Bicoid (fra lat. bi + coid - to + hale) - et homøotisk gen (betegnet bicoid eller bcd ) og Drosophila protein , et morfogen , der bestemmer udviklingen af den forreste del af kroppen ( acron , hoved og thorax ) af Drosophila Foster. Dette proteins mRNA dannes under udviklingen af oocytten , så det bicoide gen tilhører de maternelle virkningsgener . Proteinet er en transkriptionsfaktor og indeholder et homeodomæne ; ifølge nogle rapporter er Bicoid et modificeret Hox-gen fra den tredje gruppe [1] .
Eric Wieschaus og Christiane Nüsslein-Volhard blev tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1995 for deres forskning i embryonale udviklingsgener, som inkluderede Bicoid .
Klassiske eksperimenter har vist, at der er mindst to " organiseringscentre " i et insektæg, et foran på ægget og et bagpå. For eksempel fandt Klaus Sander i 1975 ud af, at hvis han ligerede (ligerede) æggene i de tidlige udviklingsstadier, og adskilte den forreste fra den bageste region, udviklede den ene halvdel af embryonet sig til den forreste og den anden blev til bagsiden af embryo, men ingen af halvdelene indeholdt midterste segmenter af embryoet. Det viste sig således, at der var gradienter udgående fra de to poler, og at disse gradienter interagerede for at opnå positionsinformation for at bestemme identiteten af hvert segment. Når RNA'et fra forsiden af insektægget blev ødelagt (af ultraviolet lys eller af RNase), var resultatet, at embryoerne manglede hoved og bryst ( thorax ). I stedet udviklede disse embryoner to maver og telsons ("haler"). Sander postulerede således eksistensen af en gradient i begge ender af ægget og foreslog, at ægget indeholder RNA, der genererer en gradient af noget, der er ansvarlig for udviklingen af det forreste segment. I slutningen af 1980'erne blev Klaus gradienthypotesen kombineret med genetiske undersøgelser af Drosophila embryogenese i Heidelberg screens-projektet, som identificerede gener, der påvirker embryonal udvikling. Christiane Nüsslein-Volhard og kolleger opdagede, at der er mindst tre sæt morphogener: for fosterets forreste, bageste og terminale regioner. For denne opdagelse blev hun og Erik Wieschaus tildelt Nobelprisen i 1995. Eric Wieschaus gruppe ved Princeton University undersøger stadig, hvordan Bicoid virker, mere specifikt dannelsen og forsvinden af dens gradient. Bicoid er en af de mest undersøgte morphogener .
bicoid mRNA syntetiseres af trophocytter (ammeceller) under oocytmodning . 3'-regionen af bicoid mRNA indeholder et signalsted, der genkendes af lokaliseringsfaktorer, Exuperantia (Exu) og Staufen (Stau) proteiner. De er aktive i henholdsvis mellem- og sene stadier af oogenese . Disse proteiner hjælper bicoiden med at binde sig til dynein , som transporterer bicoidens mPHE via mikrotubuli til det område af ægget, der er tættest på trophocytterne . Lokalisering af bicoiden forstyrres også af mutation af Swallow-proteinet, som ikke binder direkte til bicoiden , men er involveret i reorganiseringen af mikrotubuli og actincytoskelettet i den forreste ende af oocytten . [2] . I Drosophila-oocytter oversættes bicoid mRNA såvel som andre gener for maternelle virkninger, såsom nanos , ikke . Persistensen af bicoiden som mRNA forklares af den korte poly(A)-hale i 3'-enden af transkriptet. I oocytter er mRNA'er med en kort poly(A) hale ikke udsat for nedbrydning, men sådanne mRNA'er translateres ikke . Efter befrugtning forlænger Cortex- og Grauzone-proteinerne poly-(A)-halen, og Bicoid-translation påbegyndes. [3] I øjeblikket er der uenighed om, hvad der præcist skaber gradienten: mRNA, selve proteinet eller begge stoffer. Forsvarere