GLUT4 ( GLUT-4 , glucose transporter type 4 ) er et insulinafhængigt glucose transporter protein, der transporterer glucose gennem lettet diffusion gennem cellemembranen under kontrol af insulin . Indeholdt i fravær af insulin næsten udelukkende i cytoplasmaet [1] . Det blev først fundet i celler af fedtvæv og muskelvæv ( skeletmuskulatur og myokardium ). Beviset for opdagelsen af en ny glukosetransportør tilhører cytologen David James, som leverede det i 1988 [2] . Genet, der koder for GLUT4, blev klonet [3] [4] og kortlagt i 1989 [5] . Genet, der koder for dette protein hos mennesker, er SLC2A4 placeret på kromosom 17 .
GLUT4 er den eneste insulinafhængige glukosetransportør .
Nylige rapporter har vist tilstedeværelsen af GLUT4-genet i nogle områder af centralnervesystemet, såsom hippocampus . Derudover kan forringelse af insulinstimuleret GLUT4-omsætning i hippocampus føre til nedsat metabolisk aktivitet og plasticitet af hippocampale neuroner , manifesteret i depressive, adfærdsmæssige og kognitive dysfunktioner [6] [7] [8] .
GLUT4 er lokaliseret i følgende organer:
GLUT4 er et transmembranprotein bestående af 509 aminosyrerester. Den kvaternære struktur omfatter 12 transmembrane domæner. De N- og C-terminale dele er placeret inde i cytoplasmaet.
Transport af glukose ind i det intracellulære rum via et insulinstimuleret signal.
Det udføres direkte af insulin .
Under forhold med lavt insulinindhold i fedt- og muskelceller adskilles de fleste GLUT4-molekyler (over 90%) fra den cytoplasmatiske membran i form af intracellulære vesikler bestående af proteiner såsom insulinafhængig aminopeptidase, et vesikulært protein, synaptobrevin (også kendt som v-SNARE) og et lille GTP-bindende protein - Rab-4. Når de udsættes for insulin, begynder processen med hurtig translokation (bevægelse) af GLUT-4-vesikler til den cytoplasmatiske membran, hvor de er fikseret og danner komplekser, der omfatter det transmembrane protein syntaxin - 4 (kendt som t-SNARE) og synaptobrevin. Processen med fusion af vesikler med den cytoplasmatiske membran sker, hvilket øger antallet af GLUT-4-molekyler i den og øger derved hastigheden af processen med at overføre glukose til cellen. Det GTP-bindende protein Rab-4 forlader vesiklen og bevæger sig ind i cytoplasmaet som reaktion på insulinstimulering. Så snart insulinsignalet er elimineret, internaliseres GLUT-4 (bevæger sig indad) og spirer i form af clathrin - belagte vesikler fra den cytoplasmatiske membran. GLUT-4 trænger relativt let ind i endosomet , hvor de sorteres i intracellulære GLUT-4-holdige vesikler.
Insulin binder til insulinreceptoren , som er en tyrosinproteinkinase, det vil sige en proteinkinase, der phosphorylerer begge de intracellulære domæner af receptoren ved hydroxyl-OH-gruppen af tyrosinrester (det såkaldte insulinreceptorsubstrat autophosphorylering IRS-1 forekommer ) og intracellulære proteiner. Autophosphorylering af insulinreceptorsubstratet IRS-1 fører til en stigning i det primære signal. Disse substrater danner komplekser, for eksempel med phosphoinositide-3-kinase (PI-3-kinase, EC 2.7.1), mere præcist med en af de regulatoriske underenheder ( p85α ), via SH2-domæner. p85a -underenheden binder derefter til den katalytiske p110 -underenhed . Aktivering af PI-3-kinase er et led i signalvejen, der stimulerer translokationen af GLUT-4 fra cytoplasmaet til plasmamembranen og følgelig den transmembrane transport af glucose ind i muskel- og fedtceller.
Ved celleoverfladen tillader GLUT4 glukose at trænge ind i muskel- og fedtceller via lettet diffusion langs en koncentrationsgradient . Når først glukose er inde i cellen, phosphoryleres den hurtigt af glukokinaser i leveren eller hexokinaser i andre væv for at danne glucose-6-phosphat , som derefter enten er involveret i glykolyseprocessen eller polymeriseres til glykogen . Glucose-6-phosphat kan ikke diffundere tilbage ud af celler, hvilket også tjener til at opretholde en koncentrationsgradient i forhold til glucose, så det kan diffundere ind i cellen via passiv transport [9] .
Der er flere typer overtrædelser. Disse er genetiske, forbundet med mutationer i SLC2A4 -genet og dets efterfølgende ekspression af mutantproteinet, og funktionelle, forbundet med svækkede funktioner.
Overtrædelser af GLUT-4-funktionen er mulige på følgende trin:
Alle af dem kan føre til udvikling af insulinresistens og den efterfølgende udvikling af type 2 diabetes mellitus .
Nylige undersøgelser har vist, at GLUT4 interagerer med det såkaldte dødsassocierede protein 6 , DAXX [10] .