Ibrutinib

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 18. april 2017; checks kræver 6 redigeringer .
Ibrutinib
Kemisk forbindelse
IUPAC 1-[( 3R )-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H- pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en- 1-en
Brutto formel C25H24N6O2 _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 440,4971
CAS 936563-96-1
PubChem 24821094
medicin bank 09053
Forbindelse
Klassifikation
ATX L01XE27
Farmakokinetik
Plasma proteinbinding 97,3 %
Metabolisme Lever ( CYP3A & CYP2D6 )
Halvt liv 4-6 timer
Udskillelse Afføring (80%), urin (10%)
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Ibrutinib ( Imbruvica , PCI-32765 ) er et anticancermiddel indiceret til behandling af maligne B-lymphoproliferative sygdomme [1] [2] . Lægemidlet er en kovalent selektiv hæmmer af Brutons tyrosinkinase , som spiller en vigtig rolle i at opretholde levedygtigheden af ​​maligne celler [3] .

Lægemidlet er blevet godkendt i USA til behandling af mantelcellelymfom (MCL), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) og Waldenströms makroglobulinæmi . Kliniske forsøg med ibrutinib er i gang til behandling af andre B-lymphoproliferative sygdomme, såsom diffust storcellet B-celle lymfom og myelomatose .

Historie

Ibrutinib blev først syntetiseret af medarbejdere hos Celera Genomics som en del af en række små molekyler, der kovalent og selektivt kan binde til Cys - 481-resten i ATP - bindingslommen i Brutons tyrosinkinase og blokere dens enzymatiske aktivitet. Virksomheden annoncerede sin opdagelse i 2007 [3] . I april 2006 erhvervede Pharmacyclics rettighederne til disse Brutons tyrosinkinasehæmmere til yderligere præklinisk udvikling i forbindelse med autoimmune og B-lymfoproliferative sygdomme [4] [5] .

Lægemidlet blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af patienter med mantelcellelymfom (MCL), som allerede havde modtaget mindst ét ​​behandlingsforløb med andre lægemidler i 2013 [6] og til behandling af kroniske lymfatisk leukæmi (CLL) under samme tilstand i 2014 [7] [8] . Senere blev ibrutinib også godkendt som et førstelinjepræparat til behandling af CLL med en deletion af den korte arm af det 17. kromosom (2014) og Waldenströms makroglobulinæmi (2015) [9] . Kliniske forsøg er i gang til behandling af andre B-lymfoproliferative sygdomme såsom diffust storcellet B-celle lymfom og myelomatose .

Virkningsmekanisme

Ibrutinibs vigtigste virkningsmekanisme er forbundet med selektiv irreversibel kovalent hæmning af Brutons tyrosinkinase. Brutons tyrosinkinase er en komponent i B-cellereceptorens signalvej og er nødvendig for normal modning og funktion af B-lymfocytter [10] . Følgelig modvirker inhibering af denne kinase af ibrutinib væksten af ​​ondartede B-celler afhængige af B-cellereceptoren, såsom CLL, MCL og B-celle lymfomceller [11] .

Ibrutinib blokerer autophosphorylering af Brutons tyrosinkinase i maligne B-celler under deres stimulering, såvel som phosphorylering (aktivering) af phospholipase C γ og kinaser ERK1/2 og AKT placeret nedstrøms for Brutons tyrosinkinase i signalvejen [5] [12 ] 13] . Derudover hæmmer ibrutinib aktiviteten af ​​en anden vigtig signalvej for B-celler, NF-KB  , ex vivo og in vivo [14] .

Ibrutinib hæmmer proliferation og fremmer apoptose af CLL-celler [12] [13] [14] . Lægemidlet forstyrrer også interaktionen mellem maligne celler og mikromiljøet, der understøtter deres levedygtighed. Således undertrykker ibrutinib den stimulerende effekt af CD40L , BAFF , interleukin 6 , interleukin 4 , tumornekrosefaktor , fibronectin og mesenkymale stromale celler på overlevelsen af ​​tumorceller [12] .

Ibrutinib hæmmer kemotaksen af ​​leukæmiceller af forskellig oprindelse til kemokinerne CXCL12 og CXCL13 og reducerer deres adhæsion til knoglemarvsstromaceller [13] [15] [16] [17] . Som følge heraf opstår der i begyndelsen af ​​behandlingen med ibrutinib en karakteristisk forbigående lymfocytose , forårsaget af frigivelse af maligne celler fra lymfeknuderne til blodbanen og et parallelt fald i lymfadenopati [18] [19] .

