Melarsoprol | |
---|---|
Kemisk forbindelse | |
IUPAC |
(2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)phenyl) -1,3,2-dithiarsolan-4-yl)methanol |
Brutto formel | C 12 H 15 AsN 6 OS 2 |
Molar masse | 398,341 g/mol |
CAS | 494-79-1 |
PubChem | 10311 |
medicin bank | 12864 |
Forbindelse | |
Klassifikation | |
ATX | P01CD01 , QP51AD04 |
Farmakokinetik | |
Halvt liv | 35 timer |
Udskillelse | nyrer |
Doseringsformer | |
Opløsning til intravenøs administration | |
Administrationsmetoder | |
BB | |
Andre navne | |
Mel-B, Melarsen Oxide-BAL [1] | |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Melarsoprol er et organarsenisk lægemiddel, der bruges til at behandle sovesyge (afrikansk trypanosomiasis). Især bruges det i anden fase af sygdommen forårsaget af Trypanosoma brucei rhodesiense , når det er nødvendigt at overvinde blod-hjerne-barrieren for at påvirke parasitterne. For Trypanosoma brucei gambiense- arterne er behandling med eflornithin , som injiceres i en vene , en prioritet .
Melarsoprol har mange bivirkninger [3] . OPGM , følelsesløshed i ekstremiteterne, udslæt, nedsat funktion af nyrer og lever anses for almindelige . Hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel er erytrocytnedbrydning højst sandsynlig . Melarsoprols virkningsmekanisme er at hæmme parasittens pyruvatkinase , som er afgørende for ATP -syntese .
Behandling for mennesker, der lider af trypanosomiasis består af to variationer: behandlingstype 1 og behandlingstype 2. Den første type anvendes, når trypanosomer udelukkende er i de perifere dele af menneskekroppen, mens trypanosomer ved den anden behandlingstype trænger ind. BBB og påvirker centralnervesystemet [ 4] .
Følgende er højdepunkterne i behandlingen: [4]
Selvom effektiviteten af melarsoprol ved fremskreden trypanosomiasis er 96 %, begrænser dens høje toksicitet dets anvendelse [5] , da patienter med en frekvens på omkring 1-5 % dør under behandlingen [9] . På grund af de negative bivirkninger ved behandling med arsenforbindelser administreres melarsoprol kun i nærværelse af en autoriseret specialist. Bivirkninger ligner dem ved arsen-, arsenid- eller arsenitforgiftning . Blandt klinikere omtales det almindeligvis som "arsen i frostvæske" [10] . Bivirkninger kan være meget alvorlige, op til kritiske og livstruende. De mest almindelige er: feber, bevidsthedstab, udslæt, blodig afføring, kvalme og opkastning, encefalopatisk syndrom udvikler sig hos omkring 5-10% , sidstnævnte fører til døden for 50% af patienterne [4] . Ud over ovenstående fænomener er der myokardieskader, tilstedeværelsen af albumin i urinen, som er direkte relateret til ødelæggelse af nyrevæv, samt højt blodtryk [9] .
Før du bruger melarsoprol, er det nødvendigt at tage højde for mange faktorer, der begrænser brugen:
Regelmæssige laboratorieundersøgelser er påkrævet før og efter påbegyndelse af behandling med melarsoprol. Det er ekstremt vigtigt at vurdere både den terapeutiske virkning og graden af toksiske virkninger.
Brug af melarsoprol under graviditet anbefales ikke i øjeblikket. I overensstemmelse med WHO's anbefalinger foreslås det at udskyde brugen af lægemidlet til postpartum- eller post-abortperioden, da lægemidlets virkning på det udviklende foster og en gravid kvindes krop ikke er godt forstået [9] .
Anbefalinger for amning under behandling med melarsoprol er ikke fastlagt. Dannelsen af de vigtigste anbefalinger afhænger af igangværende kliniske undersøgelser.
Melarsoprol er et prodrug , der metaboliseres til melarsenoxid (Mel-Ox) som dets aktive form. Mel-Ox binder sig irreversibelt til sulfhydryl (thiol) grupperne af pyruvat kinase, forstyrrer dets funktion og som et resultat, produktionen af ATP. En sådan mekanisme er ekstremt effektiv, men selve effekten er ikke målrettet, det vil sige, at lægemidlet er uspecifikt, hvilket gør melarsoprol meget giftig med mange bivirkninger.
Mel-Ox reagerer med tryponering (et spermidin-glutathion-addukt, der erstatter glutathion i trypanosomer). Ved at binde sig til dette addukt dannes et sekundært addukt: melarsen-oxytripanothion (Mel-T), som kompetitivt hæmmer trypanothion reduktase, som fører til parasitcellers død [8] .
Der er to stereoisomerer af melarsoprol i et molforhold på 3:1. Da melarsoprol er uopløseligt i vand, fremstilles en opløsning til intravenøs injektion med en koncentration på 3,6 % i propylenglycol [8] . For at undgå anafylaktisk shock og lokale reaktioner bør melarsoprol indgives intravenøst med drop (langsomt).
Melarsoprol, der bruges til at behandle CNS afrikansk trypanosomiasis, ordineres i henhold til en ret kompliceret doseringsplan. Tidsplanen for børn og voksne er 2-3,6 mg/kg/dag intravenøst i tre dage, derefter gentages proceduren hver syvende dag, i alt i alt mindst tre komplekse serier af injektioner.
Teoretisk set er halveringstiden for melarsoprol mindre end en time, selvom bioassays indikerer en halveringstid på 35 timer. Disse testresultater er typisk forbundet med tilstedeværelsen af aktive lægemiddelmetabolitter. En sådan metabolit, Mel-Ox, når sit maksimale plasmaniveau ca. 15 minutter efter melarsoprol-injektion. Clearance af melarsoprol er 21,5 ml/min/kg, og eliminationshalveringstiden for Mel-Ox er ca. 3,9 timer [11] .
Ordbøger og encyklopædier |
---|