Eicosanoider
Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den
version , der blev gennemgået den 4. oktober 2017; checks kræver
12 redigeringer .
Eicosanoider er oxiderede derivater af flerumættede fedtsyrer indeholdende 20 kulstofatomer (deraf deres navn "eicosa", som betyder "tyve" på oldgræsk), - dihomo-γ-linolenic (eicosatrienoic, C20: 3), arachidon (eicosatreen, C20: 4), timnodonisk (eicosapentaenisk, C20:5). Kostkilder til flerumættede fedtsyrer er vegetabilske olier, fiskeolier og omega-3 fedtsyrepræparater . Eicosanoider er involveret i en række forskellige processer såsom muskelvækst, irritation og immunrespons på injicerede toksiner og patogener. Nogle eicosanoider er neurotransmittere og hormoner.
Klassifikation
Alle eicosanoider er opdelt i serier afhængigt af de originale flerumættede fedtsyrer (carboxylsyrer). Den mest aktive forløber er arachidonsyre (20:4) , som er en del af non-food phospholipider af plasmamembraner , da dens indhold i sammensætningen af phospholipider i den menneskelige krop er meget højere end resten. I den frie form indeholder cellerne meget lidt af det. Frigivet fra phospholipid-dobbeltlaget af membranen ved virkningen af phospholipase A2 (PLA2) (3.1.1.4) på cellemembraner som reaktion på visse stimuli. I mindre mængder anvendes dihomo-y-linolen (20:3) og timnodon (20:5) til syntese af eicosanoider . Så produkterne af transformationerne af disse syrer tildeles et indeks i henhold til antallet af dobbeltbindinger, der er tilbage efter transformationerne, og er angivet i slutningen af bogstavforkortelsen. De går gennem de samme transformationsveje. Der er flere familier af eicosanoider, både inflammatoriske og anti-inflammatoriske.
- Prostanoider er en gruppe af familier af eicosanoider forenet af fælles mellemmetabolitter af arachidonsyre - PGG2 og PGH2:
- Prostaglandiner (PG) - forårsager sammentrækning eller afslapning af glatte muskler, påvirker blodtrykket, aktiviteten af hjertemusklen, det endokrine system, tilstanden af bronkierne, tarmene, livmoderen. De er ansvarlige for inflammatoriske eller allergiske reaktioner i kroppen, påvirker transporten af ioner gennem visse membraner, regulerer nyrernes udskillelse af vand og natrium og kontrollerer overførslen af nerveimpulser gennem synapsen. De dannes ikke i nogen endokrine kirtler, men syntetiseres af celler i forskellige væv. Den fysiologiske virkning af det samme prostaglandin i forskellige væv kan være forskellig. Inkluder følgende metabolitter af arachidonsyre - PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 og nogle af deres derivater 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxy-Δ12,14-Δ12 PGJ2.
- Prostacycliner eller prostaglandin I (PGI) - er en kraftig faktor, der forhindrer blodpladeaggregation, der fungerer som en biologisk antagonist af thromboxin A2, dannes i endotelcellerne i endokardiet og blodkarrene. Denne effekt er især vigtig ved massiv vævsskade, når COX2-associeret prostacyclinsyntese bliver en modvægt til lokale og systemiske prokoagulantskift. En lignende situation observeres under dannelsen af en aterosklerotisk plak, når syntesen af PGI2 induceret af inflammatoriske stimuli udfører en beskyttende funktion, der forhindrer udviklingen af trombose. Virkningen af prostacyclin medieres af IP-receptoren, som er meget til stede på blodplader, glatte muskelceller og endotel. Udover effekten på trombose forårsager PGI2 vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet, hvilket har stor betydning for dannelsen af inflammatorisk ødem. Indeholder følgende metabolit af arachidonsyre - PGI2 og dets derivat 6-keto-PGF1α.
- Thromboxaner (TX) - en speciel slags prostanoider, der produceres i blodplader - påvirker blodkoagulationen. Thromboxane A2 (TXA2) er en af de mest betydningsfulde deltagere i den inflammatoriske proces. Lokal trombose som følge af aktivering af vævstromboplastin er ledsaget af blodpladeaggregering og øget syntese af TXA2, som tiltrækker og aktiverer nye blodplader. Overdreven blodpladeaggregering fører til en stigning i blodtrykket, dannelse af blodpropper og blokering af blodkar. Inkluderer følgende metabolitter af arachidonsyre - TXA2, TXB2.