Indikationer for brug

Ibrutinib kan ordineres til patienter med mantelcellelymfom og kronisk lymfatisk leukæmi, forudsat at de allerede har afsluttet mindst ét ​​behandlingsforløb med andre lægemidler. Ibrutinib kan vælges som et førstelinjepræparat til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi med en deletion af den korte arm af det 17. kromosom og til behandling af Waldenströms makroglobulinæmi [20] .

Standarddosis af lægemidlet til behandling af MCL er 560 mg, til behandling af CLL og CF - 420 mg [20] .

Bivirkninger

De mest alvorlige bivirkninger af ibrutinib omfatter [20] :

De mest almindelige (≥20% af tilfældene) bivirkninger af ibrutinib er [20] :

Pris

Omkostningerne ved en måneds behandling med ibrutinib i USA i 2013 var omkring $11.000 [21] . Behandlingen er kontinuerlig.

Noter

  1. ↑ Imbruvica . Hentet 11. december 2014. Arkiveret fra originalen 20. december 2014.
  2. ↑ IMBRUVICA-ibrutinib kapsel,  ETIKET PÅ MENNESKER . DailyMed . US National Library of Medicine.
  3. ↑ 1 2 Pan Z. , Scheerens H. , Li SJ , Schultz BE , Sprengeler PA , Burrill LC , Mendonca RV , Sweeney MD , Scott KC , Grothaus PG , Jeffery DA , Spoerke JM , Honigberg LA , Young PR , Dalrymple SA Palmer JT Opdagelse af selektive irreversible inhibitorer for Brutons tyrosinkinase.  (engelsk)  // ChemMedChem. - 2007. - Bd. 2, nr. 1 . - S. 58-61. - doi : 10.1002/cmdc.200600221 . — PMID 17154430 .
  4. ↑ Farmacykliske stoffer . Hentet 12. april 2017. Arkiveret fra originalen 13. april 2017.
  5. ↑ 1 2 Honigberg LA , Smith AM , Sirisawad M. , Verner E. , Loury D. , Chang B. , Li S. , Pan Z. , Thamm DH , Miller RA , Buggy JJ Bruton-tyrosinkinaseinhibitoren PCI-32765-blokke B-celleaktivering og er effektiv i modeller for autoimmun sygdom og B-celle malignitet.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Bd. 107, nr. 29 . - P. 13075-13080. - doi : 10.1073/pnas.1004594107 . — PMID 20615965 .
  6. ↑ Pressemeddelelse . Dato for adgang: 11. december 2014. Arkiveret fra originalen 3. januar 2015.
  7. ↑ Pressemeddelelse 1, HLL . Dato for adgang: 11. december 2014. Arkiveret fra originalen 15. december 2014.
  8. ↑ Pressemeddelelse 2, HLL . Dato for adgang: 11. december 2014. Arkiveret fra originalen 15. december 2014.
  9. ↑ MV pressemeddelelse . Hentet 11. april 2017. Arkiveret fra originalen 1. februar 2015.
  10. ↑ Seda V. , Mraz M. B-cellereceptorsignalering og dens krydstale med andre veje i normale og ondartede celler.  (engelsk)  // European journal of haematology. - 2015. - Bd. 94, nr. 3 . - S. 193-205. - doi : 10.1111/ejh.12427 . — PMID 25080849 .
  11. ↑ Burger JA Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmere i kliniske forsøg.  (engelsk)  // Aktuelle hæmatologiske malignitetsrapporter. - 2014. - Bd. 9, nr. 1 . - S. 44-49. - doi : 10.1007/s11899-013-0188-8 . — PMID 24357428 .
  12. ↑ 1 2 3 Herman SE , Gordon AL , Hertlein E. , Ramanunni A. , Zhang X. , Jaglowski S. , Flynn J. , Jones J. , Blum KA , Buggy JJ , Hamdy A. , Johnson AJ , Byrd JC Bruton tyrosinkinase repræsenterer et lovende terapeutisk mål til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi og er effektivt målrettet af PCI-32765.  (engelsk)  // Blood. - 2011. - Bd. 117, nr. 23 . - P. 6287-6296. - doi : 10.1182/blood-2011-01-328484 . — PMID 21422473 .
