ATR (biologi)

Serin/threonin proteinkinase ATR
Identifikatorer
SymbolATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Eksterne ID'erOMIM:  601215 HomoloGene :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR-gen
EF-nummer2.7.11.1
ortologer
UdsigtHumanMus
Entrez545245000
EnsembleENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (mRNA)NM_001184NM_019864
RefSeq (protein)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Søg i PubMed[en][2]

Serin/threonin proteinkinase ATR , også kendt som ataxia telangiectasia og Rad3-relateret protein (ATR) eller FRAP-relateret protein 1 (FRP1), er et enzym kodet i den menneskelige krop af ATR -genet . [1] [2] ATR tilhører familien af ​​phosphatidylinositol 3-kinase-relaterede kinaseproteiner.

Funktion

ATR er en serin / threonin - specifik proteinkinase , der overvåger for DNA-beskadigelse og, hvis det opdages, aktiverer checkpoint-stop af cellecyklussen . [3] ATR aktiveres i nærvær af enkeltstrenget DNA , som er et mellemprodukt i nukleotidudskæringsreparation og i reparation af DNA- skader ved homolog rekombination . Enkeltstrenget DNA vises også, når replikationsgaffelen stoppes . ATR fungerer sammen med et protein kaldet ATRIP, som genkender enkeltstrenget DNA belagt med replikativt protein A. [4] Ved aktivering phosphorylerer ATR Chk1 , og initierer en kaskade af transduktionssignaler, der fører til cellecyklusstandsning . Derudover kan ATR også arbejde med uforstyrret DNA- replikation . [5]

ATR er relateret til en anden kinase  , ATM , som aktiveres ved DNA - dobbeltstrengsbrud eller kromatinafbrydelse . [6]

Klinisk betydning

Mutationer i ATR er årsagen til Seckel syndrom ( eng.  Seckel syndrom ), en sjælden arvelig sygdom, der i sine manifestationer ligner et andet syndrom - ataxia telangiectasia, som er resultatet af mutationer i ATM-genet. [7]

ATR/Chk1-hæmmere kan forstærke effekten af ​​DNA-tværbindere, som ofte bruges i cancerkemoterapi. De første kliniske forsøg med ATR-hæmmere blev påbegyndt i 2014 af to farmaceutiske virksomheder: AstraZeneca (til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi, prolymfocytisk leukæmi eller B-cellelymfom) og Vertex Pharmaceuticals (til behandling af solide tumorer). [otte]

Interaktioner

ATR interagerer med:

Noter

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNA-kloning og genkortlægning af et kandidatprotein for human cellecykluskontrolpunkt  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1996. - April ( bind 93 , nr. 7 ). - S. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint-genet  // EMBO  J. : journal. - 1996. - December ( bind 15 , nr. 23 ). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalia DNA repair and the DNA damage checkpoints   // Annu . Rev. Biochem. : journal. - 2004. - Bd. 73 , nr. 1 . - S. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ Føler DNA-skade gennem ATRIP-genkendelse af RPA-ssDNA-komplekser  //  Science : journal. - 2003. - Juni ( bind 300 , nr. 5625 ). - S. 1542-1548 . - doi : 10.1126/science.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Væsentlige og uundværlige roller af ATR i cellecyklusstandsning og genomvedligeholdelse  // Genes Dev  .  : journal. - 2003. - Marts ( bind 17 , nr. 5 ). - s. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB DNA-skade aktiverer ATM gennem intermolekylær autophosphorylering og dimer-dissociation  //  Nature: journal. - 2003. - Januar ( bind 421 , nr. 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA En splejsningsmutation, der påvirker ekspression af ataxia-telangiectasia og Rad3-relateret protein (ATR) resulterer i Seckel syndrom   // Nat . Genet.  : journal. - 2003. - April ( bind 33 , nr. 4 ). - S. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategier for development of ATR-inhibitors  //  Expert Rev Mol Med. : journal. - 2014. - Maj ( bind 16 , nr. e10 ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substratspecificiteter og identifikation af formodede substrater for ATM-kinasefamiliemedlemmer  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - December ( bind 274 , nr. 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funktionelle interaktioner mellem BRCA1 og checkpoint-kinasen ATR under genotoksisk stress  // Genes Dev  .  : journal. - 2000. - December ( bind 14 , nr. 23 ). - S. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Ataxia telangiectasia-relateret protein er involveret i phosphoryleringen af ​​BRCA1 efter deoxyribonukleinsyreskade  // Cancer Res  . : journal. - 2000. - September ( bind 60 , nr. 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase og ATM- og Rad3-relateret kinase medierer phosphorylering af Brca1 på forskellige og overlappende steder. In vivo vurdering ved anvendelse af fosfospecifikke antistoffer  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Maj ( bind 276 , nr. 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekylær association mellem ATR og to komponenter i nukleosomomdannelses- og deacetyleringskomplekset, HDAC2 og CHD4  //  Biochemistry: journal. - 1999. - November ( bind 38 , nr. 44 ). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 og ATR danner et signalmodul og regulerer to grene af skadesreaktionen på DNA-methylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - December ( bind 100 , nr. 26 ). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1-komplekser er nødvendige for p53Ser-15-phosphorylering og en G1/S-stop efter ioniserende stråling-induceret DNA-  skade.)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Juli ( bd. 279 , nr. 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / /ATM-medieret fosforylering af humant Rad17 er påkrævet for genotoksiske stressresponser - 2001. - Juni ( bd. 411 , nr. 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binder og regulerer mTOR-kinasen   // Curr . Biol.  : journal. - 2005. - April ( bind 15 , nr. 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Litteratur