70%) og er en cis -dicyclopropylfedtsyre. Methoxy-mycolsyrer indeholder flere methoxygrupper og udgør omkring 10-15% af den samlede mængde mycolsyrer. Keto-mycolsyrer, hvis molekyler indeholder flere ketongrupper, udgør 10-15% af den samlede mængde af mycolsyrer.
Cyklopropanringen , som er en del af mycolsyrer, fremmer den strukturelle integritet og beskytter mycobakteriens cellevæg mod oxidativt stress [4] .
I det indre lag af den ydre membran af mykobakterier er mykolsyrer kovalent bundet til polysaccharidet arabinogalactan og danner et arbinogalactan-mycolat-kompleks med det. Gennem arabinogalactan binder de sig til murein . Det ydre lag er dannet af en glykolipidskal , hvori mycolsyrer ikke er kovalent bundet til polysaccharidet [4] .
Tilstedeværelsen af mycolsyrer i M. tuberculosis gør det modstandsdygtigt over for mange typer lægemiddelbehandling, og deres syntese er absolut nødvendig for overlevelsen af dette patogen. Det er af denne grund, at syntesen af mycolsyrer er blevet mest grundigt undersøgt i denne organisme [4] [5] . Processen omfatter fem faser i følgende rækkefølge [6] :
Syntesen af type I og type II fedtsyrer er nært beslægtet, da den første leverer substrater til den anden. Palmitinsyre syntetiseret af syntase I (C 16 ) overføres til et opløseligt acyl-bærende protein af enzymet beta-ketoacyl-ACP-syntase III , hvorefter det går ind i type II fedtsyresyntase, hvor det udvides til C 56 med dannelsen af meromycolsyre. Inhibitorer af dette enzym betragtes nu som potentielle lægemidler til at bekæmpe tuberkulose .
Mycolsyrer udfører følgende funktioner:
Den kemiske struktur af mycolsyrer er tæt forbundet med virulens , og enhver ændring i funktionelle grupper kan resultere i væksthæmning in vivo . Desuden udviser bakterier med mutationer i generne, der er ansvarlige for syntesen af mycolsyrer, en anden type kædefoldning (aggregater af bakterier) end vildtypen.
Mycolsyrer virker på en usædvanlig måde på inflammationsprocesser . For eksempel, ved at injicere mus med naturlige mycolsyrer, var det muligt at undertrykke deres kunstigt inducerede astma og dens medfølgende immunrespons [8] . Naturlige ekstrakter af mycolsyrer er dog meget heterogene og kan stadig forårsage betændelse. For yderligere test for biologisk aktivitet blev rene homologer af forskellige naturlige mycolsyrer opnået fra den naturlige blanding ved organisk syntese . En af underklasserne havde en meget effektiv anti-astma effekt, med en helt ny virkningsmekanisme. Disse forbindelser undersøges i øjeblikket intensivt. Den anden underklasse udløste tværtimod immunresponset ( T-hjælpere 1 og T-hjælpere 17 ), så disse stoffer er nu planlagt til at blive brugt som adjuvanser til vaccineudvikling .
En international multicenterundersøgelse har vist, at delamanid , et nyt lægemiddel i nitrodihydroimidazooxazol-klassen, hæmmer mycolsyresyntesen og øger kulturomdannelsen i behandlingen af multiresistent tuberkulose over en 2-måneders tidsperiode [9] .
Mykolsyrerne hos medlemmer af Rhodococcus- slægten adskiller sig på nogle måder fra M. tuberculosis . De har ikke funktionelle grupper, men har i stedet flere dobbeltbindinger . Der er to mycolsyreprofiler af Rhodococcus . Den første omfatter fedtsyrer med en lang kæde på 28 til 46 carbonatomer og 0 - 1 umættet binding. Den anden omfatter fedtfedtsyrer med 34-54 carbonatomer med 0-4 umættede bindinger [10] .
| Strukturen af en bakteriecelle | |
|---|---|
| Cellevæg |
|
| ydre skal |
|
| Formen |
|