  13. ↑ 1 2 3 Ponader S. , Chen SS , Buggy JJ , Balakrishnan K. , Gandhi V. , Wierda WG , Keating MJ , O'Brien S. , Chiorazzi N. , Burger JA The Bruton tyrosinkinaseinhibitor PCI-3276 chronic thwarts56 lymfatisk leukæmi celleoverlevelse og vævssøgning in vitro og in vivo.  (engelsk)  // Blood. - 2012. - Bd. 119, nr. 5 . - S. 1182-1189. - doi : 10.1182/blood-2011-10-386417 . — PMID 22180443 .
  14. ↑ 1 2 Herman SE , Mustafa RZ , Gyamfi JA , Pittaluga S. , Chang S. , Chang B. , Farooqui M. , Wiestner A. Ibrutinib hæmmer BCR- og NF-KB-signalering og reducerer tumorproliferation i vævsresidente celler hos patienter med CLL.  (engelsk)  // Blood. - 2014. - Bd. 123, nr. 21 . - s. 3286-3295. - doi : 10.1182/blood-2014-02-548610 . — PMID 24659631 .
  15. ↑ Zaitseva L. , Murray MY , Shafat MS , Lawes MJ , MacEwan DJ , Bowles KM , Rushworth SA Ibrutinib hæmmer SDF1/CXCR4-medieret migration i AML.  (engelsk)  // Oncotarget. - 2014. - Bd. 5, nr. 20 . - P. 9930-9938. - doi : 10.18632/oncotarget.2479 . — PMID 25294819 .
  16. ↑ Rushworth SA , Pillinger G. , Abdul-Aziz A. , Piddock R. , Shafat MS , Murray MY , Zaitseva L. , Lawes MJ , MacEwan DJ , Bowles KM Aktivitet af Brutons tyrosin-kinase-hæmmer ibrutinib-positive hos patienter med CD117-positiv Akut myeloid leukæmi: en mekanistisk undersøgelse med patient-afledte blastceller.  (engelsk)  // The Lancet. Hæmatologi. - 2015. - Bd. 2, nr. 5 . - P. e204-211. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00046-0 . — PMID 26688095 .
  17. ↑ Bernard S. , Danglade D. , Gardano L. , Laguillier C. , Lazarian G. , Roger C. , Thieblemont C. , Marzec J. , Gribben J. , Cymbalista F. , Varin-Blank N. , Ledoux D. , Baran-Marszak F. Inhibitorer af BCR-signalering afbryder overlevelsessignalet medieret af mikromiljøet i mantelcellelymfom.  (engelsk)  // International journal of cancer. - 2015. - Bd. 136, nr. 12 . - P. 2761-2774. - doi : 10.1002/ijc.29326 . — PMID 25388373 .
  18. ↑ Advani RH , Buggy JJ , Sharman JP , Smith SM , Boyd TE , Grant B. , Kolibaba KS , Furman RR , Rodriguez S. , Chang BY , Sukbuntherng J. , Izumi R. , Hamdy A. , Hedrick E. , F. NH Bruton tyrosinkinasehæmmer ibrutinib (PCI-32765) har signifikant aktivitet hos patienter med recidiverende/refraktære B-celle maligniteter.  (engelsk)  // Journal of clinical oncology: officielt tidsskrift for American Society of Clinical Oncology. - 2013. - Bd. 31, nr. 1 . - S. 88-94. - doi : 10.1200/JCO.2012.42.7906 . — PMID 23045577 .
  19. ↑ Chang BY , Francesco M. , De Rooij MF , Magadala P. , Steggerda SM , Huang MM , Kuil A. , Herman SE , Chang S. , Pals ST , Wilson W. , Wiestner A. , ​​Spaargaren M. , Buggy JJ , Elias L. Udgang af CD19(+)CD5(+)-celler i perifert blod efter behandling med Bruton-tyrosinkinaseinhibitoren ibrutinib hos patienter med mantelcellelymfom.  (engelsk)  // Blood. - 2013. - Bd. 122, nr. 14 . - P. 2412-2424. - doi : 10.1182/blood-2013-02-482125 . — PMID 23940282 .
  20. ↑ 1 2 3 4 Ibrutinib instruktioner . Hentet 14. april 2017. Arkiveret fra originalen 18. januar 2017.
  21. ↑ Kræftlægemiddelomkostninger for en måneds behandling ved første FDA-godkendelse . Hentet 25. oktober 2018. Arkiveret fra originalen 18. februar 2018.

Links