- Leukotriener (LT) - deres fysiologiske virkning kommer til udtryk i en stærk sammentrækning af glatte muskler i nogle organer, hvilket fører til en indsnævring af deres hulrum, for eksempel forsnævring af blodkar i visse situationer eller som deltagere i udviklingen af allergiske reaktioner og "fremkaldere" af bronkospasme i bronkial astma, forårsager slimsekretion . Leukotriener fungerer også som en kraftfuld kemoattraktant, der tiltrækker og aktiverer monocytter, neutrofiler og eosinofiler til inflammationsområdet. Den aktive form af leukotriener er deres forbindelser (gennem svovl) med glutathion eller cystein. De indbyrdes afhængige LTC4, LTD4 og LTE4 er de førende aktører inden for allergiske reaktioner; interagerer med de tilsvarende receptorer (cysLT1 og cysLT2) på overfladen af endotelceller og glatte muskelceller, de øger vaskulær permeabilitet, plasmaekssudation og glatmuskelspasmer, hvilket, som allerede nævnt, er særligt vigtigt for udviklingen af et astmaanfald. Deres virkning er tæt på virkningen af histamin og bradykinin, men koncentrationen af leukotriener, som er nødvendig for udviklingen af typiske manifestationer af en allergisk reaktion, er hundredvis af gange mindre. LTB4 har en lidt anderledes kemisk struktur (det mangler glutathionpeptidet) og spiller en særlig rolle i dannelsen af den inflammatoriske kaskade. Denne leukotrien, for hvilken adskillige receptorer er blevet isoleret (intrinsic BLT1, BLT2 og PPARα), tiltrækker og aktiverer neutrofiler, monocytter og lymfocytter, hvilket fremmer syntesen af cytokiner og antistoffer. En lignende effekt udøves af den biokemiske "relative" LTB5, som er et derivat af eicosapentoensyre. Det er anti-allergifremkaldende og udvider bronkierne. Indeholder følgende metabolitter af arachidonsyre - 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
- Eoxiner (EX) - Denne klasse af eicosanoider minder meget om leukotriener i struktur og funktion. De syntetiseres i mastceller, basofiler og eosinofiler fra arachidonsyre. De biologiske virkninger af eoxiner er forbundet med udviklingen af allergier: de forårsager en stigning i vaskulær permeabilitet og plasmaekssudation, hvilket fører til udseendet af lokalt vævsødem. Derudover spiller eoxiner en vigtig rolle i udviklingen af en række maligne neoplasmer, især syntetiseres de aktivt af celler fra Hodgkins lymfom, tyktarmsadenokarcinom og prostatacancer. Inkluderer følgende metabolitter af arachidonsyre - 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
- Hepoxyliner (Hx) er en anden familie af eicosanoider, der er potente inflammatoriske mediatorer. Deres dannelse sker fra arachidonsyre på en måde svarende til leukotriener og eoxiner. De deltager aktivt i udviklingen af den inflammatoriske reaktion, der forårsager migration af neutrofiler, øger permeabiliteten af kapillærer og fremmer plasmaekssudation. Især er en væsentlig rolle for HxA3 og HxB3 i udviklingen af hudbetændelse ved psoriasis kendt. En vigtig biologisk effekt af hepoxiliner er virkningen på udviklingen af hyperalgesi og allodyni, medieret af interaktion med kationkanalerne af nociceptorer - TRPV1 og TRPA1. Derudover kan de reducere det systemiske arterielle tryk, have en trombocythæmmende virkning ved at blokere TXA2-receptorer, øge dannelsen af ROS og fremme produktionen af endogent insulin. Indeholder følgende metabolitter af arachidonsyre - 12-HPETE, HxA3, HxB3.
