Melarsoprol

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 12. januar 2021; checks kræver 2 redigeringer .

Melarsoprol
Kemisk forbindelse
IUPAC	(2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)phenyl) -1,3,2-dithiarsolan-4-yl)methanol
Brutto formel	C 12 H 15 AsN 6 OS 2
Molar masse	398,341 g/mol
CAS	494-79-1
PubChem	10311
medicin bank	12864
Forbindelse
Klassifikation
ATX	P01CD01 , QP51AD04
Farmakokinetik
Halvt liv	35 timer
Udskillelse	nyrer
Doseringsformer
Opløsning til intravenøs administration
Administrationsmetoder
BB
Andre navne
Mel-B, Melarsen Oxide-BAL [1]
Mediefiler på Wikimedia Commons

Melarsoprol  er et organarsenisk lægemiddel, der bruges til at behandle sovesyge (afrikansk trypanosomiasis). Især bruges det i anden fase af sygdommen forårsaget af Trypanosoma brucei rhodesiense , når det er nødvendigt at overvinde blod-hjerne-barrieren for at påvirke parasitterne. For Trypanosoma brucei gambiense- arterne er behandling med eflornithin , som injiceres i en vene , en prioritet .

Melarsoprol har mange bivirkninger [3] . OPGM , følelsesløshed i ekstremiteterne, udslæt, nedsat funktion af nyrer og lever anses for almindelige . Hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel er erytrocytnedbrydning højst sandsynlig . Melarsoprols virkningsmekanisme er at hæmme parasittens pyruvatkinase , som er afgørende for ATP -syntese .

Medicinsk brug

Behandling for mennesker, der lider af trypanosomiasis består af to variationer: behandlingstype 1 og behandlingstype 2. Den første type anvendes, når trypanosomer udelukkende er i de perifere dele af menneskekroppen, mens trypanosomer ved den anden behandlingstype trænger ind. BBB og påvirker centralnervesystemet [ 4] .

Følgende er højdepunkterne i behandlingen: [4]

• Melarsoprol til behandling anvendes udelukkende i anden fase af sygdommen. Indtil videre er dette den mest effektive og unikke type behandling i de fremskredne stadier af T. b. rhodesiense [5] .

• På grund af den høje toksicitet anvendes melarsoprol i anden fase kun i særligt alvorlige tilfælde og høj risiko for skader på patientens nervesystem; elofrnitin eller nifurtimox har lignende virkninger og bruges i anden fase . I det første stadium af sygdommen anvendes andre lignende lægemidler med et lavere toksicitetsindeks, for eksempel [6] pentamidin eller suramin .

• Tidligere blev det rapporteret om mislykket brug af terapi i 27 % af tilfældene [7] , som er forbundet med resistens over for lægemidlet og mulige ukendte mekanismer for udvikling og reproduktion af patogenet. Resistens er forbundet med en funktionsfejl i adenin-adenosin P2-transportøren medieret af punktmutationer af denne transporter [8] .

Bivirkninger

Selvom effektiviteten af ​​melarsoprol ved fremskreden trypanosomiasis er 96 %, begrænser dens høje toksicitet dets anvendelse [5] , da patienter med en frekvens på omkring 1-5 % dør under behandlingen [9] . På grund af de negative bivirkninger ved behandling med arsenforbindelser administreres melarsoprol kun i nærværelse af en autoriseret specialist. Bivirkninger ligner dem ved arsen-, arsenid- eller arsenitforgiftning . Blandt klinikere omtales det almindeligvis som "arsen i frostvæske" [10] . Bivirkninger kan være meget alvorlige, op til kritiske og livstruende. De mest almindelige er: feber, bevidsthedstab, udslæt, blodig afføring, kvalme og opkastning, encefalopatisk syndrom udvikler sig hos omkring 5-10% , sidstnævnte fører til døden for 50% af patienterne [4] . Ud over ovenstående fænomener er der myokardieskader, tilstedeværelsen af ​​albumin i urinen, som er direkte relateret til ødelæggelse af nyrevæv, samt højt blodtryk [9] .

Forholdsregler

Før du bruger melarsoprol, er det nødvendigt at tage højde for mange faktorer, der begrænser brugen:

1. Glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel .
2. Sygdomme i nyrer og lever.
3. Sygdomme i det kardiovaskulære system :
   • Højt blodtryk.
   • hjertearytmier . _
   • Myokardieskade.
   • Hjertesvigt .
4. Lidelser i nervesystemet.
5. Eventuelle tegn på spedalskhed .

Under behandling

Regelmæssige laboratorieundersøgelser er påkrævet før og efter påbegyndelse af behandling med melarsoprol. Det er ekstremt vigtigt at vurdere både den terapeutiske virkning og graden af ​​toksiske virkninger.

• For at bestemme tilstedeværelsen af ​​trypanosomer i blodet udføres en speciel kvalitativ blodprøve. Der udføres også en biokemisk og histologisk undersøgelse af cerebrospinalvæske taget ved lumbalpunktur for at bestemme antallet af leukocytter og proteinkoncentrationer. Disse diagnostiske kriterier er således, at ved tilstedeværelse af trypanosomer vil antallet af hvide blodlegemer overstige cut-off værdien på 5 pr. mikroliter, og proteinkoncentrationen vil overstige den normale grænse på 40 mg pr. mikroliter, således i tilfælde af unormale resultater, bør det overvejes at påbegynde behandling, fortsætte den eller påbegynde et gentaget forløb. Cerebrospinalvæskeanalyse bør gentages hver 6. måned i mindst tre år hos personer behandlet med melarsoprol.

