I farmakologi og biokemi er allosteriske modulatorer en gruppe af stoffer, der binder til en receptor for at ændre denne receptors respons på en stimulus. Nogle af dem, såsom benzodiazepiner , er narkotika [1] . Det sted, hvortil en allosterisk modulator binder (dvs. allosterisk sted ) er forskellig fra det, som en endogen receptoragonist ville binde til (dvs. orthosterisk sted ). Modulatorer og agonister kan omtales som receptorligander [ 2] .
Allosteriske modulatorer kan være 1 af 3 typer: positiv, negativ eller neutral. Positive typer øger receptorens respons ved at øge sandsynligheden for, at agonisten vil binde til receptoren (dvs. affinitet ), øge dens evne til at aktivere receptoren (dvs. styrke ), eller begge dele. Negative typer reducerer affiniteten og/eller effektiviteten af agonister. Neutrale typer påvirker ikke agonistaktivitet, men kan interferere med andre modulatorer fra binding til det allosteriske sted. Nogle modulatorer fungerer også som allosteriske agonister [3] .
Udtrykket "allosterisk" kommer fra det græske sprog. Allos betyder "andet" og stereoanlæg betyder "fast" eller "form". Dette kan oversættes til "anden form", som refererer til konformationelle ændringer i receptorer forårsaget af modulatorer, hvorigennem modulatorer påvirker receptorfunktionen [4] .
Allosteriske modulatorer kan ændre affiniteten og styrken af andre stoffer, der virker på receptoren. En modulator kan også øge affiniteten og reducere effektiviteten eller omvendt [5] . Affinitet er et stofs evne til at binde sig til en receptor . Effektivitet er et stofs evne til at aktivere en receptor, udtrykt som en procentdel af stoffets evne til at aktivere receptoren sammenlignet med en endogen receptoragonist . Hvis effektiviteten er nul, betragtes stoffet som en antagonist [6] .
Det sted, som endogene agonister binder til, kaldes det orthosteriske sted . Modulatorer er ikke bundet til denne side. De binder til andre egnede steder, som kaldes allosteriske steder [3] . Ved binding ændrer modulatorer typisk den tredimensionelle struktur (dvs. konformation ) af receptoren. Dette resulterer ofte i en ændring i det orthosteriske sted, hvilket kan ændre effekten af agonistbinding [7] . Allosteriske modulatorer kan også stabilisere en af de normale receptorkonfigurationer [8] .
I praksis kan modulering være kompleks. Modulatoren kan fungere som en delvis agonist , hvilket betyder, at den ikke har brug for den agonist, den modulerer for at frembringe agonistiske effekter [9] . Derudover påvirker modulering muligvis ikke affiniteten eller styrken af forskellige agonister på samme måde. Hvis en gruppe af forskellige agonister, der skulle have samme effekt, binder til den samme receptor, kan nogle modulatorer modulere agonisterne forskelligt [10] .
Modulatoren kan have 3 effekter inde i receptoren. En af dem er dens evne eller manglende evne til at aktivere receptoren (2 muligheder). De to andre er agonistaffinitet og potens. De kan øges, reduceres eller forblive uændrede (3 og 3 muligheder). Dette giver 17 mulige kombinationer af modulatorer [10] . Der er 18 af dem (=2*3*3), hvis den neutrale modulatortype også er aktiveret.
Af alle praktiske årsager kan disse kombinationer kun generaliseres til 5 klasser [5] og 1 neutral:
På grund af mangfoldigheden af steder på receptorer, der kan tjene som steder for allosterisk modulering, såvel som manglen på regulatoriske steder, der omgiver dem, kan allosteriske modulatorer virke gennem en bred vifte af mekanismer.
Nogle allosteriske modulatorer inducerer en konformationel ændring i deres målreceptor, hvilket øger receptorens bindingsaffinitet og/eller agonisteffektivitet [3] . Eksempler på sådanne modulatorer omfatter benzodiazepiner og barbiturater , som er positive allosteriske modulatorer af GABAA - receptoren Benzodiazepiner, såsom diazepam , binder mellem α- og y-underenhederne af GABAA - receptorionkanalerne og øger frekvensen af kanalåbningen, men ikke varigheden af hver åbning. Barbiturater såsom phenobarbital binder β-domæner og øger varigheden af hver åbning, men ikke frekvensen [14] .
Nogle modulatorer stabiliserer de konformationelle ændringer forbundet med agonistbindingstilstanden. Dette øger sandsynligheden for, at receptoren vil være i den aktive konformation, men forhindrer den ikke i at skifte tilbage til den inaktive tilstand. Med en større sandsynlighed for at forblive i den aktive tilstand, vil receptoren binde til agonisten længere. AMPA-receptorer moduleret af aniracetam og CX614 vil blive deaktiveret langsommere og fremme mere fuldstændig kationtransport. Dette opnås sandsynligvis ved at binde aniracetam eller CX614 til bagsiden af "muslingeskallen", som indeholder et glutamatbindingssted , hvilket stabiliserer den lukkede konformation, der er forbundet med AMPA-receptoraktivering [15] [14] .