- Epoxyeicosatriensyrer (EET) er kortlivede vævshormoner, der regulerer mange vigtige kropsfunktioner. De har en vasodilaterende (på niveau med arterioler) og deaggregerende effekt, forbedrer mikrocirkulationen og fremmer vævsreparation efter iskæmisk skade (især efter myokardieinfarkt og iskæmisk slagtilfælde). EET reducerer det systemiske arterielle tryk og øger diurese på grund af hæmning af tubulær reabsorption af natrium og vand i nyrerne, fremmer celleproliferation, har en endokrin effekt (især reducerer frigivelsen af insulin, glucagon og somatostatin) osv. Efter interaktion med PPARα- og PPARγ-receptorer, disse stoffer realiserer en klar anti-inflammatorisk effekt. EET'er undertrykker ekspressionen af endoteladhæsionsmolekyler såsom VCAM1, ICAM1 og E-selectin, reducerer COX2-aktivitet og PGE2-syntese, interfererer med monocytkemotaksi og bremser proliferationen af vaskulære glatte muskelceller. Inkluderer følgende metabolitter af arachidonsyre - 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
- Lipoxiner (Lx) - tilhører en særlig klasse af specialiserede stoffer, der inducerer opløsning af det inflammatoriske respons. Som mange andre eicosanoider er de dannet af arachidonsyre. I det væsentlige er lipoxiner en udløber af leukotrienfamilien. Så i blodplader kan de optræde ved at omdanne den ustabile precursor for alle leukotriener - LTA4 - ved hjælp af LOX12-enzymet. I øjeblikket er to medlemmer af Lx-familien, LxA4 og LxB4, godt undersøgt, hvis biologiske virkninger realiseres gennem en speciel ALX-receptor. De undertrykker den inflammatoriske reaktion. Deres virkning fører til en opbremsning i kemotaksi og migration af makrofager og neutrofiler til området med inflammation, blokade af ROS-syntese og afbrydelse af inflammatoriske signalveje, især aktivering af NF-κB. Dette forårsager et fald i syntesen af inflammatoriske cytokiner såsom IFNy, IL1 og IL6. Lx fungerer som direkte LT-antagonister ved at blokere deres CysLT1-receptor. De tager en aktiv del i arbejdet med M2, som fagocytiserer "affalds"-cellerne i den inflammatoriske reaktion, hvilket stimulerer deres apoptose. En "kunstig" variant af Lx er kendt - epilipoxiner (epi-Lx), som vises på baggrund af at tage aspirin. Dette lægemiddel binder irreversibelt COX2, og det resulterende kompleks kan udvise ændret enzymatisk lipoxygenaseaktivitet, hvilket omdanner arachidonsyre til epi-LxA4. Dette stof, også kaldet aspirin-udløst lipoxin (ATL), er karakteriseret ved en udtalt anti-inflammatorisk effekt. Syntese af epi-Lx betragtes som en af de vigtige mekanismer for den terapeutiske virkning af aspirin. Inkluderer følgende metabolitter af arachidonsyre - LxA4, LxB4 og deres derivater 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.
Andre eicosanoider syntetiseret fra cervonsyre (docosahexaensyre, 22:6). Det er mere korrekt at kalde dem docosanoider, da antallet af kulstofatomer er 22, men navnet "ikke-klassiske" eicosanoider har slået sig fast i litteraturen.
- Resolviner (Rv) - er kendetegnet ved forskellige biologiske effekter, der sigter mod at stoppe aggressionen af inflammatoriske responsceller og progressionen af den inflammatoriske reaktion: de forhindrer kemotaksi og migration af makrofager og neutrofiler til inflammationsområdet; blokere intracellulære signalveje (især dem, der er forbundet med aktiveringen af NF-κB) og fortsættelsen af syntesen af inflammatoriske cytokiner (TNFα, IL1 og 6, IFNγ) og kemokiner (CXСL2, 5, 8), fremmer produktionen af anti-inflammatoriske cytokiner (IL10); blokere de inflammatoriske virkninger af PG og LT; fremme apoptose af "brugte" neutrofiler, eosinofiler, basofiler og lymfocytter; stimulere differentieringen af makrofager langs den "alternative" vej (i M2); stimulere fagocytose af apoptotiske "inflammatoriske respons"-celler (efferocytose); forhindre udviklingen af hyperalgesi og allodyni ved at stabilisere neuronale TRPV1-4-receptorer; stimulere "ikke-inflammatorisk" fagocytose af adipocytter af makrofager forbundet med fedtvæv. Ud over naturlig Rv er der en speciel subpopulation af disse forbindelser, der induceres af antiinflammatorisk terapi. De vises på baggrund af behandling med lave doser af aspirin og statiner (især atorvastatin). Disse forbindelser omtales som AT-PBD og AT-PBE (Aspirin-Triggered Resolvin). Deres biologiske virkninger ligner dem af konventionelle Rv. Indeholder følgende metabolitter af cervonsyre - RvD1-6, RvT1-4
- Protectiner (Pt) syntetiseres i mange celler, især neuroner, hjerneceller, T-hjælpere, retinalt epitel, aktiverede neutrofiler osv. Dette stof har antiinflammatorisk og neurobeskyttende potentiale, som realiseres ved at blokere intracellulære signalveje (NF) -KB), reduktion af COX2-ekspression og undertrykkelse af prostaglandinsyntese. PtD1 er involveret i reguleringen af syntesen af proteiner fra B-celle lymfom 2 (BCL2) familien, som er placeret på overfladen af mitokondrier og har en kraftig anti-apoptotisk effekt forbundet med især hæmning af caspase enzymer . Der er tegn på, at et fald i PtD1-syntese kan spille en vigtig rolle i udviklingen af neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom, såvel som virusinfektioner. Indeholder følgende metabolitter af cervonsyre - PtD1, 22-hydroxy-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
- Maresins - stimulerer M2-differentiering, efferocytose, aktivering af Treg-lymfocytter, reducerer syntesen af inflammatoriske cytokiner og sværhedsgraden af hyperalgesi på grund af stabiliseringen af TRPV1 neuronale kanaler. De omfatter følgende metabolitter af cervonsyre - maresin 1 og maresin 2.