• Følgende tests bør udføres for at identificere potentielle toksicitetsrelaterede problemer: fuldstændig blodtælling, blodelektrolytter, lever- og nyrefunktionstest og urinanalyse .

Graviditet og amning

Brug af melarsoprol under graviditet anbefales ikke i øjeblikket. I overensstemmelse med WHO's anbefalinger foreslås det at udskyde brugen af ​​lægemidlet til postpartum- eller post-abortperioden, da lægemidlets virkning på det udviklende foster og en gravid kvindes krop ikke er godt forstået [9] .

Anbefalinger for amning under behandling med melarsoprol er ikke fastlagt. Dannelsen af ​​de vigtigste anbefalinger afhænger af igangværende kliniske undersøgelser.

Virkningsmekanisme

Melarsoprol er et prodrug , der metaboliseres til melarsenoxid (Mel-Ox) som dets aktive form. Mel-Ox binder sig irreversibelt til sulfhydryl (thiol) grupperne af pyruvat kinase, forstyrrer dets funktion og som et resultat, produktionen af ​​ATP. En sådan mekanisme er ekstremt effektiv, men selve effekten er ikke målrettet, det vil sige, at lægemidlet er uspecifikt, hvilket gør melarsoprol meget giftig med mange bivirkninger.

Mel-Ox reagerer med tryponering (et spermidin-glutathion-addukt, der erstatter glutathion i trypanosomer). Ved at binde sig til dette addukt dannes et sekundært addukt: melarsen-oxytripanothion (Mel-T), som kompetitivt hæmmer trypanothion reduktase, som fører til parasitcellers død [8] .

Dosering

Der er to stereoisomerer af melarsoprol i et molforhold på 3:1. Da melarsoprol er uopløseligt i vand, fremstilles en opløsning til intravenøs injektion med en koncentration på 3,6 % i propylenglycol [8] . For at undgå anafylaktisk shock og lokale reaktioner bør melarsoprol indgives intravenøst ​​med drop (langsomt).

Melarsoprol, der bruges til at behandle CNS afrikansk trypanosomiasis, ordineres i henhold til en ret kompliceret doseringsplan. Tidsplanen for børn og voksne er 2-3,6 mg/kg/dag intravenøst ​​i tre dage, derefter gentages proceduren hver syvende dag, i alt i alt mindst tre komplekse serier af injektioner.

Farmakokinetik

Teoretisk set er halveringstiden for melarsoprol mindre end en time, selvom bioassays indikerer en halveringstid på 35 timer. Disse testresultater er typisk forbundet med tilstedeværelsen af ​​aktive lægemiddelmetabolitter. En sådan metabolit, Mel-Ox, når sit maksimale plasmaniveau ca. 15 minutter efter melarsoprol-injektion. Clearance af melarsoprol er 21,5 ml/min/kg, og eliminationshalveringstiden for Mel-Ox er ca. 3,9 timer [11] .

Noter

1. ↑ Melarsoprol Drug Information, Professional . www.drugs.com (20. december 1994). Hentet 7. december 2016. Arkiveret fra originalen 30. december 2016. (ubestemt)
2. ↑ Vores Formulair Infectious Diseases Laboratories CDC (utilgængeligt link) . www.cdc.gov (22. september 2016). Dato for adgang: 7. december 2016. Arkiveret fra originalen 16. december 2016. (ubestemt) 
3. ↑ Trypanosomiasis, menneskelig afrikansk (sovesyge) . Verdenssundhedsorganisationen (februar 2016). Dato for adgang: 7. december 2016. Arkiveret fra originalen 4. december 2016. (ubestemt)
4. ↑ 123 CDC . _ Sygdomskontrol og -forebyggelse: Parasitter African Trypanosomiasis (engelsk)  : tidsskrift. - 2013.  
5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense og Trypanosoma brucei rhodesiense (afrikansk trypanosomiasis) - Infektionssygdomme og antimikrobielle midler . www.antimicrobe.org . Hentet 17. november 2016. Arkiveret fra originalen 28. november 2016. (ubestemt)
6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejon V; Preux, Pierre-Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Buscher, Philippe. Ækvivalensforsøg med melarsoprol og nifurtimox monoterapi og kombinationsterapi til behandling af trypanosoma brucei rhodesiense i anden fase  //  J. Infect. Dis.  : journal. - 2007. - Bd. 195 , nr. 3 . - S. 322-329 . - doi : 10.1086/510534 . — PMID 17205469 .
7. ↑ Human African trypanosomiasis  // Nature Reviews Microbiology  : journal  . - marts 2004. - Bd. 2 . - S. 186-187 .
8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillmans The Pharmacological Basis of Therapeutics   : tidsskrift . - McGraw Hill Medical, 2011. - P. 1427-1428 .
9. ↑ 1 2 3 WHO-modelordinationsoplysninger: Lægemidler brugt til parasitære sygdomme - Anden udgave: Protozoer: Afrikansk trypanosomiasis: Melarsoprol . apps.who.int . Hentet 9. november 2016. Arkiveret fra originalen 10. november 2016. (ubestemt)
10. ↑ Hollingham R. Helbredelse af sygdomme, moderne medicin har efterladt  // New Scientist  : magazine  . - 2005. - Bd. 2005 , nr. 2482 . - S. 40-41 .
11. ↑ Keizer J.; Ericsson O; Burri C. Undersøgelser af metabolitterne af det trypanocidale lægemiddel melarsoprol  (engelsk)  // Clinical Pharmacology : journal. - 2000. - Vol. 67 . - S. 478-488 . - doi : 10.1067/mcp.2000.105990 .

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)