| Cullin | |
|---|---|
| Struktur af cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf ubiquitin ligasekomplekset | |
| Identifikatorer | |
| Symbol | Cullin |
| Pfam | PF00888 |
| Interpro | IPR001373 |
| PROSITE | PDOC00967 |
| SCOP | 1ldj |
| SUPERFAMILIE | 1ldj |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
| Cullin neddilation domæne | |
|---|---|
| Struktur af cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf ubiquitin ligasekomplekset | |
| Identifikatorer | |
| Symbol | Cullin_Nedd8 |
| Pfam | PF10557 |
| Interpro | IPR019559 |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
Cullins er en familie af hydrofobe proteiner , der tjener som et stillads for ubiquitin-ligaser (E3). Alle eukaryoter ser ud til at have cullins. De danner i kombination med RING-proteiner culin-RING ubiquitin-ligaser (CRL'er), som er meget forskellige og spiller en rolle i mange cellulære processer, for eksempel proteolyse (de ødelægger omkring 20% af cellulære proteiner [1] ), epigenetisk regulering [2] , arbejde med planteimmunitet medieret af salicylsyre [3] [4] .
Cullin-RING ubiquitin-ligaser (CRL'er), såsom Cul1 (SCF), er nødvendige for at målrette proteiner til ubiquitin-medieret eliminering; som sådan er de forskellige i sammensætning og funktion og regulerer processer lige fra glukosefølsomhed og DNA-replikation til dannelse af lemmer og døgnrytmer [ 5] . Den katalytiske kerne af CRL består af RING-proteinet og et medlem af cullin-familien. For eksempel i Cul1 binder det C-terminale domæne af Cullin- homologen RING-proteinet. RING-proteinet ser ud til at fungere som et dockingsted for ubiquitin-konjugerende enzymer (E2S). Andre proteiner indeholder et cullin homologt domæne; disse proteiner indbefatter APC2 , en underenhed af anafase /cyclosom-stimuleringskomplekset og PARC, et cytoplasmatisk anker for p53 ; både APC2 og PARC har ubiquitin-ligaseaktivitet. Den N-terminale region af cullins er mere variabel og bruges til at interagere med specifikke adapterproteiner [6] [7] [8] .
Med undtagelse af APC2 er hvert medlem af cullin-familien modificeret af Nedd8 , og flere cullins fungerer i ubiquitin-afhængig proteolyse , en proces hvor 26S - proteasomet genkender og efterfølgende nedbryder målproteinet mærket med K48- bundet polyubiquitin kæder . Nedd8/Rub1 er et lille ubiquitin-lignende protein, der oprindeligt blev fundet at være konjugeret til Cdc53, Cullin-komponenten af SCF (Skp1-Cdc53/Cul1 -F-box protein ) komplekset med E3 ubiquitin lyase i Saccharomyces cerevisiae (bager's) ). Modifikation af Nedd8 dukker nu op som en fundamentalt vigtig regulatorisk vej for cellecykluskontrol og for embryogenese i Metazoa . Cullins er de eneste identificerede substrater til modifikation med Nedd8. nondylering (dvs. modifikation med Nedd8) fører til kovalent binding af Nedd8-resten til den konserverede lysinrest af cullin [9] . Ved at knytte Nedd8 til Cullin menes det at aktivere Cullin og gøre det ustabilt. Den omvendte proces, denedylering, gør cullins stabile og muliggør arbejdet med E3 ubiquitin ligasen, som kræver cullin. Denedylering udføres af COP9-signalosomet (CSN), som har isopeptidaseaktivitet [10] .
Det menneskelige genom indeholder syv gener, der koder for proteiner fra cullin-familien [6] :
Cullin-1 har vist sig at være involveret i udviklingen af prostatacancer [11] . Cullin-4B har tumorstimulerende aktivitet, og i mange typer af human cancer observeres overekspression af dette protein [2] , især ved leverkræft [12] . Forskellige trin i Cullin-RING ubiquitin-ligasen, herunder ikke-dylering, er vigtige mål for udvikling af lægemidler mod kræft [1] [13] .