Det samlede signal kan øges ved at forhindre desensibilisering af receptoren. Desensibilisering forhindrer receptoraktivering på trods af tilstedeværelsen af en agonist. Dette er ofte forårsaget af gentagen eller intens eksponering for en agonist. Elimination eller reduktion af dette fænomen øger den samlede aktivering af receptoren. AMPA-receptorer er modtagelige for desensibilisering ved at forstyrre den ligandbindende domæne-dimer-grænseflade. Cyclothiazid har vist sig at stabilisere denne grænseflade og forsinke desensibilisering, så det anses for at være en positiv allosterisk modulator [15] .
Modulatorer kan direkte regulere receptorer i stedet for at påvirke agonistbinding. Ligesom stabilisering af den bundne konformation af receptoren, stabiliserer modulatoren, der virker i denne mekanisme, konformationen forbundet med den aktive eller inaktive tilstand. Dette øger sandsynligheden for, at receptoren vil tilpasse sig en stabiliseret tilstand og modulere receptoraktivitet i overensstemmelse hermed. Calcium-sansende receptorer kan moduleres på denne måde ved at justere pH . Lavere pH øger stabiliteten af den inaktive tilstand og reducerer dermed receptorens følsomhed. Det antages, at ladningsændringer forbundet med pH-justering inducerer konformationelle ændringer i receptoren, der fremmer inaktivering [16] .
Modulatorer, der kun øger affiniteten af partielle og fulde agonister, gør det muligt at nå den maksimale effektivitet hurtigere ved lavere koncentrationer af agonister, det vil sige, at hældningen og plateauet af dosis-respons-kurven forskydes mod lavere koncentrationer [10] .
Effektivitetsforøgende modulatorer øger den maksimale effektivitet af partielle agonister. Fuld agonister aktiverer allerede fuldt ud receptorer, så modulatorer påvirker ikke deres maksimale effektivitet, men forskyder en smule deres responskurve mod lavere agonistkoncentrationer [10] .
PAM'er flytter den indledende agonistresponskurve (heltrukken kurve) mod lavere agonistkoncentrationer ved at øge affiniteten og/eller øge den maksimale respons ved at øge styrken. De stiplede kurver er 2 eksempler på mange mulige kurver efter tilføjelse af PAM. Pilene viser den omtrentlige retning af forskydningerne i kurverne [17] .
PAM-agonister virker på samme måde som PAM'er, men er selv agonister. Således fremkalder de et respons selv ved minimale koncentrationer af de agonister, de modulerer [5] .
PAM-antagonister øger affiniteten for agonister og flytter deres kurver til lavere koncentrationer, men fordi de fungerer som antagonister, reducerer de også maksimale responser [5] .
NAM'er har en tendens til at flytte kurverne mod højere koncentrationer ved at reducere affinitet og/eller lavere maksimale responser ved at reducere styrke. Sammenlignet med PAM'er er virkningerne af NAM'er omvendte [5] .
NAM-agonister virker på samme måde som NAM'er, men er selv agonister. Således fremkalder de et respons selv ved minimale koncentrationer af de agonister, de modulerer [5] .
Beslægtede receptorer har ortosteriske steder, der er meget ens i struktur, da mutationer på dette sted især kan reducere receptorfunktionen. Dette kan være skadeligt for organismer, så evolution er ofte ikke befordrende for sådanne ændringer. Allosteriske steder er mindre vigtige for receptorfunktionen, så de har ofte store forskelle mellem beslægtede receptorer. Det er derfor, sammenlignet med ortosteriske lægemidler, kan allosteriske lægemidler være meget specifikke , det vil sige, at de kun kan virke på et meget begrænset sæt receptortyper. Imidlertid observeres en sådan variation i allosteriske steder også mellem arter, så virkningerne af allosteriske lægemidler varierer meget mellem arter [18] .
Modulatorer kan ikke helt slå receptorer til eller fra, fordi modulatorer er afhængige af endogene ligander, såsom neurotransmittere , for at deres virkning er begrænset og kontrolleret i kroppen. Dette kan reducere risikoen for overdosis sammenlignet med lignende virkende ortosteriske lægemidler. Det kan også give mulighed for en strategi, hvor doser, der er store nok til at mætte receptorer, sikkert kan tages for at forlænge lægemiddelvirkningen [10] . Det tillader også, at receptorer aktiveres på et givet tidspunkt (dvs. som reaktion på en stimulus) i stedet for konstant at blive aktiveret af agonisten, uanset timing eller mål [19] .
Modulatorer påvirker eksisterende responser i væv og kan tillade lægemidler at blive målrettet mod væv. Dette er forskelligt fra ortosteriske lægemidler, som har en tendens til at have en mindre målrettet effekt i kroppen på alle de receptorer, de kan binde sig til [7] .
Det er også blevet vist, at nogle modulatorer ikke har den desensibiliserende effekt, som nogle agonister har. Nikotiniske acetylcholinreceptorer bliver for eksempel hurtigt desensibiliserede i nærvær af agonister, men bevarer normal funktion i nærvær af PAM [20] .
Allosterisk modulering har vist fordel ved mange tilstande, som tidligere var svære at kontrollere med andre lægemidler. Dette omfatter: