Glutamat decarboxylase

Glutamatdecarboxylase ( eng.  Glutamatdecarboxylase, GAD, GAD65, GAD67, CF -kode 4.1.1.15 ) er et enzym , der katalyserer omdannelsen af ​​glutamat til GABA ved decarboxylering ifølge følgende reaktion:

Cofaktoren for GAD er pyridoxal phosphat .

Hos pattedyr eksisterer GAD som to isoformer, GAD67 og GAD65, kodet af to gener , GAD1 og GAD2 (lokaliseret på henholdsvis 2. (GAD1) ​​og 10. kromosom (GAD2). Koderne 67 og 65 angiver isoformernes molekylvægt - 67 kDa og 65 kDa. Begge gener udtrykkes i hjernen ved hjælp af GABA som neurotransmitter , GAD2 udtrykkes også i bugspytkirtlen . GAD65 findes hovedsageligt i synaptiske terminaler, mens GAD67 også findes i neuronkroppen og axonerne. [3]

Mindst to yderligere GAD1-transkripter, I-80 og I-86, er kendt, de findes i hjernen på stadiet af embryonal udvikling ( EGAD  ; embryonisk GAD ). Begge transkripter koder for et enzymatisk inaktivt 25 kDa-protein (GAD25), og I-80 koder også for et enzymatisk aktivt GAD44 -protein . [4] Ifølge en undersøgelse i rotter findes embryonale former af GAD67 efter fødslen i områder med aktiv neurogenese , neuromigrering og integration af nye neuroner: den subventrikulære zone , den rostrale migrationskanal og den olfaktoriske pære . [en]

Dyreundersøgelser

GAD65 knockout- mus viste ingen ændring i hjernekoncentrationer af GABA og ingen adfærdsmæssige abnormiteter, bortset fra en let øget tendens til kramper . I modsætning hertil forårsager GAD-67 knockout udviklingsforstyrrelser og død hos gnavere kort efter fødslen. GAD67-knockout-mus viser ganespalte , men der er ingen åbenlyse defekter i hjernestrukturen. [5] [6]

Ved anfaldsinduktion hos gnavere er der en stigning i GAD67-ekspression i dentate gyrus i hippocampus . [7]

Rolle i patologi

Forekomsten af ​​autoantistoffer mod GAD65 og GAD67 går nogle gange forud for udviklingen af ​​insulinafhængig diabetes mellitus . [8] FT , FT . Der er en lighed mellem GAD65 og aminosyresekvenserne for nogle vira (f.eks. P2-C-proteinet fra coxsackievirus ), og dette kan hypotetisk spille en rolle i udviklingen af ​​en autoimmun reaktion, dog solide beviser for eksistensen af en sådan mekanisme til udvikling af diabetes hos mennesker er endnu ikke modtaget. [9] Rekombinant GAD65 ( Diamyd ) forskes i for at bremse eller forhindre udviklingen af ​​autoimmun diabetes .

Et signifikant fald i GAD67-ekspression er observeret i GABAerge interneuroner i hjernen ved skizofreni og den psykotiske form for bipolar lidelse . [10] [11] En arbejdshypotese ("epigenetisk") forbinder dette med forhøjede niveauer af DNA-methyltransferase-1 . [12] Niveauet af DMNT1 varierer i forskellige lag af GABAerge neuroner og kan sammen med GAD67 formodentlig reducere ekspressionen af ​​reelin -proteinet . [13] Samtidig skal det bemærkes, at disse resultater blev opnået ved analyse af hjerneprøver fra patienter, der fik antipsykotisk behandling i lang tid, hvilket kan ændre hjernefunktion og GAD-ekspression, [14] samt i dyremodeller.

Anti-GAD- antistoffer findes også ofte hos patienter med sjældent stivhedssyndrom . [femten]

En familie med sjælden spastisk quadriplegi ( OMIM 603513) har en missense - mutation i GAD1-genet. [16]

Baseret på data om GAD67-knockout-induceret ganespalte hos mus [ 5 ] [6] Kanno et al. udført en genetisk analyse af GAD1-genvariationer i en japansk befolkning, og resultaterne indikerede, at gen- haplotyper kan spille en rolle i læbe-ganespalte hos mennesker. [17]

Litteratur

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamatdecarboxylase: struktur og katalytiske egenskaber - "Advances in Biological Chemistry", 2001

Links

• Relaterede medier Glutamatdecarboxylase på Wikimedia Commons
• Genetik, udtryksprofilering understøtter GABA-underskud i skizofreni - Skizofreniforskningsforum . Gennemgang af tre publikationer relateret til GAD. Oversættelse: Beviser for GABA-mangel ved skizofreni  (utilgængeligt link)
• Epigenetisk jamming af GAD1-promotoren kan bidrage til skizofreni - skizofreniforskningsforum , publikationsanmeldelse. Oversættelse: Epigenetisk nedregulering af GAD1-ekspression i skizofreni  (utilgængeligt link)

Noter

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Voksne og embryonale GAD-transkripter er spatiotemporalt reguleret under postnatal udvikling i rottehjernen  // PLoS ONE  : journal  . - 2009. - Bd. 4 , nr. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Dynamisk ekspression af et glutamat-decarboxylase-gen i flere ikke-neurale væv under museudvikling. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 8. januar. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. To former for det syntetiske gamma-aminosmørsyre enzym glutamatdecarboxylase har forskellige intraneuronale fordelinger og cofaktorinteraktioner. J Neurochem. 1991;56:720-723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Distinkte proteinformer produceres fra alternativt splejsede bicistroniske glutaminsyredecarboxylase-mRNA'er under udvikling . Mol Cell Biol. 1994;14:7535-7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Ganespalte og nedsat hjerne-gamma-aminosmørsyre hos mus, der mangler 67-kDa isoformen af ​​glutaminsyredecarboxylase. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D.I.; Capecchi, MR: Ganespalte hos mus med en målrettet mutation i det gamma-aminosmørsyreproducerende enzym glutaminsyredecarboxylase 67. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differentiel regulering af voksne og embryonale glutamatdecarboxylaser i rotte dentate granulaceller efter kainat-inducerede limbiske anfald. neurovidenskab. 2000;100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutaminsyredecarboxylase. Natur. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Molekylær mimik og autoimmunitet  //  The New England Journal of Medicine  : tidsskrift. - 1999. - December ( bind 341 , nr. 27 ). - S. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Densitet af glutaminsyredecarboxylase 67 messenger RNA-holdige neuroner, der udtrykker N-methyl-D-aspartat receptor underenheden NR2A i den forreste cingulate cortex i skizofreni og. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et al. (2000) Fald i reelin og glutaminsyre decarboxylase67 (GAD67) ekspression i skizofreni og bipolar lidelse: en postmortem hjerneundersøgelse. Arch. Gen. Psychiatry 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selektiv epigenetisk ændring af lag I GABAerge neuroner isoleret fra præfrontal cortex hos skizofrenipatienter ved hjælp af laserassisteret mikrodissektion. Mol Psykiatri. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA Methyltransferase-hæmmere inducerer koordineret ekspression af de humane Reelin- og GAD67-gener. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arkiveret 26. september 2007 på Wayback Machine Arkiveret 20. september 20. Gratis adgang til den fulde tekst på Wayback Machine (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Kronisk psykotropisk lægemiddelbehandling forårsager differentiel ekspression af Reelin-signalsystemet i frontal cortex hos rotter   // Schizophr . Res. : journal. - Elsevier , 2009. - April. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Immunreaktivitet mod glutaminsyredecarboxylase 65 ved stiffman syndrom og type 1 diabetes mellitus  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2000. - Juli ( vol. 356 , nr. 9223 ). - S. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homozygositet for en missense-mutation i 67 kDa isoformen af ​​glutamatdecarboxylase i en familie med autosomal recessiv spastisk cerebral parese: paralleller med Stiff-Person Syndrome og andre bevægelsesforstyrrelser  (engelsk)  // BMC Neurol : journal. - 2004. - November ( bind 4 , nr. 1 ). — S. 20 . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Forbindelse mellem ikke-syndromisk læbespalte med eller uden ganespalte og glutaminsyredecarboxylase 67-genet i den japanske befolkning. Er. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710