Nomenklatur
Eicosanoider (eicosa-, græsk for tyve) er en generel betegnelse for alle oxiderede derivater af 20-leddede fedtsyrer.
- Eicosapentaensyre - ω-3 fedtsyre med 5 dobbeltbindinger
- Arachidonsyre - ω-6 fedtsyre med 4 dobbeltbindinger
- Dihomo-γ-linolsyre - ω-6 fedtsyre med 3 dobbeltbindinger
Navnene på eicosanoider består altid af fire tegn. To bogstaver, der angiver, hvilken gruppe af eicosanoider stoffet tilhører. Dernæst kommer et af bogstaverne i det engelske sprog (afhængigt af strukturen og funktionen). Så kommer et indeks, der viser antallet af dobbeltbindinger i molekylet.
Eksempler:
- Prostanoid syntetiseret fra eicosapentaensyre med tre dobbeltbindinger (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)
- Prostanoid syntetiseret fra arachidonsyre med to dobbeltbindinger (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)
Afhængigt af den oprindelige fedtsyre er alle eicosanoider opdelt i tre grupper:
- Den første gruppe er dannet af eicosotriensyre. Selvom denne syre ikke findes i planteprodukter, kan den dannes i celler under forlængelsen af linolsyre (C18:3). For denne gruppe, i overensstemmelse med antallet af dobbeltbindinger , tildeles prostaglandiner og thromboxaner indeks 1, leukotriener - indeks 3: for eksempel PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
- Den anden gruppe er syntetiseret fra arachidonsyre (C20:4), ifølge samme regel tildeles eicosanoider i denne gruppe et indeks på 2 eller 4: for eksempel PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
- Den tredje gruppe af eicosanoider er fremstillet af thymnodonsyre (C20:5), indeks 3 eller 5 tildeles i henhold til antallet af dobbeltbindinger: for eksempel PgE 3 , PgI 3 , TxA 3 , LtA 5 .
Opdelingen af eicosanoider i grupper er af klinisk betydning, da deres aktivitet direkte afhænger af antallet af dobbeltbindinger. Dette er især undersøgt og tydeligt manifesteret i eksemplet med prostacycliner og thromboxaner. I serien af prostacycliner fra PgI 1 til PgI 3 øges antiaggregatorisk og vasodilatorisk aktivitet, i serien Tx 1 til Tx 3 falder proaggregatorisk og vasokonstriktoraktivitet. Generelt er blodets viskositet og vaskulære tonus meget betydeligt reduceret, hvilket er vigtigt for patienter med hypertension .
Den resulterende virkning af brugen af flerumættede fedtsyrer i fødevarer er dannelsen af thromboxaner og prostacycliner med et stort antal dobbeltbindinger, som forskyder blodets rheologiske egenskaber til et fald i viskositet, et fald i trombose, udvider blodkar og forbedrer blodforsyning til væv. Tilstedeværelsen af leukotriener med 5 dobbeltbindinger aktiverer leukocytter og fremskynder forløbet af inflammatoriske reaktioner, hvilket forhindrer deres kronicitet. Interessant nok forhindrer PgE 1 (det vil sige, at der kun er én dobbeltbinding i dets molekyle) nedbrydningen af fedt i fedtvæv.
Litteratur
- Biokemi: Lærebog for medicinske universiteter / red. E. S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
- Titov V.N. Patogenese af aterosklerose i det XXI århundrede (litteraturgennemgang) // Klinisk. lab. diagnostik. - 1998, nr. 1, s. 3-11.
- Titov VN Biologisk begrundelse for brugen af flerumættede fedtsyrer af ω-3-familien til forebyggelse af åreforkalkning. - 1999, nr. 3, s. 34-40.
- Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. Ændring af blodfedtsyresammensætning ved hjerte-kar-sygdomme. - Vladivostok: Dalnauka, 2002
- Karateev A. E., Aleinikova T. L. Eikosanoider og inflammation (anmeldelser) // Modern Rheumatology No. 4'16 - 2016