af den aktive transporthypotese hævder, at proteindiffusionshastigheden er utilstrækkelig til at skabe en gradient, og at aktiv transport af mRNA langs filamenterne, svarende til transport ind i oocytten, sandsynligvis forekommer, og proteingradienten gentager mRNA-gradienten [4 ] . Teorien om Wieschaus-gruppen har ikke ændret sig siden slutningen af 1980'erne og bruger modellen for syntese-diffusion-nedbrydning (SDD), som siger, at proteinet spredes fra polen, hvor mRNA aflejres ved slutningen af oogenese, og afstanden og tidspunktet for proteinformering bestemmes af hastigheden af dets syntese, diffusion og nedbrydning. [5]
Bicoid stimulerer udviklingen af Drosophila anterior embryo på to måder. På den ene side binder det til det kaudale mRNA , hæmmer dets translation og undertrykker dermed det posteriore udviklingsprogram, som kaudal aktiverer . [7] På den anden side er det en transkriptionsfaktor fra Hox-familien [8] og binder sig til de regulatoriske regioner af pukkelryggenet og aktiverer det [9] . Aktivering af dette gen kræver ikke store koncentrationer af Bicoid, hvilket også blev bekræftet i eksperimenter med knockout af svale og exuperantia: i sådanne mutanter blev thoraxstrukturer normalt dannet , men ikke hovedet. Disse gener blev forudsagt at have lavere affinitetsforstærkere , hvilket derefter blev genialt bekræftet i eksperimenter for generne for knaphovedet , tomme spirakler og ortodentikel . Forstærkere af disse gener har også et Hunchback- bindingssted . [10] Bicoid regulerer også knirps -genet , som kun udtrykkes fra hele den forreste del af embryoet i akronen, da det samtidig undertrykkes af pukkelryggen . Dette eksempel viser, at det er de forskellige rum-tidsmæssige kombinationer, der er af afgørende betydning for de subtile virkninger af at ændre programmet for individuelle celler. Tilsvarende aktiveres det evenskippede gen kun af Bicoid i det andet abdominale segment, da der er den nødvendige lave koncentration af Bicoid, og pukkelryggen er også til stede. [elleve]
I æg fra homozygote bcd-/- mutante hunner er Bicoid-proteinet fraværende. Embryoer, der udvikler sig fra sådanne æg, har ikke forreste segmenterede sektioner. Hvis cytoplasmaet af den forreste ende af ægget fra en vildtype hun er transplanteret ind i den forreste region af et æg taget fra en bcd-/- hun, så normal udvikling genoprettes. Introduktionen af æggets cytoplasma, der indeholder produkterne af bcd-genet? i den midterste region af æggene danner bcd -/- en bilateral Bicoid proteingradient rettet fra den centrale region af ægget til den forreste og bageste ende. Følgelig udvikles en grim larve med forreste strukturer i den centrale region og med posteriore strukturer ved æggets poler. [12]
På trods af sin nøglerolle i reguleringen af frugtfluens forreste segmentudvikling, har Bicoid-proteinet en kort evolutionær historie. Søgningen efter sekvenskonservatisme indikerer, at bcd -genet for nylig blev erhvervet af Diptera ved duplikering af en Hox3-homolog kaldet zerknullt . Andre morphogener, såsom Hunchback og Caudal , er ekstremt konservative. I betragtning af den transskriptionelle synergi mellem moder Hb og Bcd, er der blevet foreslået en teori om, at dipteran-forfædre kun havde Hunchback og erhvervede al Bicoid-relateret regulering senere. Nylige undersøgelser af konstruktionen af den anterior-posteriore akse hos beslægtede arter, der ikke har Bicoid homologer, men har Hunchback, viser imidlertid tilstedeværelsen af Orthodenticle (Otd) proteinet, som har et homeodomæne med samme specificitet som Bicoid. . Sådanne organismer er Tribolium -billen og Nasonia- hvepsen . [13]